内分泌罕见病之「X连锁肾上腺脑白质营养不良」

肾上腺脑白质营养不良（X-linked adrenoleukodystrophy，ALD）是过氧化物酶体功能异常导致的脂代谢异常疾病。临床主要表现为大脑白质进行性脱髓鞘病变和肾上腺皮质功能不全。该病有两种遗传方式：①新生儿期发病的常染色遗传，较为少见；②儿童或青年期发病的Ｘ连锁隐性遗传。

本病较为罕见，预后差，主要以听觉和视觉功能损害、智能减退、行为异常、运动障碍为主要表现。治疗以替代治疗为主，对于ALD患者应早诊断，并积极干预，以尽量提高患者的生活质量，延长生命。

病因和流行病学

该病由X染色体上（Xq28）ABCD1（adenosine triphosphate-binding cassette D1）基因突变引起，导致过氧化物酶体功能缺失，长链脂肪酸不能被β氧化，大量极长链脂肪酸（very long chain fatty，VLCFA）沉积于大脑白质和肾上腺，导致神经系统功能异常及肾上腺皮质功能减退。95％的患者为男性，而女性多为杂合子，属于疾病基因突变的携带者。男性ALD的发病率为1/21 000～1/15 500，而男性ALD和女性杂合子携带者的共同发病率为1/17000。

临床表现

ALD临床表现多样。典型ALD患者出现中枢神经系统损害和肾上腺皮质功能低下两类症状。神经系统症状和肾上腺皮质功能减退的症状可同时出现或相继出现。少数患者可单独出现。肾上腺皮质功能不全的表现轻重不一。根据发病年龄、受累部位、进展速度等临床表型的差异，ALD分为7型，包括儿童脑型、青少年脑型、成人脑型、肾上腺脊髓神经病型（adrenomyeloneuropathy，AMN）、艾迪生型、无症状型和杂合子型。

1.儿童脑型

此类最为常见，占所有ALD患者35％。多在4～8岁发病。初期表现为注意力不集中、记忆力减退、学习困难、步态不稳、行为异常，后逐渐出现视觉和听觉下降、构音障碍、癫痫发作、共济失调、瘫痪、痴呆等症状。临床表现进行性加重，最终失明或耳聋，完全瘫痪。有的表现为去大脑强直状态，最终死于中枢性呼吸衰竭、脑疝、感染。多数患者在首次出现神经系统症状时，已有肾上腺皮质功能受损的表现。

2.青少年脑型

占所有ALD病人的4％～7％，多于10～20岁起病，临床表现类似于儿童脑型，该型进展缓慢。

3.成人脑型

占所有ALD病人的2％～4％，于20岁以后起病，颅内病变进展迅速，无AMN表现。

4.AMN型

约占ALD的27％，20岁后或中年起病，主要累及脊髓白质，周围神经病变较轻，无炎症性损伤。表现为下肢进行性痉挛性瘫痪、括约肌功能紊乱和性功能障碍。AMN进展较慢。

5.艾迪生型

占ALD患者的10％～14％，发病年龄在2岁至成年期。以原发性肾上腺皮质功能不全为主要表现，包括皮肤色素沉着、虚弱无力、多汗、嗜盐，伴有呕吐、腹泻甚至低血压晕厥等。而神经系统的异常多在中年后出现。

6.无症状型

通过检查发现血极长链脂肪酸（VLCFA）升高或ABCD1基因存在突变，但患者无相应的临床症状。

7.杂合子型

ABCD1基因突变的女性携带者，可能会出现轻度的AMN症状。随着年龄增加，临床表现更加明显。在60岁后，65％的杂合子患者会出现AMN临床表现，但症状轻微。很少出现脑部症状、周围神经病及肾上腺皮质功能减退。

辅助检查

1.原发性肾上腺皮质功能减退症

血浆促肾上腺皮质激素（ACTH）升高2倍以上；血皮质醇、24小时尿皮质醇、24小时尿17-羟皮质醇水平下降，提示为原发性肾上腺皮质功能减退症。肾上腺CT检查，除外肾上腺结核或自身免疫所致的肾上腺皮质功能减退症。

2.极长链脂肪酸（VLCFA）测定

VLCFA增高是诊断疾病的主要生化指标，见于几乎所有男性患者及85％的女性携带者。VLCFA升高水平与病情的严重程度无关。检测羊膜细胞和绒毛膜细胞中VLCFA，可用于产前诊断；需要注意，10％～15％的女性杂合子携带者的VLCFA水平并不高，所以基因检测是女性杂合子诊断的金标准。

3.基因诊断

研究表明，ALD患者ABCD1基因均有突变。基因诊断能为无症状型和女性杂合子携带者提供可靠的遗传咨询。

4.影像学表现

头颅磁共振成像（MRI）能发现ALD病变不同时期的病变表现，为早期诊断提供可靠依据。其特征性的影像学改变是双侧顶枕区白质内对称分布的蝴蝶状长T1、T2信号，增强检查可见病灶周围呈镶边样强化；如果病变进一步进展，病灶的累及范围可以由脑组织后部向前部扩展。

5.病理检查

脑组织、肾上腺、周围神经、直肠黏膜等处的病理活检，细胞内含有板层状结构的胞浆包涵体，可确诊本病。

诊断

如果患者同时存在中枢或周围神经系统病变和肾上腺皮质功能减退症，高度提示本病的诊断。头部MRI出现特征性的脱髓鞘病变，进一步支持此诊断。极长链脂肪酸水平升高和ABCD1基因突变，有助于疾病的确诊。

鉴别诊断

当患者仅表现为脑白质病变时，需要同多种神经系统疾病作鉴别诊断。当患者仅表现为原发性肾上腺皮质功能减退症时，需考虑到多种病因导致的艾迪生病，包括结核、肿瘤、出血、病毒、药物和自身免疫导致的肾上腺皮质功能减退症。

治疗

1.治疗原则

目前该病无有效的治疗方法。对于ALD患者应早诊断，并积极干预，采用综合治疗的方法，以提高患者的生活质量，延长患者生命。

2.饮食治疗

降低富含VLCFA的饮食摄入，补充由长链单不饱和脂肪酸组成的食品已被证明可以降低ALD患者中极长链脂肪酸（VLCA）的水平，患者可尝试进食罗伦佐油（Lorenzo's Oil），以减少VLCFA的合成，使血浆中C26比值恢复正常。饮食治疗可使部分患者病情缓解，但不能逆转病情进展，对生活质量无明显改善。

3.肾上腺皮质激素的替代治疗

给予口服糖皮质激素治疗。儿童患者给予氢化可的松10～15mg/（m^2·d），每天2～3次，如患者已成年，可以泼尼松2.5～5mg/d，但需要评价血电解质和肾素水平，如存在低钠血症，还需要加用氟氢可的松治疗。应激状态时，糖皮质激素剂量加倍。具体用法和原发性肾上腺皮质功能减退症一样。

4.他汀类药物

如辛伐他汀、洛伐他汀，属于羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，可降低ALD患者皮肤成纤维细胞中的VLCFA水平，但疗效并不肯定。

5.异基因造血干细胞移植

异基因造血干细胞移植是目前治疗早期儿童脑型ALD的有效方法，但最终疗效受移植是否成功及移植后并发症的影响。已有的临床研究证实，早期患者的疗效较进展型患者为佳。但目前接受该治疗的患者例数较少，异基因造血干细胞移植的疗效尚需更长时间的观察。

6.对症支持及康复治疗

对于出现癫痫、肢体活动障碍等症状的患者，可给予对症治疗。对存在的运动功能异常进行康复治疗。

图1 X连锁肾上腺脑白质营养不良

以上内容由医脉通内分泌科摘自：中华人民共和国国家卫生健康委员会.罕见病诊疗指南（2019年版）[J].中华人民共和国国家卫生健康委员会官网.