2019年HRS专家共识：致心律失常性心肌病的评估、危险分层及管理(八)

4.3 细胞骨架缺陷

细胞骨架是细胞的基本支架，以使其他亚细胞成分在里面进行空间排列以便细胞内部与外部环境之间有效地交流。在横纹肌细胞中，细胞骨架包括肌原纤维和肌外原纤维部分。肌原纤维细胞骨架由粗、细肌丝、肌联蛋白丝构成，为肌细胞收缩和舒张提供基础。肌外原纤维细胞骨架包括微丝和中间丝。中间丝作为支架连接肌小节和其它细胞器（如线粒体或细胞核）以保持细胞的完整性和帮助机械力信号传导。肌小节通过另一种细胞支架装置——肋节，拴在肌膜（包绕肌原纤维周围的膜）上。肋节通过 Z-盘和 M-带联系着肌小节和肌膜。个体心脏细胞通过闰盘连接在一起而使肌肉同步收缩。肌原纤维通过肋节在 Z-盘有特化的膜内陷（T-管）而联系肌浆网侧面与二分体。在闰盘桥粒和粘附连接机械连接相邻的心肌细胞，而缝隙连接为细胞间通讯提供离子通道。桥粒连接到中间丝细胞骨架（由结蛋白构成），而粘附连接锚定在肌动蛋白丝（肌原纤维）。在质膜前最后的肌小节边界被定义为过渡连接。

细胞骨架结构持续重构以适应正常细胞生长以及对病理生理情况的反应。细胞骨架保持着心肌细胞的结构完整性和形态。细胞骨架构成成分在各种不同的细胞进程中被涉及，如细胞生长和分裂、细胞运动、囊泡运输、细胞器的定位和功能、细胞膜受体的定位和分布以及细胞与细胞间的通讯。心肌细胞内的细胞骨架也被相信在传递机械信号中发挥重要作用，以广泛细胞骨架的独特分布为基础，同样与离子通道、信号转换器以及网络信使的毗邻关系为基础。细胞骨架改变以及心肌细胞重构与心脏肥厚和衰竭有因果关系。细胞骨架成分异常不仅引起结构异常也会损害机械力信号传导。细胞骨架不仅通过跨膜蛋白如整联蛋白使细胞内矩阵完整也通过微妙的网络结构联系毗邻的 Z-盘之间、Z 盘至细胞膜以及核膜之间。许多信号配体或者直接或者通过联接蛋白与网络结合。例如肌肉 LIM 区域蛋白基因（MLP）编码肌肉特异性细胞骨架蛋白与肌联蛋白和视松蛋白（由 T-cap 编码）。在经靶点消融 MLP 的遗传工程编辑后的鼠模型中的研究提示肌联蛋白-视松蛋白-MLP 复合物可能在心肌细胞内起牵张感受器的作用。对于在生理和病理状况下对细胞骨架成分在离子通道调节中作用的研究兴趣日益浓厚。

以心室扩张和收缩功能降低为特征的扩张型心肌病占非肥厚型心肌病的 80%以上。扩张型心肌病在人群中的发病率大约为 1/500，在患者的 1/3 以上在疾病最初表现的基础上进展为严重的心律失常。297 而年龄增加、男性、心室功能受损是确定的心律失常危险因子，心律失常也出现于无已知危险因子的患者。大约 20%~35%的扩张型心肌病病例是家族性的。尽管力量生成受损；能量短缺以及钙平衡受损可能引发扩张型心肌病，力量转化受损和/或机械力信号传导缺陷可由细胞骨架蛋白如结蛋白、核纤层蛋白 A/C、α-肌动蛋白、δ-肌聚糖蛋白、肌营养不良蛋白、盘状球蛋白、桥粒斑蛋白、MLP、视松蛋白中的缺陷引起，似乎是扩张型心肌病的一个普遍机制。

4.3.1 肌原纤维细胞骨架

肌原纤维细胞骨架由肌小节的粗、细肌丝以及肌联蛋白丝构成，提供肌细胞收缩和舒张的基础。肌原纤维的基本单元称为肌小节而被定义为两个 Z 盘之间的区域。肌动蛋白的交联蛋白α-辅肌动蛋白是 Z 盘的典型标志；然而，Z 盘容纳了大量的其它细胞骨架和信号蛋白。肌小节是横纹肌的最小收缩单位，它的横向边界由蛋白-致密 Z 盘所限定，该 Z-盘通过α-辅肌动蛋白把以肌动蛋白为基础的细丝的带倒钩的末端与邻近的肌小节交叉连接起来，并且 Z-盘以 I 带为界（I 带是 Z 盘的两端任一侧上不含肌球蛋白的粗丝的区域）。A 带由延伸至整个粗丝长度的区域组成，而 M 带居于 A 带中央。当肌球蛋白动力蛋白连接肌动蛋白丝拉动 Z 盘向 M 带移动出现肌肉收缩力。肌小节不是一个静态结构而对肌肉负荷和损伤作出反应。Z 盘也作为肌联蛋白 N 端和伴肌动蛋白及肌动蛋白结合蛋白丝系统的锚定位点而发挥作用，使其成为收缩力转化中不可或缺的部分。

Z 盘锚定细丝，后者由肌球蛋白和肌钙蛋白复合物构成。原肌球蛋白和肌钙蛋白复合物对于在细丝水平的收缩调节至关重要，是由钙触发的。粗丝是由肌球蛋白二聚体（一个肌球蛋白包括一个肌球蛋白重链和两个肌球蛋白轻链），排列成有两个极性的丝状物，肌球蛋白的尾部组成肌小节的中央区而头部与细丝相互交叉。肌球蛋白-结合蛋白 C 与肌球蛋白头部亚单位联合，在粗丝水平控制收缩。第三个丝状物系统称为弹力丝由肌联蛋白构成。

Z 盘相关蛋白的变异与数不清的心肌病和骨骼肌病有联系。α-辅肌动蛋白是主要的 Z 盘蛋白。有四种脊椎动物α-辅肌动蛋白基因具有相互重叠的功能；然而，仅有 ACTA2 被发现于心肌内。N-端肌动蛋白结合区域与α-辅肌动蛋白-2 同二聚体交叉连接相邻肌小节两个反向水平肌动蛋白丝形成易弯曲的四方点阵。这个点阵对于 Z 盘作为结构性锚点所需要的坚硬性是必要的，而又仍需要灵活性以适应收缩力。

α-辅肌动蛋白具有各种结合配体，彼此相互作用，在产生向心收缩作用中起到重要作用。与 ACTA2 相互作用的主要 Z 盘蛋白包括辅肌动蛋白-相关 LIM 蛋白、肌肉 LIM 蛋白、N-端肌联蛋白、肌节蛋白、CapZ、Z 带替代迭接 PDZ-基序蛋白（ZASP）、细丝蛋白、α-辅肌动蛋、Z 盘视松蛋白-结合蛋白、肌钯蛋白以及肌脚蛋白。独立的不同研究已报道人类 ACTA2 基因变异与扩张型心肌病、肥厚型心肌病、特发性室颤、左室致密化不全以及房性心律失常相关。307细丝蛋白家族成员也结合并交叉连接肌动蛋白。有三种细丝蛋白：细丝蛋白-A（α-亚型），细丝蛋白-B（β-亚型）以及横纹肌特异性细丝蛋白-C（γ-亚型）。细丝蛋白-C（γ-细丝蛋白）是作为肋节与 Z 盘之间联系的主要蛋白，在与整联蛋白的信号转换中被涉及。细丝蛋白-C 的功能通过与肌浆网肌细胞膜蛋白如肌营养不良蛋白糖蛋白复合物的γ-和δ-肌聚糖蛋白 308、整联蛋白受体复合物的β1A 亚单位 309、以及 Z 盘蛋白（如肌节蛋白 310和 FATZ309，311，312）相互作用。

W2710（一种常染色体显性无义变异）p.Trp2710*，在人类细丝蛋白-C 基因最后一个外显子中，在其二聚化过程受干扰，引起细丝蛋白-C 在肌纤维骨架中聚集（一种最终导致肌原纤维性肌病的现象）。313，314

在肌原纤维细胞骨架中的许多蛋白被显示可引起心脏和/或骨骼肌肌病。回顾编码这些蛋白的基因中致病性变异伴蛋白功能异常的患者的详细情况表明与早期发作心律失常、传导系统疾病以及心脏骤停或死亡显著相关，与致心律失常性心肌病相一致。

4.3.2 LIM 区域-结合 3-编码 Z 带迭接 PDZ 基序蛋白

ZASP/LDB3 是心肌中 Z 盘蛋白中主要成分之一，315通过其 PDZ 介导的与α-辅肌动蛋白-2（Z 盘肌动蛋白交叉结合的主要成分）和 F-肌动蛋白（心肌细胞的主要细胞结构蛋白）相互作用在稳定 Z 盘结构中发挥重要作用。316整体消融鼠 ZASP 的同源染色体 cypher 能够使肌小节和细胞骨架结构混乱在鼠和人类中导致严重的心肌病和骨骼肌肌病，317而在心脏特异性消融cypher 能引起扩张型心肌病和心脏性猝死。318SCN5A 的产物——NaV1.5 电流，通过α-辅肌动蛋白-2 沿着肌节的 Z 线定位于心脏细胞膜上，从而将 NaV1.5 连接到肌动蛋白丝。319ZASP/视松蛋白有助于将 NaV1.5 定位于 Z 线的 T 管膜上，产生与α-辅肌动蛋白-2 相关的多蛋白复合物。

ZASP/LDB3 基因的变异已被显示可引起钠通道功能异常。Vatta 等是最先描述在扩张型心肌病和左室致密化不全患者中 ZASP/LDB3 中致病性变异的，在筛查的 100 例先证者中 6 例（6%）被证实。126 在 2 个家族和 4 例散发病例中识别了ZASP/LDB3 致病性变异。在这 9 例受累的家族性和散发患者中，3 例有早发的传导系统异常和室性心律失常，包括窦性心动过缓、二度房室阻滞、室性早搏、室性心动过速、室内传导延迟、室性二联律及左束支阻滞。随后关于心律失常和传导疾病患者与扩张型心肌病和左室致密化不全相关的报道支持与 ZASP/LDB3 中变异的因果联系。Arimura 等 320报道有 6 人受累的一个家族，他们在 50 到 69 岁的年龄发病，符合晚发性扩张型心肌病，其中 3 人猝死。Xi 等 321研究了由 Vatta 等 126报道的一个原发性 ZASP/LDB3 致病性变异并论证 ZASP-D117N 变异（一种在扩张型心肌病/左室致密化不全患者中识别的 ZASP/LDB3 变异与室内传导延迟、室性二联律以及左束支阻滞相关）能引起室内传导延迟的几种基础机制：⑴ZASP-D117N 能导致人类细胞系及新生儿心肌细胞中 NaV1.5 功能丧失；⑵采用 Luo-Rudy 模型计算机模拟刺激显示由ZASP-D117N 引起的 NaV1.5 功能异常的程度足以使人类心脏中出现传导延迟；⑶ZASP 与NaV1.5 之间的相互作用需要 Z 盘蛋白复合物的保留；以及⑷在没有心肌细胞中 Z 线结构明显破坏的情况下确实发生 ZASP-D117N 调控 NaV1.5。321

尽管 NaV1.5 优先通过 SAP97 定位于闰盘并通过肌营养不良蛋白相关的蛋白复合物（2 池）定位于侧膜，也可以定位于 T 管系统。322，323在转译后修饰时，NaV1.5 仍然连拉在细胞骨架上与多个蛋白复合物联系并储存在亚细胞间隔中。也已知 NaV1.5 通过α-辅肌动蛋白-2 沿肌小节的 Z 线定位于心肌细胞膜上，因此 NaV1.5 连接在肌动蛋白丝上。319Xi 等的研究提示在与 ZASP相关的扩张型心肌病/左室致密化不全的解剖学重构之前可能已有电学重构，由于 ZASP 突变而在没有细胞结构网络明显破坏时出现 NaV1.5 功能丧失。这在临床状况特别重要，因为携带ZASP-D117N 的患者可能甚至在出现明显心衰症状之前发生心律失常。传导延迟看似很大程度上是由于 ZASP-D117N 导致的 NaV1.5 功能丧失引起的。

新近 Lopez-Ayda 等报道了 ZASP/LDB3 病理性变异与 ARVC 相关的一个家族。158先证者和她的一级亲属和二级亲属都进行了全面的临床评估。在排除 5 个桥粒基因病理性变异之后，在有长期先兆晕厥的先证者中进行了下一代测序法的基因检测，索引患者经历了与持续性室速相关的晕厥，需要电复律才能转复窦性心律。她的心电图显示完全性右束支阻滞，胸前导联 T波倒置平坦，超声心动图和心脏核磁共振成像显示双室扩张和严重的双室收缩功能不全；也发现中壁延迟钆增强累及左室。建议患者安装 ICD。然而，在外科手术过程中由于麻醉并发症死于手术室。尸检显示右室被广泛的纤维脂肪所替代，左室广泛纤维化以及局限的炎症斑片，符合 ARVC 诊断。识别出 ZASP/LDB3（c.1051A>G）病理性错义变异杂合子。经过瀑式筛查在她的家族中识别出其他 6 位携带者。这些亲属中 3 人满足明确的 ARVC 诊断标准，而其他达到边界诊断。这些亲属有包括经常心悸的症状，心电图异常显示出右胸和下壁导联 T 波倒置，信号平均心电图显示延迟电位，24 小时 Holter 监测检查显示室性自主节律的发作和室性期外收缩，心脏核磁共振成像显示右室扩张伴严重收缩功能不全而左室正常无延迟钆增强。许多亲属开始了β-阻滞剂治疗。根据这个家族，作者提示伴双心室受累的致心律失常性心肌病与ZASP/LDB3 致病性变异之间存在联系。

4.3.3 α-辅肌动蛋白-2

α-辅肌动蛋白-2 是在心肌中发现的 Z 盘的主要成分，具有 N-端肌动蛋白结合区，并形成格子样结构，这是 Z 盘作为结构性锚点需要的坚硬性所必需的，而仍允许对收缩力反应所需要的伸缩性。303，324，325这个蛋白的主要功能是锚定和交叉连接在肌小节的侧向边界上的 Z 盘中肌动蛋白丝。Z 盘通过由肋节把肌小节拴在肌膜上并通过锚定细丝状的 F-肌动蛋白、肌联蛋白、肌动蛋白结合蛋白提供结构支持。305

作为完整 Z 盘蛋白之一，α-辅肌动蛋白具有多种结合配体，每一种相互作用在产生协调的收缩活动中发挥独特的作用。306与α-辅肌动蛋白-2、平滑肌（ACTA2）相互作用的 Z 盘主要蛋白是辅肌动蛋白-相关的 LIM 蛋白、肌肉 LIM 蛋白、N-端肌联蛋白、肌节蛋白、CapZ、ZASP、细丝蛋白以及 Z 盘的视松蛋白-结合蛋白、肌钯蛋白和肌脚蛋白。ACTA2 已被显示与磷酸化酶-b 结合，后者是 Z 盘中的一种重要代谢酶。此外，有证据表明α-辅肌动蛋白-2（ACTN2）直接与心脏离子通道（如钾离子通道 KCNA4 和 KCNA5326，327及钠离子通道 SCN5A319）相互作用并在钙离子通道 CACNA1C 及 CACNA1D 之间形成桥。328因此，ACTN2 的破坏可能影响心脏离子通道的定位和功能。作者推测 Ala119Thr 的不同临床表现是由于 ACTN2 众多功能中的一种随机破坏。

Bagnall 等报道致心律失常性心肌病的一种表现，他们对一个 4 代出现特发性室颤、左室致密化不全、猝死的家族进行外显子测序而识别出在 ACTN2 基因中有病理性变异。329对这个家族的临床评估发现明显表型各异，一些个体无症状、其他人有左室致密化不全、由于室颤导致的心脏骤停而复苏、扩张型心肌病、或不明原因猝死。WES（全外显子测序）识别在散发病例中 ACTN2 中 Ala119Thr 病理性变异。一位 22 岁女性先证者表现为晕厥及早发猝死家族史（其 25 岁的姐姐在睡眠中死亡）。先证者的心电图显示窦性心律伴非特异性 ST-T 改变，而其超声心动图和心脏核磁共振成像显示左室心尖部明显小梁化而左室收缩功能保留，符合左室致密化不全。在心脏电生理检查中没有可诱发的心律失常而其QTc 440ms。先证者植入了一个ICD。她的父亲有呼吸困难、左束支阻滞和左室扩张伴 LVEF 降低（EF 值为 27%）的病史。先证者的一个女性表亲经历了被复苏的心脏骤停，但是其表亲心脏核磁共振成像显示左室和右室大小指数正常功能正常，没有心肌纤维化的证据。这个表亲被发现有特发性室颤并因此植入 ICD，后来发放了两次适当电击。这位表亲对奎尼丁治疗反应良好。

Girolami 等在另一个报道中评估了一个 4 代的意大利大家系，包括先证者在内有 18 位成员进行了临床评估和基因检测。33011 例个体有常染色体显性遗传的心肌病证据，并且有 3 个显著特征的不同组合：节段性左室致密化不全伴左室肥厚、房间隔缺损、以及早发的室上性心律失常和房室阻滞。在这些患者中的大多数频发房性早搏发展为房颤或房扑成为其最初的临床表现。这些心律失常表现是表型谱中的必要部分。室上性心律失常的表现遵循一个共同模式，最初表现为非常频繁的房早，进展为阵发性房颤（在 30~50 岁之间）随后是永久性房颤，由于心室传导缓慢而需要起搏器。这个家系中许多成员接受了 ICD 治疗。作者提示 ACTN2 病理性变异可能直接参与了家族性室上性心律失常的发生。

4.3.4 细丝蛋白-C

细丝蛋白家族成员也与肌动蛋白结合和交叉连接。有 3 种细丝蛋白，而细丝蛋白-C（γ亚型）是唯一的横纹肌特异性蛋白。除了 N-端肌动蛋白结合区域，有 Z 盘定位模体。细丝蛋白-C 是作为肋节与 Z 盘之间的联系工作的主要蛋白之一，而且参与与整联蛋白的信号转导。细丝蛋白-C 直接与肌膜下肌动蛋白细胞骨架连接于细胞外矩阵的 2 个蛋白复合物相互作用：肌营养不良蛋白相关的糖蛋白复合物和整联蛋白复合物。在闰盘上，细丝蛋白-C 位于粘着筋膜里，在这里肌纤维终止于肌膜，与桥粒连接的位置毗邻。细丝蛋白-C 通过与肌膜的肌肉细胞膜肌营养不良蛋白相关的糖蛋白（γ及δ肌聚糖蛋白 308）、整联蛋白受体复合物的β1A 亚单位及Z 盘蛋白（如肌节蛋白 310和 FATZ309，311，312）相互作用而发挥功能。细丝蛋白-C 在联接肌小节的 Z 盘与肌膜（肋节）以及闰盘的参与使细胞与细胞之间可以传导机械力。FLNC 病理性变异与肌纤维肌病相关，同样也与心肌病相关。

Ortiz-Genga 等利用 NGS（下一代测序技术）2877 例遗传性心血管病患者进行 FLNC 基因研究，34对 28 个受累的家族进行了临床和遗传学评估。作者在有截断变异的先证者中识别出一个特征性表型，同样在 28 例先前诊断为扩张型、致心律失常性或限制型心肌病的先证者中23 例有截断型病理性 FLNC 变异。作者还在 121 例筛查的亲属中识别出 54 例病理性变异携带者。其表型包括左室扩张（68%），收缩功能障碍（46%），在影像学检查中有心肌纤维化（67%），也有心电图（33%）下侧壁 T 波倒置、QRS 波群低电压、以及室性心律失常（82%）频发的心脏性猝死（见于 28 个家族中的 21 个家族，共 40 例）。在 40 岁以上的携带者中外显率>97%，并呈常染色体显性遗传模式。心肌组织免疫组化染色显示在有截断型 FLNC 病理性变异的患者中没有异常细丝蛋白-C 聚集。没有观察到在桥粒致病性变异中共有的，仅累及右心室或右心室受累为主的现象。与有致病性核纤层蛋白 A/C、伊默菌素或结蛋白致病性变异的患者不同，这些患者患有轻度和不常见的心脏传导异常。作者提示对携带截断型致病性 FLNC 变异的受累患者应考虑及时植入心脏除颤器。

4.3.5 肌原纤维外细胞骨架

肌原纤维外细胞骨架由微丝（肌动蛋白）、微管及中间丝（结蛋白）构成。其通过 Z 盘和膜下细胞骨架连接肌小节与肌膜以及细胞外矩阵。331-334 因而保证由肌小节产生的能量传递。肌原纤维外细胞骨架也对亚细胞结构提供支持，组织细胞质，调节肌膜形态以及传递细胞内及细胞间的机械及化学信号。

4.3.5.1 结蛋白丝

结蛋白是主要的中间丝蛋白并被认为是保持心肌细胞结构完整性，维持其线粒体的分配及功能、细胞核位置和肌小节的产生所必需的。334，335中间丝产生一个 3 维骨架覆盖整个细胞质并包绕着 Z 盘，从一个 Z 盘延伸到另一个。中间丝还涉及其它细胞器，包括肌浆网和 T 管系统。这些结蛋白丝从 Z 盘延伸到肋节，其结合网格蛋白和 dysferlin 蛋白延伸到闰盘，并且从细胞核周围肌原纤维的 Z 盘中伸出到细胞核膜上。

结蛋白由 desmin（DES）基因编码而 DES 的致病性变异已被显示可引起严重的骨骼肌和心肌疾病而表型各异。在扩张型心肌病和 ARVC 患者中也发现有 DES 变异。Brodehl 等 336在一个具有广谱心肌病伴显著频发心律失常及心脏性猝死的一个家族的 DES 中识别了两种新奇变异 （p.Ala120Asp[c.359C>A]及 p.His326Arg[c.977A>G]）。对结蛋白-p.A120D 的体外实验识别出严重的内源性细丝形成缺陷，导致细胞系中细胞质聚集，并且具有独立的重组蛋白。密码子 120 模型变异表明离子的相互作用与这种细丝形成缺陷相关。对心室组织切片离体分析显示在闰盘内结蛋白染色缺失以及严重的细胞质聚集形成，而 Z 带定位未受影响。作者提出结蛋白-p.A120D 的缺失位于闰盘，导致其致心律失常的可能。Bermúdez-Jiménez 等最近证明在一个大家族中一种严重类型的致心律失常性左室肌病中受损的细丝形成和细胞膜完整的破坏是由于 DES 致病性变异 p.Glu401Asp 所致。337

在 DES 基因中变异导致横纹肌紊乱，其特征是包涵体的形成，结蛋白细胞骨架薄弱，亚细胞细胞器组织破坏以及最终肌纤维降解。这些肌肉异常被称为结蛋白相关肌病或结蛋白病，并且经常出现在年轻的童年，而患者经历加重的肌肉虚弱。这些疾病与一系列广谱的临床表型相关，甚至在同一家族内疾病范围从肩腓肌肢带型、以末梢肌病表型伴各种心脏或呼吸系统受累到单纯心肌病。338

迄今为止，已经发表了许多由致病性 DES 变异引起的致心律失常性心肌病的报道。先前在传导疾病和心肌病中已报道 DES 变异，特别是在扩张型心肌病病例中，以及亲近在 ARVC 中也有报道。

169其中首例EDS致病性变异p.N116S是在一位17岁伴亚临床骨骼肌改变的ARVC患者中识别的，而这种变异导致一种氨基酸被替代，相应导致在心脏及骨骼肌中形成聚集小体。340，341所有其他被报道的 ARVC 相关的 DES 变异构成临床各异表型的基础，经常与肌肉异常有联系，包括一种 DES-p.S13F 致病性变异，它是在伴有不同骨骼肌病和广谱心肌病的 8 个荷兰家族中 39 位家族成员（其中 2 例有 ARVC）中识别出来的。169，342另一个 DES 变异，p.N342D是在罹患结蛋白相关肌病的患者中描述的。343在选择的患者中也注意到右室心肌病与这种变异有联系。

一种 DES-p.P419S 变异也在一个表现为肌原纤维肌病和 ARVC（ARVC7 位点）的一个大的瑞典家族中通过外显子测序被识别出。Bermúdez-Jiménez 等描述了一个多代家族（其中近 30 位家族成员有致心律失常心肌病表型）具有一种罕见的 DES 基因错义致病性变异（c.1203G>C；p.Glu401Asp）337。这些成员显示 DES Glu401Asp 变异导致这个家族的这种疾病，外显率 100%而表现各异。表现型本身表现为一种致心律失常表型伴有心脏性猝死高风险和进展性心衰。在研究的个体中有 4 例被观察到右室受累，且 2 例有 epsilon 波。有纤维脂肪浸润（主要在左室）以及心肌细胞细胞粘附减弱，让人联想到在 ARVC 中发现的这个缺陷以及结蛋白和细胞-细胞连接蛋白表达减少。

4.4 肌节缺陷

心脏肌小节是心肌细胞基本的收缩单位。肌小节基因中遗传性变异是已证实的肥厚型心肌病的病因，在某些情况下，可引起家族性扩张型心肌病、左室致密化不全和限制型心肌病。345在各种基因型的肥厚型心肌病病例中近 50%是由 MYBPC3 中变异引起，其中大多数是功能丧失性变异，而 30%的病例是由于 MYH7 中错义变异所致。346，347其它基因如 TNNT2、TNNI3、TPM1、ACTC1、MYL2 及 MYL3 各自占肥厚型心肌病病例≤5%。一项近期研究调查了与外显子聚集联盟对照人群 348比较病例中变异的表达情况，结果显示在扩张型心肌病患者中 MYH7、TNNC1、TNNT2 和 TPM1 的变异明显增多。100特别是家族性扩张型心肌病病例中近 3%~4%由 MYH7 引起。339肌小节基因变异导致左室致密化不全病例，尽管最常见于包括另一种心肌病、心脏畸形和/或射血分数降低等表型，而大多数病例是由 MYH7 变异所致。349，350在左室致密化不全个体中还识别了编码肌节和 Z 盘蛋白的其他基因，包括 ACTC1、MYBPC3、TNNT2、TPM1、TTN 和 LDB3。儿童时期的限制型心肌病可由细丝基因 TNN2、TNN3 及 TPM1 中的变异所引起。351

肥厚型心肌病中存在肌小节变异与预后更差相关，伴肌小节阳性的肥厚型心肌病患者与“基因难以捉摸”的肥厚型心肌病患者相比无主要心血管事件的生存率更差。347，352相似的，近期一项关于左室致密化不全病例的研究显示在有肌小节变异的患者中主要的心血管事件的风险比无变异的高。353用下一代测序法（NGS）Wang 等在 102 例左室致密化不全患者中定向和测序 73 个与心肌病有关的基因，63%的致病性变异在肌小节编码基因中，而 12%在基因中。354