Bcl-2和细胞凋亡
1984年，Tsujimoto等人在研究克隆滤泡性非霍奇金B细胞淋巴瘤的过程中发现Bcl-2（B细胞淋巴瘤/白血病-2）基因，Bcl-2基因通过t（14；18）转位从而过度表达。后续的研究发现Bcl－2基因具有使细胞存活时间延长、抵抗细胞凋亡等功能。现有研究表明，BCL-2是调控细胞凋亡的关键蛋白之一，在人类的多种肿瘤组织和细胞中存在Bcl-2的过表达，这种表达与肿瘤的发生、发展及治疗抵抗密切相关。Bcl-2家族共有16个成员，分为3大类：
促细胞存活的蛋白（prosurvival proteins），包括Bcl-2、BclxL、Mcl-1、Bcl-w（也被称为BCL2L2）、BCL-B（也被称为BCL2L10）和A1（也被称为BFL1），这些蛋白包含BH1、BH2、BH3、BH4共4个保守结构域。
拥有多个BH结构域的促细胞凋亡蛋白（multidomain proapoptotic proteins），如BAX、BAK1和BOK等，这些蛋白包含BH1、BH2、BH3等三个结构域。
只有BH3结构域的促细胞凋亡蛋白（BH3-only proapoptotic proteins），包括BIM、PUMA、BID、BIK等。
Bcl-2家族蛋白通过调节膜通透性调控细胞命运。生理状态下，Bcl－2基因家族的大部分抗凋亡蛋白一般作为细胞器膜的整合膜蛋白被隔离起来，而促凋亡蛋白则以非活性的形式分布于胞液中或细胞质骨架上。一旦细胞受到凋亡信号刺激，促凋亡蛋白便在某些蛋白酶的作用下发生构象变化，从胞液中易位到细胞器膜上，尤其是线粒体外膜，并与膜上的抗凋亡蛋白发生相互作用，调控蛋白酶和核酸酶的活性，双向调节细胞凋亡。
Bcl-2家族蛋白与细胞凋亡
细胞凋亡是多细胞有机体重要的自稳机制，它能主动清除不需要或异常的细胞，对胚胎发育、维持内环境稳态以及抵抗病原体等正常生理进程发挥重要的作用。该机制的紊乱会诱发各种疾病，如癌症、自身免疫性疾病、心血管疾病及神经退行性疾病等。自从1972年Kerr等首次提出了细胞凋亡的概念以来，大量的科学研究已经证实细胞凋亡调控的相关途径，为后续药物的研究奠定了坚实的理论基础。
目前已知的凋亡通路主要有3条：线粒体凋亡通路、死亡受体通路和内质网通路，其中线粒体凋亡通路又称为内源性凋亡通路，是最经典的通路，也是肿瘤抵抗抗癌药物杀伤所导致的细胞凋亡最主要的信号通路。当细胞受到多种内源性凋亡信号（如细胞因子缺失、药物诱导等）刺激时，Bcl-2蛋白家族成员调控线粒体通透性转变孔（mitochondrial permeability transition pore，MPTP）不可逆地过度开放，导致膜间隙的细胞色素C（进入胞浆与凋亡蛋白活化因子-1（apoptosis protease-activating fator-1，Apaf-1）结合，募集Caspase-9前体，使其通过自我剪切活化。活化的Caspase-9激活下游Caspase-3介导的级联反应，引起细胞凋亡。
线粒体是细胞内产生能量的重要细胞器，也是细胞生存与死亡的调节中心。细胞因子、死亡受体、脂溶性激素、病原微生物、多种金属离子及辐射等因素可影响线粒细胞内的电子传递链及能量代谢，从而导致细胞凋亡。研究证明，在大多数凋亡信号级联中线粒体外膜透化作用（mitochondria outer membrane permeabilization，MOMP）是最重要的一个环节，细胞凋亡的线粒体途径表现为MOMP和活化细胞色素C的释放，而Bcl-2蛋白家族成员之间通过蛋白-蛋白相互作用，共同调控线粒体凋亡通路。如下图所示，BH3-only蛋白接受死亡信号刺激后，激活凋亡通路；Bid、Bim和Puma（激活子，activator）直接激活Bax和Bak；而Bad、Bik、Bmf、Noxa、Hrk和Puma（敏感子，sensitizer）与抗凋亡蛋白竞争性结合，促使其释放出Bax和Bak。Bax和Bak形成的寡聚体作用于线粒体外膜，使其通透性发生改变，导致细胞色素C释放，激活下游级联反应，放大死亡信号，最终引发细胞凋亡。
