对冶疔脑水肿药的认识

如何选冶疔脑水肿药是一个百年来一直在探索的问向题..我根据陸兵勋教授提出的观点百有有以下认识

:陸兵勋教授指出 目前缺乏一种理想冶疗脑水肿的药物“, ”理想脱水剂应具备(1) 作用迅速, 降压持久, 应用方便,(2) 药物不进入脑细胞内, 以免引起颅內压再度增高, 即所谓”反跳现象”(3) 药物能迅速经肾脏排出而产生利尿作用 (4) 无毒性, 便于长期反复大量使用(5) 对BBB和脑白质有选择性治疗作用的对因药物.

根据此观点, 我猜此药物应该是

(1)水溶性的 因为体液是水溶液.

(2)分子量分子体积要适当的 因为渗透压由浓度决定, ( 为敍述简便, 下文把渗透压和渗透压浓度混为一谈). 如分子量太大(如常用的人血白蛋白), 输入的量又不能高, 结果血漿渗透压上升极微. 如分子量太小, (如常用的甘露醇,复方氯化钠、高渗氯化钠, 复方乳酸钠,复方醋酸钠等)。即使用高浓度,虽然可暂时上升血漿渗透压, 但由於它可穿过脑屏障而进入到颅脑液中, 颅脑液渗透压升高形成”反跳现象’. 分子量太小的物质不仅可是穿过脑血屏障. 而且一般认为分子量少於300的,可穿过细胞中的溶酶体膜, 释放出溶酶使脑屏障进一步被破坏,脑細胞进一步受损,肾小管膨胀而阻塞的肾衰等等. 分子量300只是个下限, 药物是否能穿过细胞中的溶酶体膜, 还要由药物的分子大小,极性和结构决定. 1分子的大小和分子量大小有关, 因而分子的大小也要适当.

(3) 在体内是穩定的即惰性的

和体内物质发生化学反应, 或影响人体的生理过程的药物显然不可取, 如复方甘油是会产生溶血的. 葡萄糖输入后可降低血浆渗透压，现常用的利尿剂和过量使用甘露醇等引起一系列电解质混乱. 我猜想目前所用利尿剂不仅会降低血压, 从而减少脑损后(此时脑血流自动调節机制丧失) 的脑血流量, 加快脑細胞缺血死亡, 而且也降低血漿渗透压, 因为利尿剤不仅防止原尿中水重吸收, 也增加了溶质的排出.

我认为脑水肿和其它水肿不同, 脑组织中无(或近代认为虽有但缺少)淋巴系统, 脑水肿的积水是脑屏障内局部的,而非全自身性的. 其它组织有淋巴系统, 细胞和组织液的积水可经淋巴系统进入血液, 只要用利尿剤排出血液中的水就可消水肿. 而脑水肿的水得全靠脑血管內外的渗透压差才能排出. 况且脑还有脑血障,液体通过脑毛细血管的能力比通过其它毛细血管的能力差. 故臨床实踐表明用纯用利尿剤脱脑水肿的水效果极微. 利尿剤只用於減少用其它药后的增容副作甪.

 以前曾用过的聚乙二醇,共轭蛋白质，菊粉.羟乙基淀粉,琥珀酰明胶等人工胶体. 这些物质表面上是大分子,但实际在体内是不穩定的,会分解成小分子, 就产生了小分子药物同样的缺点, 有的还会凝聚阻塞血管因而不可取.

(4) 药从体内排出的速度要恰当

既然要保持适当的血漿渗透压, 即适当的药物浓度,而药物又是惰性的, 必遀之要求适当的排出的速度. 如半衰期太短,就无法维持适当的药物浓度, 故希望半衰期长点. 我猜想惰性药物的排出主要是经肾尿排出的. 肾尿排出主要靠肾小球产生原尿. 按生理书上讲, 肾小球网膜的过滤速度与分子直径成減指数关系,药物电荷愈负指数的底数愈小. 药物的分子直径愈大,愈是负电荷则能通过肾小球网膜的速度愈低, 从而产生原尿量愈少,效药物排出就慢点, 半衰期就可适当长点.

(5) 血漿药浓度应稳定

要血漿渗透压稳定必须要血漿药物浓度应稳定, 当药物从体内排出的速度恰当时,血漿药浓度就易稳定. 目前使用的甘露醇的半衰期仅71分钟 , 且只能用5次否则反弹. 典型的例子:每次输药0.5-1g/kg体重,15-30分钟血漿渗透压达最高峰, 较输药前的高20-30mosmol/kgH₂O, 1小时血漿渗透压开始下降,4小时达用药前水平,以后甚至下降到低於用药前水平, 即重新起反作用. 有效作用时间仅2.8小时,在6-8小时后又要再输一次, 输药时提高血漿渗透压20-30mosmol/kgH₂O,即有340-510mmHg抽力,6-8小时后又反加压力超过340-510mmHg这种血漿渗透压一升一降, 即一下脱水一下重注水显然是对脱水不利的.

我猜现用高渗液效果差, 尤其对脑白质及周圍脑积水排出难的原因, 是因为脑灰质周囲的液体是沿血管周围移动的, 而脑白质周囲的液体是沿细胞外神经纤维间隙边移动的. 脑白质中有大量神经纤维,其中液体的移动是较脑灰质周囲液体的移动较困难, 我猜如遇这种一下脱水一下重注水, 还会改变脑白质周囲的解剖结抅,进一步增大其脑积液移动困难.甚致至封闭阻塞. 实验室中使用赛氏细菌过濾器, 如遇压力变化大,就会出发现濾速减少以至濾不出. 即所谓 ”欲速则不达”. 由此我猜这也可能是至今为止所用高渗脱水法时,脑白质脑水肿无法明显消退众多原因之一. 因而用稳定,持久,较低的血漿渗透压上升也许会更好, 正是”慢功出细活”.

也曾认为虽然甘露醇半衰期短, 但增加剂量似乎能延长有效作用时间, 虽然动物试验表明使用0.5,1.0, 1.5 g/kg体重剤量时,降颅压有效率分別为50%,79%和93%.但1.0, 1.5 g/kg体重剤量组间比较无显著性差异. 另外有臨床经验指出,用125mL20%甘露醇和用250mL的(估算为相当0.5和1.0 g/kg体重), 2小时降颅内压效果相同. 因此不能用増加甘露醇剤量来延长有效作用时间. 况且实践表明血漿渗透压不能过高,血漿渗透压达300mosmol/kgH₂O时, 并发症増加, 达320mosmol/kgH₂O为肾衰临界线达,330mosmol/kgH₂O人就会死亡.

因此要血漿渗透压即血漿药浓度稳定必须应用半衰期较长的药物, 或人为延迟药物的排出. 前者就是选用分子粒径较大的带负电荷的药物, 而后者我猜不应该用利尿剤, 甚之相反在适当情况下(病人血容过低,血压过低时) 加用恰量的如去甲肾上腺素类的抗利尿剤药物, 因为我猜它可使肾血管收缩,原尿流量减少, 从而减少药排出量, 延長药物半衰期, 同时提高血压, 使血压能维持到160/90 mmHg附近的理想范囲. 用抗利尿剤是有可能的, 因为颅脑创伤员患者, 由于各种内外原因是常会出现低血压的.

 一般脑水肿病人颅内压超过正常值(100-150毫米水柱), 最多不过300毫米水柱, 从理论上讲,只要脱水剤使血浆渗透压浓度上升1.4个mOsmol/kgH₂O就可能脱水.有资料指出渗透压变化4-5 mOsmol/kgH₂O就可以对水分子移动产生重大影响. 因此我们就应该去找能稳定维持其升高血漿渗透压为4-5 mOsmol/kgH₂O的脱水剂. 而不用升高血漿渗透压20-30mosmol/kgH₂O的脱水剤.

如前所述药物分子量不能小於300,但我又猜想如果分子量大於1000, 要血漿渗透压浓度为4-5 mOsmol/kgH₂O,則血漿中药物这种异物浓度超过4-5克/kgH₂O(以体液占体重20%计为0.8-1.2/kg 体重), 这就多了, 因为常规输甘露醇的量仅约为1 克/kg 体重.

.现根据上条面几条原则,选取脱水药物原则如下:

1.要分子量大,易溶于水且是稳定的. 大分子无机物不易溶, 人工合成的高分子虽分子量虽大但分子直径分布很广, 分子量小的可穿过脑屏障.大部份合成高分子不溶于水, 而溶于水的醇类,酸类可和体内物质如蛋白等结合, 且部分会在人体降解成小分子. 所以只能选有机物.有机物中脂肪难溶, 蛋白类不仅分子量大且易被体内酶解, 故只能选含羟基的碳水化合物.

2. 为了有适当分子大小适当的碳水化合物. 应该选寡糖类.

3 为了稳定,寡糖应选氯化寡糖类. 因为虽然人体无分解寡糖的酶. 但盲肠等内有细菌可产生分解寡糖的酶. 例如给猪静脉注射寡糖混合物,85%都被分解利用了. 实验证明三氯蔗糖极少(<1%)在体内分解, 而袁尔东教授的实验证明,能产生分解氯化棉子糖酯的细菌极少,且酶解速度极低. 由此我猜体内对氯化水苏糖和氯化毛蕊花糖也会扱少分解.

4 蔗糖和寡糖的分子量大小次序是,蔗糖342<棉籽糖504 <水苏糖666. <毛蕊花糖828, 故就氯化寡糖分子量而言,必定是氯化蔗糖398<氯化棉籽糖579<氯化水苏糖759<氯化毛蕊花糖939. 而分子直径也必定有是如此次序. 按前上所述的原则, 应选过滤速度慢,半衰期长点的. 甘露醇的分子量为182半衰期是71分钟,而上述氯化寡糖分子量均大於182,其半衰期理应比甘露醇的长, 何况氯化后用氯代替羟基其负电荷必増加.

再则可望药物的半衰期次序是,氯化蔗糖<氯化棉籽糖<氯化水苏糖<氯化毛蕊花糖.可能用氯化毛蕊花糖最好. 但由於缺乏实际实验数据,且连他们的分子大小效据也缺乏, 以上次序完全是猜的. 因此必须通过实验来证实, 并逐个篩选.

文章和有关专利讲, 选择性氯化是可以得到氯化寡糖的. 这就有了做实验的药物.

 我曽很粗糙地做过探索试验, 多次给白兔多日腹腔注射三氯蔗糖后.经川农老师作病理检查其肾, 虽有部份试验肾仍有问题,但均未发现肾近曲小管出现如甘蔗糖出现的空泡. 最后一次注射六小时后的血清,经川医老师检测其渗透压比未注射三氯蔗糖的高10.9 mosmol/kg水. 我做过药剂对溶酶体透穿性实验, 定性,说明三氯蔗糖对溶酶体透穿性比甘露醇和蔗糖的低. 但我无能力也未能知道这些血清样中的三氯蔗糖实际浓度.

 因而我不能得出在该条伴件下三氯蔗糖的半衰期, 连初步说明三氯蔗糖是值得研究的也很难. 因为除高渗脱水剂的作用外, 其他许多原因也可提高血漿渗透压.

因为虽然己有不少文章, 论及到三氯蔗糖在 小鼠,大鼠,免,狗和人的代谢情况, 但方法剂量各不相同, 有口吃的注射的等. 半衰期也有不同说法,有1.5-,3,2-5, 13,<24,36小时等等,例如人靜脉注射1mg/kg半衰期是13小时,但用的都是mg/kg级的剂量, 而非脱水剂常用的g/kg级的剂量. 我们知道一般药物的半衰期是隨剂量加大而减少的.

我也想想过用氯化棉籽糖能更好, 但市场上无此产品.  .

我们的测试是粗略的和定性的 见研究三氯蔗糖作为高渗性脱水剂的建议贴子)未测量体内三氯蔗糖的含量和生物转化（尤其是在体内脑液）但我至今我尚未查到,注射三氯蔗糖用来高渗脱水的.因此还要做大量的研究

此外,. 想要用高渗脱水法诒疗脑水肿颅高压,离不开对脑颅液渗透压的理解.离不开测出脑细胞内液沪渗透压.

因此，我希望有大量人能够对其进行深入研究才行.