细胞死亡的分子机制之专家共识（2018）

细胞有多少种类的死亡类型、方式？2018年，上百名细胞死亡领域的科学家联合在Cell Death & Differentiation杂志上发表文章，题目为“Molecular Mechanisms of Cell Death: Recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018 ”，

看完之后不禁感叹，原来对于我们身体的细胞死亡方式千万种！更加惊奇的是，我看了一篇最长、参考最多的一篇文章（高达1065篇）

下面我们就来瞅瞅这篇文章吧！

这篇文章就是围绕intrinsic apoptosis, extrinsic apoptosis, mitochondrial permeability transition (MPT)-driven necrosis, necroptosis, ferroptosis, pyroptosis, parthanatos, entotic cell death, NETotic cell death, lysosome-dependent cell death, autophagy-dependent cell death, immunogenic cell death, cellular senescence, and mitotic catastrophe14个 方面来展开的。

首先，细胞死亡分为调节性死亡（RCD）和意外性死亡（ACD），前者依赖于专门的分子机制并且可被调节（延迟或加速），它并不是多细胞生命形式所独有的，在单细胞真核生物如一些酵母和Dictyostelium discoideum，以及某些原核生物如Escherichia coli，在生物体发育或组织更新时，这种RCD又称为程序性死亡（PCD）；后者（ACD）则是细胞在物理（如高压、温度或渗透力）、化学（如极端pH值变化）或机械（如剪切力）等自然条件下的瞬间和灾难性死亡。

根据细胞形态学的改变差异，历史上将细胞死亡分为三种不同类型的形式：

（1）、Ⅰ型细胞死亡或凋亡，表现为细胞质收缩、染色质浓缩（固缩）、核碎裂（核碎裂），质膜起泡，最终形成明显完整的小泡（通常称为凋亡小体），这些小泡被具有吞噬活性的相邻细胞有效吸收并在溶酶体内降解；（2）、Ⅱ型细胞死亡或自噬，表现为广泛的细胞质空泡化，同样以吞噬细胞吸收和随后的溶酶体降解为终点；（3）、Ⅲ型细胞死亡或坏死，没有表现出I型或II型细胞死亡的明显特征，在没有明显吞噬细胞和溶酶体参与的情况下，以处理细胞尸体为终点。

正文：

注释：主要细胞死亡子程序。哺乳动物细胞暴露在细胞内或细胞外微环境的不可恢复的扰动中，可以激活许多信号转导级联中的一个，最终导致其死亡。这些调控细胞死亡（RCD）模式中的每一种都是由显示出相当程度的相互联系的分子机制启动和传播的。此外，每种类型的RCD都能表现出从完全坏死到完全凋亡的全谱形态学特征，以及从抗炎症和耐受性到促进炎症和免疫原性的免疫调节特征。

1、Intrinsic apoptosis：

内源性细胞凋亡是一种由多种微环境扰动引起的RCD，包括（但不限于）生长因子的退出、DNA损伤、内质网（ER）应激、活性氧（ROS）超载、复制应激、微管改变或有丝分裂缺陷。随着过程的进行，凋亡细胞保持了质膜的完整性和代谢活动（在某种程度上），这在体内允许巨噬细胞或其他具有吞噬活性的细胞快速清除。内源性凋亡的关键步骤是不可逆和广泛的线粒体外膜通透性（MOMP）改变，它由BCL2、凋亡调节器BCL2蛋白家族的促凋亡和抗凋亡成员控制。

NCCD建议将内源性细胞凋亡定义为一种由细胞内或细胞外微环境的扰动引起的RCD形式，由MOMP界定，由执行者caspases（主要是CASP3）引起。

2、Extrinsic apoptosis：

外源性凋亡是由细胞外微环境的扰动引起的一种RCD形式。外源性凋亡主要由两种类型的质膜受体驱动：（1）死亡受体，其激活依赖于同源配体的结合；（2）依赖性受体，其激活发生在其特定配体的水平低于特定阈值时。

科学家们建议将外源性细胞凋亡定义为一种由细胞外微环境的扰动引起的RCD，细胞外微环境由质膜受体检测到，由CASP8（MOMP选择性参与）传播，并由caspases，主要是CASP3促生。

3、MPT-driven necrosis：

Mitochondrial permeability transition (MPT)-driven necrosis，MPT驱动的坏死是由细胞内微环境的特殊扰动引起的RCD的一种形式，如严重的氧化应激和胞浆Ca2超载，通常表现为坏死形态。MPT一词指的是IMM对小溶质的不渗透性突然丧失，导致迅速的Δψ_m消散，两个线粒体膜的渗透破坏，以及RCD。

在生化水平上，MPT驱动的坏死被认为是在所谓的“渗透性转换孔隙复合体”（PTPC）的开放之后出现的，这是一种组装在IMM和OMM之间的连接处的超分子复合物，但关于PTPC的组成、调节及作用机制仍然存在疑问和争论。

一些物理或功能性PTPC相互作用物已经被证明可以调节MPT驱动的坏死。这些包括：（1）促凋亡和抗凋亡的BCL2家族成员，如BAX、BAK和BID[407–C410]，以及BCL2和BCL-XL；（2）DRP1，通过依赖钙/钙调素依赖性蛋白激酶对DRP1磷酸化的机制，促进PTPC对慢性肾上腺素受体刺激的开放II（CAMK2G；最著名的CaMKII）；（3）p53，在与CYPD发生物理相互作用时参与MPT驱动的坏死。

科学家们建议将MPT驱动的坏死定义为一种由细胞内微环境的扰动所触发的RCD形式，并依赖于CYPD。

4、Necroptosis：

坏死性凋亡是一种由特定死亡受体（包括（但不限于）FAS和TNFR1或病原体识别受体（PRRs），包括TLR3、TLR4和Z-DNA结合蛋白1（ZBP1；也称为DAI）检测到的细胞外或细胞内微环境受到干扰而引发的一种RCD。现在很清楚坏死性凋亡（通常表现为坏死的形态类型）不仅在压力反应失败时介导适应功能，而且还参与发育保障计划（以确保在分娩前消除潜在的缺陷生物体），以及维持成人T细胞稳态（事实上作为PCD子程序，至少在特定环境下是这样）。

在分子水平上，坏死下垂严重依赖于RIPK3和混合谱系激酶结构域样假激酶（MLKL）的连续激活。

科学家建议将坏死性凋亡定义为一种由细胞外或细胞内稳态的扰动所触发的RCD，其严重依赖于MLKL、RIPK3和（至少在某些情况下）RIPK1的激酶活性。

5、Ferroptosis：

Ferroptosis是一种由细胞内微环境的特殊扰动引起的RCD，尤其是严重的脂质过氧化，它依赖于活性氧的生成和铁的有效性。引起Ferroptosis的分子机制已经开始出现，而且（到目前为止）Ferroptosis性RCD与毒性脂质过氧化物的累积有关。Ferroptosis的发生与半胱天冬酶、坏死小体成分和CYPD无关，自噬的分子机制表现为坏死的形态类型（主要是线粒体改变，包括收缩、电子致密的超微结构、嵴减少/消失和OMM破裂），并可能与持续释放免疫刺激阻尼有关。

科学家建议将Ferroptosis定义为一种由细胞内微环境的氧化扰动引发的RCD，这种微环境受GPX4的构成性控制，可被铁螯合剂和亲脂抗氧化剂抑制

6、Pyroptosis：

焦亡是由与先天性免疫相关的细胞外或细胞内稳态受到干扰而触发的一种RCD，具有特定的形态学特征。这包括一种不同于凋亡的染色质凝聚的特殊形式，以及以质膜通透性为终点的细胞肿胀。“焦亡”一词最初由Cookson和Brennan创造，用于定义一种特定类型的RCD，部分类似于凋亡，但依赖于infammative CASP1（因此与发热有关），此后，包括焦坏死（pyronecrosis）在内的几个名称被引入，以定义部分相关的过程。最初，人们认为焦亡只与经历典型CASP1激活的单核细胞或巨噬细胞的死亡有关。然而，最近的研究结果表明，焦亡（1）也可以由其他几种半胱氨酸蛋白酶（包括CASP3）驱动，（2）也可以发生在单核细胞谱系的细胞以外的细胞类型中，（3）在抵抗细胞内病原体的先天免疫中具有重要作用，以及（4）在病因学上与诸如致命性败血性休克（至少与LPS诱导的感染性休克）有关。

科学家建议将焦亡定义为一种严重依赖于gasdermin蛋白家族成员形成质膜孔的RCD的一种形式，通常（但不总是）是中微管caspase激活的结果。NCCD不鼓励使用其他术语，包括热坏死。

7、Parthanatos：

Parthanatos是一种由DNA损伤反应（DDR）机制中的一个特定成分（即聚（ADP核糖）聚合酶1（PARP1）的过度激活所驱动的RCD。值得注意的是，Parthanatos似乎不仅是由于严重/长时间的烷基化DNA损伤，而且是对氧化应激、缺氧、低血糖或麻醉性暗示的反应。在此背景下，包括NO在内的活性氮物种（RNS）是PARP1过度激活的主要诱因，尤其是在神经元中。PARP1过度激活介导细胞毒性效应，因为它导致（1）NAD和ATP耗竭，最终导致生物能量和氧化还原崩溃，以及（2）聚（ADP核糖）聚合物和聚（ADP核糖基）蛋白质在线粒体中的积累，最终导致Δψm耗散和MOMP。

多聚腺苷二磷酸核糖（ADP核糖）聚合物与凋亡诱导因子线粒体相关1（AIFM1；最著名的AIF）的结合是parthanatos的关键过程之一。NCCD建议将parthanatos定义为一种RCD，由PARP1过度激活引发，并由随后的生物能量灾难与AIF依赖性和MIF依赖性DNA降解引起。

8、Entotic cell death：

内吞是一种发生在健康和恶性哺乳动物组织中的细胞自相残杀的形式，包括相同（同型）或不同（异型）的非吞噬细胞吞噬活细胞。通常（但并非总是），内化之后是内化细胞（通常称为“内生细胞”）的死亡。

细胞内陷主要是由上皮细胞从细胞外基质中分离以及由此引起的整合素信号丢失引起的，尽管也有其他机制被报道。这包括：（1）在细胞与细胞接触形成过程中肌球蛋白的放松表达；和（2）肿瘤细胞在机械性能上的差异[696]或对代谢压力的反应的差异。

科学家建议将内生细胞死亡定义为一种RCD形式，它起源于肌动球蛋白依赖的细胞内吞，并由溶酶体执行（框1）。在没有精确的实验测定终末细胞命运的情况下，我们建议只使用内环境一词来指代内部化过程。 目前的模型认为，内生细胞的内化是通过细胞侵袭而不是通过吞噬作用发生的。因此，内生细胞的摄取是一个不依赖整合素的过程，由吞噬细胞和内含细胞之间的连接形成促进，这些连接涉及粘附蛋白钙粘蛋白1（CDH1；也称为E-钙粘蛋白）和连环蛋白α1（CTNNA1）。肌动球蛋白链通过依赖于ras同源家族成员a（RHOA）、Rho相关的包含蛋白激酶1（ROCK1）、ROCK2和透明相关formin 1（depha1）的局部活性的机制，在内化细胞的皮层聚集（在细胞与细胞接触部位的相对极），并导致收缩，促进吞没。

建议将内生细胞死亡定义为一种RCD形式，它起源于肌动球蛋白依赖的细胞内吞，并由溶酶体执行。在没有精确的实验测定终末细胞命运的情况下，建议只使用内环境一词来指代内部化过程。

9、NETotic cell death：

“NETotic cell death”一词指的是一种颇具争议的RCD类型，最初以中性粒细胞为特征，其特征是与与颗粒和细胞质蛋白结合的染色质和组蛋白纤维网状挤出有关，这一过程通常被称为中性粒细胞胞外陷阱（NETs）作为NETosis。在各种微生物和无菌激活剂的作用下或在特定受体（包括（但不限于）TLR）的刺激下产生的NET事实上构成了捕获和降解微生物的稳定的细胞外平台。

科学家建议将NETotic细胞死亡定义为限制于造血源性细胞并与净挤出相关的ROS依赖性RCD形式，也就是说，很明显，NET可以由完全存活的中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞形成和挤出。因此，NCCD建议在没有支持细胞死亡的实验证据（vs，仅限于NET排斥）时避免使用NETosis一词。此外，我们不鼓励使用其他术语来描述这一过程，包括NETosis。

10、Lysosome-dependent cell death：

溶酶体依赖性细胞死亡是RCD的一种类型，由细胞内稳态的扰动引起，以溶酶体膜的通透性为界。溶酶体依赖性细胞死亡与多种病理生理条件有关，包括炎症、组织重塑（如泌乳后乳腺退化）、衰老、神经退行性变、心血管疾病和细胞内病原体反应。此外，一种极易让人联想到溶酶体依赖性细胞死亡的RCD，被称为“生殖细胞死亡”，它似乎在生理上消除一小部分新生雄性生殖细胞（至少在黑腹锦囊藻中是如此）。在生化水平上，溶酶体依赖性细胞死亡通过溶酶体膜渗透性（LMP）进行，导致溶酶体内容物（包括组织蛋白酶家族的蛋白水解酶）释放到细胞质。

11、Autophagy-dependent cell death：

自噬依赖性细胞死亡是一种依赖自噬机制或其组成部分的RCD。熟练的自噬反应（在严格的转录和翻译后调控下）通常在适应压力的中枢进行，因此介导细胞保护（而不是细胞毒性）效应。因此，用药物或基因干预阻断自噬通常会加速（而不是延迟）细胞对应激反应的死亡，而自噬中永久或暂时的内源性缺陷与胚胎致死性、发育缺陷和多种病理性疾病有关，包括（但不限于）神经退行性变、癌症和心血管疾病。然而，在许多发育和病理生理环境中，自噬的分子机制在病因学上促成了细胞的死亡。因此，术语自噬依赖性细胞死亡并不指自噬装置（或其组件）与RCD一起激活（而不是沉淀）的设置，或者它有利于其他RCD模式的参与，例如（1）Ferroptosis，这是由铁蛋白的自噬降解促进的（ferritin ophagy）；（2）FAS驱动的外源性细胞凋亡，通过蛋白质酪氨酸磷酸酶、非受体13型（PTPN13；最著名的FAP1）和（3）坏死性下垂的自噬降解而增强，这是因为自噬装置的坏死体支架功能，以及cIAP1和c-IAP2的自噬降解。值得注意的是，自噬依赖性细胞死亡和适应性自噬的分子机制表现出一些差异。

总之，自噬依赖性细胞死亡可定义为依赖自噬机制（或其组件）的一种RCD形式。为避免混淆，应始终避免使用该术语：（1）在缺乏可靠的实验证据的情况下，机械地将RCD与自噬装置的组件（理想情况下不止一个）相联系，以及（2）当用于自噬的分子机制的药理学或遗传学操作影响到其他RCD子程序时。

12、Immunogenic cell death：

免疫原性细胞死亡（ICD）是一种功能上特殊的RCD形式，它足以激活由死亡细胞表达的内源性（细胞）或外源性（病毒）抗原的适应性免疫反应。ICD可以通过一组相对有限的刺激物来启动，包括病毒感染、一些FDA批准的化疗药物（如蒽环类药物、硼替佐米）、特定形式的放射治疗和金丝桃素为基础的光动力疗法。这些药物能够刺激一系列阻尼物质的及时释放，通过免疫系统固有和适应性成分表达的PRRs对其进行识别，警告机体处于危险状态，从而引发与建立免疫记忆有关的免疫反应。

NCCD建议将ICD定义为一种足以激活免疫活性宿主的适应性免疫反应的RCD。

其他，非致死进程：

1、Cellular senescence：

“细胞衰老”一词是指一种病理生理过程，在此过程中细胞永久性地失去增殖能力，同时保持活力和代谢活性[933-935]。衰老细胞表现出特殊的形态特征，包括变细、胞内空泡化、细胞/核增大和染色质结构改变。

2、Mitotic catastrophe：

有丝分裂突变是一种受调控的抑瘤机制，它阻碍由于广泛的DNA损伤、有丝分裂机制的问题和/或有丝分裂检查点故障而无法完成有丝分裂的细胞的增殖和/或存活。有丝分裂突变在形态学上是由独特的核变化来定义的，包括多核化和巨核化（染色体误聚的两个潜在后果）以及微核（可能是由滞后或无着丝粒染色体的持续存在引起的）。有丝分裂缺陷可能源于：（1）外源性来源，包括改变DNA复制、细胞周期检查点、染色体分离和/或微管动力学的大量外源物质[976]；或（2）内源性来源，例如高水平的DNA复制压力或有丝分裂压力，这些压力是由异常倍性或参与DNA复制或染色体分离的因素的表达/活性的放松引起的。

3、Terminal differentiation and others

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