生物可降解支架的昨天、现在和将来

前言：生物可降解支架国内研究最新进展

目前生物可降解支架（又名生物可吸收支架）相关产品国内已经面市！2019年2月26日，乐普（北京）医疗器械股份有限公司（以下简称“乐普医疗”）研制的创新产品“生物可吸收冠状动脉雷帕霉素洗脱支架系统（NeoVas）正式通过国家药品监督管理局（NMPA）审批，获准入市，成为我国境内首款获得NMPA审批通过的生物可吸收（生物可降解）冠脉支架，标志着我国BVS达到国际先进水平”。

1977年，Andreas R. Gruentzig开展首例球囊血管成形术，成为治疗冠状动脉疾病的先驱。但内膜夹层、急性血管回缩、亚急性血管闭塞，晚期血管重塑极大地限制了单纯球囊扩张的临床使用[1]。金属裸支架（Bare-metal stent, BMS）克服了单纯球囊扩张的缺点，表现出优越的即刻血管造影结果[2]。但BMS不能解决支架内再狭窄的难题，尤其在长病变和小血管中，其再狭窄率可高达16％-44％。第一代（Drug eluting stent, DES）的聚合物大大降低了内膜增生，在特定人群中其再狭窄率甚至为0％。2003年美国食品和药物管理局（Food and drug administration,FDA）批准第一代DES的临床使用。但在随后的临床应用中，人们发现金属聚合物具有延迟血管内皮化和致局部超敏反应，增加支架血栓形成的特点[3-7]。人们将支架平台进行技术改良，如减少钢梁支柱厚度，使用新型抗增殖剂，应用生物相容性涂层等技术等，但金属支架仍是血管炎症、支架内动脉粥样硬化和血管内皮功能受损的重要诱因。科学家们研发了生物可降解支架（Bioresorbable scaffolds，BRS），它不仅具有支撑血管的作用（小于6个月），全部被吸收后还可恢复冠脉血管解剖及生理功能。目前几种药物洗脱BRS已经过人体试验，经3年随访后表现出优异的影像和临床结果，BRS 的临床应用日臻成熟[8]。

一、 生物可降解支架概述

理论上讲，药物洗脱BRS具有弹性好、顺应性佳、预防急慢性血管回缩、封闭血管夹层、抑制支架内再狭窄等特点。Van der Giessen 等率先研究用于制造BRS的材料，分别对聚乙醇酸/聚乳酸、聚己内酯和聚环氧乙烷/聚对苯二甲酸丁二醇酯等可降解聚合物进行动物实验。但初期实验结果令人失望，冠脉植入支架后出现显著的炎症反应和内膜增生。进一步研究证实聚合物分子量的大小是血管炎性反应的主要原因，高分子量聚乳酸左旋异构体（poly-L-lactic acid，PLLA）诱发血管炎症和内膜增生的几率较低分子量PLLA低得多。目前BRS常使用聚合物或金属合金材料，除PLLA外，酪氨酸衍生的聚碳酸酯和由水杨酸聚（酐-酯）也较常见。BRS可能与如下机制有关：①BRS能够恢复血管的解剖结构：具有更顺应的支架平台，减轻血管炎性反应，恢复血管的自然角度和曲率；此外，冠脉支架同血管直径不匹配产生的局部湍流也可随着可降解支架的吸收而消失[9]。②恢复血管生理功能：冠脉支架完全吸收管腔内膜愈合后，冠状动脉逐渐恢复血管搏动和舒缩功能[10]。③恢复正常的出凝血内环境：当“异物”（平台+涂层）被结缔组织代替，或支架段被内皮组织所覆盖，支架内血栓形成的风险便会大大降低。同时，由于BRS能够被完全吸收，贴壁不良导致的血栓风险也将大大减少。④降低支架内新生动脉粥样硬化的风险：内皮功能障碍和内皮不完全愈合同支架内新生动脉粥样硬化密切相关，但支架内新生斑块的发生机制至今尚不明了。

二、 BRS的聚合物

“聚合物”一词起源于希腊语，是指由众多原子或原子团以共价键结合而成的，分子量一万以上的化合物。由于聚合物高分子是由小分子通过聚合反应而形成，因此也常被称为聚合物或高聚物，而小分子则被称为聚合物“单体”。最常用的生物可吸收支架聚合物是聚-L-乳酸（PLLA），应用此聚合物的支架还有Lgaki-Tamai支架（Kyoto Medical Planning Co，Ltd. Japan），Absorb BVS（Abbott Vascular，Santa Clara，CA），DESolve支架（Elixir Medical Corporation，Sunnyvale，CA，US）和ART（Arterial Remodeling Technologies，Paris，France）。同聚合物支架相比，可吸收金属支架如可吸收镁支架可提供更大的拉伸强度，可以达到在220-330MPa。PLLA为半结晶聚合物，主要通过水解途径在体内降解成为乳酸单体，去质子化成为乳酸盐，并转化为丙酮酸盐进入柠檬酸循环（Krebs循环），最终以二氧化碳和水的形式排出体外[11]。在动物实验中，人们将PLLA Absorb BVS植入猪的冠状动脉中，并进行相干断层扫描（Optical coherence tomography, OCT）与组织学的长期随访，28天时OCT检查发现大多聚合物支柱保持原有的盒形外观，组织学显示所有支柱外形完整，没有吸收痕迹；2年随访发现80.4％的支架支柱保留盒状外观，组织学显示聚丙交酯已被富含蛋白多糖的基质替代；3年OCT 影像发现仅有5.4％支柱维持盒状外形，43.75％支柱呈现“空”盒外观，组织学则显示富含蛋白多糖的结缔组织代替之前的聚合物支柱；4年OCT影像学显示完整的血管管壁，组织学检查已经检测不到支柱的痕迹。

三、生物可降解支架的临床应用

1.聚L-乳酸NeoVas支架

NeoVas生物可吸收支架由支架基体、显影标记、药物及载体涂层组成。其中支架基体材料为左旋聚乳酸（PLLA），在支架的近端、远端各有一对铂金显影标记，药物为雷帕霉素，涂层材料为外消旋聚乳酸（PDLLA）。NeoVas支架梁为平行排列正弦波结构，支架梁总体厚度170微米。NeoVas生物可吸收支架上市前临床研究包括首次人体（FIM）研究、随机对照（RCT）研究、单组目标值（OPC）研究和亚组影像学研究几个部分：FIM研究共纳入31名患者，主要研究终点6个月靶病变失败率（TLF）3.23%，初步验证了产品的安全性和有效性。RCT研究选择Xience系列金属支架作为对照，在全国数十家中心按照1:1比例纳入560例患者。RCT研究主要终点术后1年节段内晚期管腔丢失为试验组0.14 ± 0.36 mm，对照组0.11 ± 0.34 mm，达到非劣效；术后3年靶病变失败率（TLF）试验组为6.9%，对照组为6.1%；患者水平复合终点（POCE）发生率试验组为12.0%，对照组为10.1%；靶病变血运重建（TLR）发生率试验组为4.7%，对照组为4.7%；支架内血栓发生率试验组为1.1%，对照组为0.7%。各指标两组比较均无统计学差异，NeoVas支架的安全性和有效性与金属药物支架相当。OPC研究在全国数十家中心共计纳入1103例患者。OPC研究主要终点术后1年靶病变失败率（TLF）为3.0%；术后2年靶病变失败率（TLF）为5.0%，支架内血栓发生率为0.8%。影像学亚组研究纳入了RCT研究中来自两家牵头单位的全部166例患者，进行影像学和功能学评估，这是目前规模最大的生物可吸收支架影像学亚组分析。NeoVas支架植入后内膜覆盖良好，始终保持了良好的供血效果，与金属药物支架相当；植入3年后，使用硝酸甘油前后平均管腔直径变化率为3.2 ± 3.0%，明显优于金属支架的2.0 ± 2.6%，证明了血管弹性舒缩功能的恢复。上述研究数据充分表明了NeoVas生物可吸收支架的安全性和有效性，基于此，NeoVas支架于2019年2月获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，是目前为止唯一一款已上市的生物可吸收支架产品，现已在全国开展大规模临床应用。

2.聚-L-乳酸Igaki-Tamai支架

Igaki-Tamai（Kyoto Medical Planning Co.，Japan）是第一种接受人体试验的聚合物支架。支架骨架结构是聚-L-乳酸材料，具有螺旋Z字形设计，支架两端带有不透射线的金标记。一项临床试验入选15例患者进行血管造影检查并植入支架，30天无主要不良心脏事件，无支架血栓形成。6月随访发现管腔丢失指数（晚期丢失/急性获得）为0.48±0.32，同BMS相似；冠脉内超声（Intravascular ultrasound，IVUS）显示支架面积由7.42±1.51mm2增至8.13±2.52mm2。另一项（10年）前瞻性研究中，63处病变入选共植入84枚Igaki-Tamai支架，十年心血管事件（Major adverse cardiovascular events, MACE）率为50％，其中两例为明确的支架内血栓形成，而靶病变重建(Target lesion revascularization, TLR)率高达38％[12]。由于该型支架需要热源进行支架的自膨胀，同时缺乏药物涂层和需要更大的指引导管等诸多缺陷而未获准上市。

3.可吸收镁支架

镁（Mg）是世界上最轻金属，可以与多种元素如稀土元素碱土金属、铝、锰、锂、锌和锆构成合金。此类合金最主要特征具有较高的降解速度（3个月内达到可完全生物降解），最终产物为元素镁和无机盐。Heublein等首先证明这种合金材料有良好的生物相容性，在动物模型中具有快速内皮化和低血管炎症反应等优点。PROGRESS AMS研究（clinical Performance and Angiographic Results of Coronary Stenting with Absorbable Metal Stents）是一项非随机、多中心、前瞻的首次人体试验（First-in-Man, FIM）研究，旨在研究第一代可吸收镁支架（AMS-1）（BIOTRONIK, Berlin, Germany）的安全性和临床性能。AMS-1支架中含93％Mg和7％稀土金属，支柱厚度165毫米，近端和远端分别有不透射线的标记物。相关试验入选63例稳定性冠心病患者，植入71枚支架。随访包括：4个月血管造影和血管内超声（IVUS）检查，6个月和12个月临床评估。4月血管造影显示支架内管腔丢失1.08±0.49mm，IVUS显示多数支柱被完全吸收，仍可见支柱残余物嵌在内膜中，4月TLR率23.8％，1年时达到45％。虽然该项研究证明了AMS-1支架的安全性，临床没有死亡，心肌梗死或支架血栓形成等事件的发生，但该研究引发了对支架内新生内膜和血管回缩等问题的临床关注。为解决这些问题，人们又设计了AMS-2和AMS-3试验。在 AMS-2试验中镁合金支架在9~12个月内可完全降解，矩形的支架支柱厚度降低到125μm。AMS-3研究为解决内膜增生难题，在AMS-2支架基础上添加控制紫杉醇释放的可吸收基质，该型可吸收支架遂被命名为 Drug eluting AMS（DREAMS）1.0（BIOTRONIK, Bulach, Switzerland）。其安全性、可行性和有效性在前瞻性，多中心的FIM BIOSOLVE-1的试验中得到验证。该研究入选46名稳定/不稳定冠心病或无症状缺血患者，共植入47枚支架。6和12个月分别行血管造影和IVUS检查，并在1、6、12、24和36个月进行临床随访。6月时血管造影检查发现支架内管腔丢失0.64±0.50mm，12月的管腔丢失为0.52±0.49mm，同AMS-1试验相比管腔丢失减少61％。二代的DREAMS支架涂附了西罗莫司，取代了紫杉醇，支架两端也带有不透射线标记物，具有更加优良的通过性，同第一代DREAMS支架相比再吸收速度更慢。为了证实这一代支架具有快速内皮化和减少血管炎症的作用，人们设计了BIOSOLVE-Ⅱ研究，旨在评估这一代支架的的安全性、有效性。该研究入选120例患者，分别进行1、6、12、24和36个月的临床随访，主要终点为冠脉支架内晚期管腔丢失。

4.聚-L-乳酸Absorb支架

Absorb生物降解血管支架（BVS）（Abbott Vascular，Santa Clara，CA）包括第一代的Absorb BVS 1.0和第二代Absorb BVS 1.1，其安全性，可行性已经在ABSORB研究中得到验证。两种支架聚合物主链由控制抗增殖剂依维莫司释放的聚-D-L-乳酸制成（Novartis，Basel，Switcherland）。Absorb BVS 1.0设计为正弦环型结构，支柱及聚合物-药物涂层总厚度为156μm，横剖面1.4mm。因室温下聚合物易老化，Absorb BVS 1.0的储存运输必须在冷藏条件下进行。一项研究入选了30例de novo病变植入了Absorb BVS 1.0，随访包括半年和2年的影像学检查，包括血管造影，IVUS，虚拟组织学- IVUS（VH-IVUS）和光学相干断层扫描（OCT），并进行6月，1年和2年的临床评估。部分患者进行18个月和5年的冠脉CTA（coronary computed tomographic angiography，CTA）检查。造影发现6个月支架内管腔丢失为0.44±0.35mm，高于金属依维莫司洗脱支架，而远低于BMS（0.85mm）的内膜增生。两年血管造影随访发现同6月相比，管腔丢失没有发生显著的变化（0.48±0.28mm），与此同时还发现：①支架植入段血管对乙酰胆碱等恢复血管反应；②6月至2年斑块体积明显减少；③MACE的发生率低至3.4％，4年无支架内血栓事件发生。Absorb BVS 1.0支架的事件发生率低，但由于其径向支撑力较差使得人们开始了第二代Absorb BVS的研发。Absorb BVS 1.1采用了同上一代支架相同的聚合物骨架结构，同时采用延迟酯键水解速度技术，增加机械支撑和延长支架吸收时间，支架支柱厚度保持不变，整体骨架结构采用3个纵向桥连接同相的Z形箍，其两端铂金标记为不透光设计，方便了术中的支架定位和释放。Absorb Cohort B试验入选101名患者，在植入Absorb BVS 1.1支架后将患者分为2个亚组：B1组（n = 45），在术后即刻、6个月和2年分别进行血管造影，IVUS，VH-IVUS和OCT检查；B2组（n = 56），在术后即刻，1年和3年进行上述检查。18个月时所有患者进行CTA检查。6月冠脉造影发现支架管腔丢失为0.19±0.18mm，2年为0.27±0.20mm，3年为0.29±0.43mm。IVUS检查发现3年间内膜由0.08±0.13mm2 增生至0.28 ± 0.41mm2（△ 0.20 ± 0.41mm2，p0.002），但同时支架内面积增加了0.80±1.26mm2（由6.29±0.91到7.08 ± 1.55mm2，p0.001）[13-14]；3年支架内再狭窄发生率6％，MACE发生率10％，支架血栓形成率为零。除了ABSORB Cohort B临床试验外，针对BVS 1.1的相关临床试验还包括：①ABSORB扩展研究（ID：NCT01023789），是一项多中心注册研究（100个非美国网站），旨在招募1000名患者，评估长病变生物可降解支架的安全性和性能（28mm）；②ABSORB Ⅱ前瞻性随机临床试验（ID：NCT01425281），招募501名患者，以2：1的比例随机分配以Absorb BVS或Xience Prime支架，并比较两种支架的优劣；③ABSORB Ⅲ RCT（NCT01751906）招募2350名患者，旨在比较完全可再吸收Absorb BVS与Xience Ⅴ或Xience Prime金属支架的优劣；④正在进行的 ABSORB Ⅳ（NCT02173379）是一项前瞻随机（1：1，Absorb BVS至XIENCE）单盲的多中心研究，拟入组3000名患者。由于上述结果源于小样本人群（n＝100）和相对简单病变，因此其结果的准确性还有待进一步商榷。 Absorb BVS 1.1自2012年获得欧盟获认证，目前有待ABSORB Ⅲ和Ⅳ随机临床试验完成后，有望获得美国FDA批准正式上市。

5.聚-L-乳酸DESolve支架

第一代的DESolve可降解支架（Elixir Medical Corporation，Sunnyvale，CA，US）由PLLA制成，并涂覆以3μg/mm免疫抑制剂和抗增殖剂myolimus（Novartis，Basel，Switcherland），第二代DESolve采用相同的PLLA平台，涂覆以5μg/mm大环内酯novolimus（Corporation，Sunnyvale，CA，US）。支架设计为正弦同相环形结构，支柱厚度150μm，预期完全吸收时间1年，支架两端均具有不透射线的铂金标记，1.47mm横截面直径。降解过程类似Absorb BVS，历经聚合物水解，Krebs循环并进一步代谢为二氧化碳和水。DESolve FIM试验对DESolve 洗脱支架的安全性进行评价，共招募16例de novo病变患者植入DESolve支架， 6月后进行IVUS，VH-IVUS和OCT检查，1年、2年后分别进行CTA检查，同时评估30天、6个月临床终点。6个月血管造影发现其晚期管腔丢失为0.19 ± 0.19mm；IVUS影像学检查并未发现支架回缩；12月CTA显示支架内直径与6月血管造影直径大致相同（分别为2.40±0.28mm和2.41±0.28mm）。随后的DESolve Nx研究进一步评估了第二代novolimus洗脱支架。该研究招募126名de novo病变患者，植入支架后6个月管腔丢失为0.21±0.34mm，IVUS发现其中40例患者支架和管腔面积分别增加16％和9％。目前 DESolve支架是唯一获得欧盟认证用于冠脉介入治疗的可降解支架。

6.聚（酐-酯）水杨酸可吸收支架

聚（酸酐-酯）是一种可降解三聚体复合物，由两个水杨酸分子和中间的连接分子构成。该型支架（Bioabsorbable Therapeutic Inc.Menlo Park，CA，USA）由以下两部分组成：1、核心部分由癸二酸桥连水杨酸而成；2、表层由水杨酸连接己二酸并以1：1比例同西罗莫司相连，药物剂量密度为8.3μg/mm。临床研究证明同裸金属支架（Multi Link Vision支架）相比仅有轻微的血管炎性反应，可能缘于水杨酸的抗炎作用[15]。支架支柱厚度200μm，横断面直径1.83mm（3.0mm支架）和1.98mm（3.5mm支架）。2008年进行的WHISPER FIM试验证实了该型支架的安全性和有效性，但由于该型支架载药量较少（只有Cypher支架的25％），支架内膜增生引起的再狭窄的发生率较高。为了克服这一点缺点，人们开始研发第二代生物支架（Xenogenics Corporation，Canton，MA，US），该型支柱厚度减低至175μm，横断面直径降低到1.52mm（3.0mm支架）。目前聚（酐-酯）水杨酸可吸收支架的临床试验仍在进行中，尚未获得欧洲或美国FDA上市批准。

7.酪氨酸聚合物支架

酪氨酸衍生聚碳酸酯是一组碳酸酯-酰胺共聚物，共聚物烷基酯侧链的长度各异。REVA支架（REVA Medical，Inc，San Diego，Calif，US）由酪氨酸聚碳酸酯聚合物制成。聚合物水化后产生水解碘化脱氨基酪氨酰-酪氨酸乙酯（I2DTE）和二氧化碳，降解途径同聚乳酸相类似，完全降解时间需要182月。电子显微镜对支架进行扫描发现，植入支架30天内局部炎症发生率较低，并且完全内皮化。IVUS证实12个月管腔面积由3.65mm2增至8.28mm2。在随后的FIM RESORB（REVA Endovascular Study of a Bioresorbable Coronary Stent ）研究中入选30例de novo患者，发现可能由于聚合物的易脆特性导致该型支架TLR高达66.7%。因此，人们研发了第二代ReZolvee（REVA Medical，Inc，San Diego，Calif，US）支架，支架涂覆抗增殖剂西罗莫司，并可通过6F指引导管进行介入手术。其安全性将在FIM RESTORE（ReZolve Sirolimus-Eluting Bioresorbable Coronary Scaffold）研究中得到进一步的验证。7、聚-D-L-乳酸ART支架ART（Arterial Remodeling Technologies，Paris，France）支架是以PDLLA为材料，带有聚合物的非药物洗脱支架。支架支柱厚度170μm，兼容6F指引导管。前期临床试验发现其具有早期内皮化、抑制炎症的作用，18个月内可以完全吸收。目前，第二代ART18Z支架的表现正在ARTDIVA研究中进行FIM评估（ID：NCT01761578）。

四、生物可降解支架的未来

1.恢复冠脉血管解剖结构冠脉支架的材质，支柱厚度，支架长度及连接设计均是影响支架柔顺性的重要因素，并影响支架及支架边缘的血管反应。和金属支架相比较，聚合物和镁基BRS具有更顺应的支架平台，能够减轻血管炎性反应，恢复血管的自然角度和曲率；此外，冠脉支架同血管直径不匹配产生的局部湍流也可随着可降解支架的吸收而消失。

2.恢复血管生理功能在ASORB队列A和B研究，BIOSOLVE-1研究1年随访中均发现，支架内血管在注射乙酰胆碱后出现血管活性反应的恢复[16]。提示支架内功能性内皮愈合的间接证据，可以大大降低由于内皮延迟覆盖引发的晚期或极晚期支架血栓形成的风险。

3.恢复局部的血流动力学环境利用计算机模型进行支架的设计已成为生物工程学研发的重要手段，也可用于评估冠脉血流和支架的相互作用。同时，支架植入后的三维影像也能模拟血管剪切力和支架吸收的过程，这种计算机模型对未来生物可降解支架设计和完善将大有裨益[17]。

4.进行无创性检查植入有聚合物的金属支架可以进行无创CTA检查，并在CTA结果上进行血流储备的生理学评价。 在ABSORB队列A试验中，30例de novo 病例植入完全可降解的聚合物支架，在18个月和5年分别进行CTA检查，同时进行无创冠状动脉生理学检查，其结果发现同有创性检查有高度的一致性。

五、生物可降解支架面临的挑战

毫无疑问，在过去的十年中，金属支架的应用是介入心脏病的革命性改变。同时，越来越多证据表明临床事件归因于晚期支架内再狭窄[18]，晚期和极晚期支架内血栓形成和支架内新生动脉粥样硬化。由于BRS具有支架吸收和血管功能恢复的特点，具有改善长期预后的潜质，因此，在特定人群中和病变中，在获得进一步的性能改进后，可降解支架有望能够替代金属支架。支架支柱的厚度和形状是TLR和支架内再狭窄的重要决定因素。目前美国FDA批准的DES支柱厚度在90mm范围之内。过厚的支柱容易引起冠脉侧枝的闭塞、延迟内皮化，尤其容易发生在支架重叠处。BRS支柱厚度类似于Cypher金属支架支柱（150μm），但同时保留了其机械性能，而Cypher支架由于其横截面较大，容易诱发更强烈的血管炎症反应，在迂曲、钙化和小血管病变（2.5mm）中通过困难。聚合物支架不宜高压扩张，压力过高可能导致支架断裂，在植入BRS时需仔细研读冠脉造影资料，选择大小合适的支架，避免过高压力后扩张。对于复杂病变如分叉、左主干病变及ST段抬高心肌梗死的患者来说，在使用BRS时尤其要关注以上细节。

六 、结论

生物可降解支架在介入心血管界是继药物洗脱支架，裸金属支架和球囊血管成形术后的第四次革命。目前该项技术仍需进一步的改进，最终成熟运用到心血管病治疗的领域。

文章来源：孙涛，主任医师，心脏内科中心，北京安贞医院，2018-11-02，好大夫在线。