毒理学--新药临床试验

1. 大纲
1.1 毒理学试验的目的和指导原则
1.2 毒理学方案的基本考虑
1.3 支持临床试验的毒理学方案
1.4 生物药的毒理学方案
1.5 中美申报要求的比较
1.6 新药研发中各阶段所需的毒理学试验

2.毒理学试验的目的
•系统地评估药物在体内的安全性
•一般毒性：药物对器官或组织系统产生的毒性或不良作用
•特殊毒性：药物对机体的基本功能或生理过程产生的毒性
安全药理
遗传毒性
生殖和发育毒性
局部毒性
•提供临床试验所需的安全参数和指标
•决定新药研发是否应该进入临床
•选择合适的临床试验参试者
•帮助选择临床试验的起始剂量和爬坡剂量
•监测相关毒性在临床试验中的发生和变化

3.毒理学试验的指导原则

ICH的指导原则

•欧美日国家协调和遵循的总体指导原则
•需做何类毒理试验（What）
•何时做毒理试验（When）
•如何做毒理学试验(How）
•需要关注的有关毒理学试验的指导原则：
•ICH M3（R2），S9，S6
•FDA的指导原则：有关领域或专一疾病的治疗（e.g. HIV，基因治疗，etc.）
•EMA的指导原则：有关领域或专一疾病的治疗（e.g. 疫苗，免疫原性的评估）
•中国药监局（CFDA）的指导原则
•大部分与ICH的相同，但有一些独立的要求（e.g. 急毒的要求，恢复期动物的要求）
•目前进行的改革有望与ICH完全接轨（e.g. 对生殖发育毒性的要求，申报和审评流程）
•仍会有独立的和专一的指导原则（e.g. 中药，制剂）

4. 设计毒理学方案的基本考虑

•以相关的指导原则为指南
•在何处申报决定了毒性试验的基本要求
•需遵循具体情况具体分析的原则(Case by Case Approach)
•以支持临床试验为目标
•临床试验的基本框架
•新药的适应症
•临床试验的参试者（健康人与病人，成年人与幼年人，etc.）
•临床试验的给药方式和频率
•以同类上市的新药为借鉴
•与药效相关的毒性和靶器官
•种属的选择和利弊
•以已有的药效和药代数据为出发点
•动物药效试验的有效剂量和动物模型
•药代特性及其种属差别

5.一般毒性试验

一般毒性试验
急毒试验（单次给药）
长毒试验（重复给药）
一般毒性试验的主要考量
种属选择：选择两种合适的动物种属
给药频率：由临床试验方案决定，单次或多次给药
给药方式：由临床试验方案决定，包括口服，注射，吸入，或局部给药
给药周期：14-28天
毒性观察和评估
临床症状，体重，摄食量，临检参数，剖检，器官重量，显微病理变化
毒性与剂量的相关性
MTD：最大耐受剂量
NOAEL：无毒性剂量
毒代动力学评估
AUC，Cmax，Tmax，性别差异，个体差异，蓄积
剂量与暴露量的相关性
毒性的恢复和可逆性

6. 建立药物耐受剂量的预试验(MTD/DRF Study)

选择合适的动物种属
两种动物：啮齿类和非啮齿类各一
代谢产物和途径与人相同或相似
剂量上升（又称爬坡试验）
单次给药→观察动物的耐受性（存活率，临床症状，体重，摄食量等）→ 重复3-4个剂量直到动物出现不能耐受的症状
起始剂量可以是动物的药效剂量或其他合适的剂量
连续给药
选择一个至三个合适的剂量重复给药（7-14天），以确定连续给药的最大耐受剂量
观察动物的存活率，临床症状，体重，摄食量等
动物解剖和相关组织的病理，毒代采样和分析（暴露量）

7. 正式的一般毒性试验

系统地评估新药的一般毒性
必须是符合GLP法规
供试品的要求
符合GLP的要求
使用相同批次的供试品
试验的设计的要求
确保每组有足够的动物数量
使用相同数量的雌雄两性动物
包括恢复期动物
收集完整的毒性和毒代数据（存活率，临床症状，体重，摄食量，临床生化，解剖，病理等等）
选择合适的剂量
根据预试验的毒性和剂量
低剂量应是无毒性剂量
中剂量应反映毒性与剂量的关系
高剂量应是毒性的剂量

未完待续

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14 或28天一般毒性试验设计示例（大鼠）
遗传毒性的评估

安全药理的评估

生殖发育毒性试验

局部耐受和过敏性试验

生物药的毒理学方案考虑

中美新药申报要求的比较

新药研发中相关的毒理学试验