【深度解读】 死亡配体TRAIL的“叛变”竟是因为它……
原创 2017-03-01 订阅号APExBIO
TRAIL受体结合诱导凋亡，并诱导多种NFκB依赖性促炎介质的表达。来自都柏林圣三一学院的科学家们发现caspase-8以非酶角色参与TRAIL诱导的炎症信号传导，通过作为caspase-8-FADD-RIPK1“FADDosome”复合物装配的支架，诱导NFkB依赖性炎症。该结果发表在《Molecular Cell》杂志上。
TRAIL（TNF related apoptosis-inducingligand）及其受体属于肿瘤坏死因子超基因家庭成员，在细胞的凋亡调控中起着重要的作用。TRAIL-R（TRAIL receptor，TRAIL受体）诱导凋亡是依赖FADD通过募集caspase-8到膜受体复合物来完成的。
然而，有研究显示，TRAIL-R在多种肿瘤细胞中高表达，TRAIL-R的结合可能促进某些癌症的发生。事实上，细胞自主的TRAIL-R信号参与KRAS驱动的癌症的侵袭和转移过程。
也有研究显示，除了caspase的活化和凋亡，TRAIL-R刺激可能导致其它信号通路的激活，包括NFκB和MAPK的激活，并促进促炎细胞因子和趋化因子的产生，但是分子机制尚不明确。
在TNF-R刺激的情况下，TRADD对于TRAF2 / 5的募集和随后RIPK1的泛素化是至关重要的，反过来，泛素化的RIPK1募集IKK复合物的调节亚基到TNF-R复合物，从而促进NFκB的激活和促炎细胞因子的产生。
本研究中，为了探究与CD95 / Fas / Apo-1以及TNF密切相关的TRAIL是否也可以促进炎症反应，Henry 和 Martin教授最初使用对TRAIL受体结合引起的细胞凋亡诱导效应高度敏感的HeLa细胞进行实验。研究结果如下：
1. TRAIL诱导NFκB依赖性促炎细胞因子和趋化因子的表达
TRAIL除了作为促凋亡分子，可以激活NFκB依赖性促炎过程，导致多种细胞因子和趋化因子在多种细胞类型中的表达和分泌。TRAIL刺激的细胞诱导吞噬细胞的趋化性。TRAIL诱导的促炎细胞因子的产生可以从凋亡中解离。
2. Caspase-8的支架作用是TRAIL诱导炎症信号所必需的
TRAIL诱导细胞因子的生成依赖于FADD，RIPK1和caspase-8。TRAIL诱导的炎症信号传导需要蛋白酶非依赖性信号转导中的前caspase-8的作用，并且CASP-8的缺失完全消除TRAIL诱导的细胞因子和趋化因子的产生。
Mol Cell. 2017 Feb 16;65(4):715-729.e5.PMID:28212752
3. Caspase-8将RIPK1募集到TRAIL受体复合物以促进炎症
对天然TRAIL-R信号复合物的分析揭示了前caspase-8在募集关键炎症信号分子如RIPK1，TAK1，NEMO和A20到受体复合物中的关键作用。使用pan-caspase抑制剂阻断caspase活性可抑制TRAIL-R信号复合物内RIPK1蛋白的水解，并增强RIPK1的募集/泛素化及下游细胞因子/趋化因子的生成。
Mol Cell. 2017 Feb 16;65(4):715-729.e5.PMID:28212752
4. TRAIL诱导的caspase-8-FADD-RIPK1 “FADDosome”复合物引发炎症
该复合物也可以在其他死亡受体（例如Fas / CD95）的下游起作用，并且可以解释为什么某些癌症受益于TRAIL和Fas受体的表达，而对其死亡诱导效应是模糊的。
Mol Cell. 2017 Feb 16;65(4):715-729.e5.
PMID:28212752
5. 调控机制
a. TRAIL配体与DR4 / 5受体的结合导致受体三聚化和死亡诱导信号复合物（DISC）的形成。
b. FADD通过其死亡结构域（DD）募集到受体复合物，DD结构域又通过死亡效应结构域（DED）募集caspase-8，即DED1。
c. 通过DED2促进caspase-8的寡聚化，DED2募集额外的caspase-8分子以形成分子支架。
d. 寡聚的caspase-8支架形成可溶性复合物，其稳定FADD并促进RIPK1的募集。
被修饰的RIPK1可以募集两个蛋白复合物，TAB / TAK复合物和IKK复合物，这导致下游促炎基因的激活和细胞因子/趋化因子的产生。
综上, caspase-8以2种角色参与TRAIL受体结合，一是作为Caspase-8-FADD-RIPK1“FADDosome”复合物组装的支架，导致NFkB依赖性炎症，二是作为促进凋亡的蛋白酶。
