m6A、程序性细胞死亡、癌症之间的关系，来看看这篇41分的综述是怎么总结的！

N6-甲基腺苷（m6A）甲基化是真核生物中最常见的内部RNA修饰形式，近年来越来越受到关注并成为研究热点。

M6A在正常和异常的生物过程中发挥着多功能的作用，其作用可能因M6A的位置而发生很大的变化。不同位点的甲基化，会对mRNA产生不同的影响。5’-UTR/CDS区域的m6A与能量代谢、线粒体功能和细胞内通路有关，而3’-UTR的甲基化与更具体的代谢过程有关。

作为对mRNA和非编码RNA最普遍的表观遗传修饰，m6A甲基化可影响RNA代谢，从而以转录后的方式参与蛋白质表达与调控。

m6A的三类调控因子

与DNA和组蛋白甲基化相似，m6A修饰是动态且可逆的，并发挥主要由“writers”、“erasers”和“reader”蛋白质介导的生物学效应。可逆性是指RNA可以在甲基转移酶的作用下甲基化，而在脱甲基酶的作用下脱甲基。

（1）Writers（m6A甲基转移酶）

甲基化执行者：METTL3，METTL14，METTL16，WTAP，RBM15/15B，VIRMA，ZC3H13等；

功能：负责行使甲基转移酶功能，催化RNA的甲基化并负责维持m6A甲基化的稳定性。

（2）Readers

m6A位点识别者：YTH家族，IGF2BPs，HNRNP 家族、eIF3等；

功能：识别并结合m6A位点，在细胞核或细胞质中发挥多种功能的蛋白质。

（3）Erasers（去甲基化酶）

去甲基化执行者：FTO和ALKBH3/5；

功能：参与去除RNA上的甲基，介导去甲基化过程。

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m6A几乎参与了mRNA代谢的全过程，如表达、剪接、翻译、核运输和降解等。此外，m6A修饰也是ncRNA加工过程中不可或缺的一部分，并且在miRNA成熟，circRNA翻译以及RNA-RNA互作中也起着一定作用。

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m6A在不同癌症中的角色

RNA的m6A甲基化修饰不仅会影响许多生理学过程，在肿瘤的发生发展中也起着重要作用，异常的m6A修饰与癌症密切相关。

越来越多的证据表明：m6A在癌症中起着双重角色。一方面，m6A调节癌基因或抑癌基因的表达，从而影响癌症的进展。另一方面，可以调节m6A水平和m6A酶的表达和活性，从而影响m6A在癌症中的作用。

在大多数情况下，m6A 在癌症的发生和发展中发挥致癌作用，例如胃癌(GC)、膀胱癌和肝细胞癌(HCC)。然而，也有报道称，抑制 METTL14 介导的 m6A 丰度有助于膀胱肿瘤起始细胞的发育。

目前尚不清楚癌症中m6A的具体机制。一些基因的m6A修饰可能会加速肿瘤的发展，而其他基因上的m6A修饰则可能会抑制肿瘤的发生发展。

总而言之，m6A甲基化修饰在癌症中扮演着“双刃剑“的角色。

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m6A和程序性细胞死亡

程序性细胞死亡(PCD)是指细胞接受某种信号或受到某些因素刺激后，为了维持内环境稳定而发生的一种主动性消亡过程。

程序性细胞死亡(PCD)包括细胞凋亡、自噬、细胞焦亡、坏死性凋亡和铁死亡，其中大部分涉及质膜的破坏，PCD可通过转录和翻译后蛋白质修饰复杂性的联系引发细胞死亡。

2022年1月，深圳市中医院大学与南华大学教授张济课题组在国际权威期刊Molecular Cancer（IF：41.444）中发表了一篇名为“Insights into N6-methyladenosine and programmed cell death in cancer”的综述，此文章阐述m6A与不同类型的PCD通路之间形成高度复杂性的联系，这些通路与癌症的发生、发展和耐药性都密切相关。

该综述主要讨论m6A与细胞凋亡、自噬、焦亡和铁死亡以及坏死性凋亡之间的相关性。

（1）m6A与细胞凋亡（apoptosis）

许多研究发现m6A与细胞凋亡相关性的生物学标记物有着千丝万缕的联系。m6A主要通过四种机制诱导细胞凋亡：调控凋亡相关基因，沉默甲基化或去甲基化酶基因，以及减少YTHDC2基因的转录本。如YTHDC2基因可能会增加Smc3(精子发生中的YTHDC2靶基因)的翻译效率，并刺激细胞凋亡相关基因例如caspase3、Bcl-2和Bid的高表达。

m6A 也被视为一种抑制剂，例如通过敲低转录后水平的METTL3，保持mRNA 稳定性同时恢复ZNF750的表达，显著增加了NPC细胞中依赖FGF14的凋亡细胞的比例。

这些结果表明m6A 积极参与细胞凋亡并发挥着关键性作用。

（2）m6A和自噬（autophagy）

自噬是一种新兴的PCD通路，通过自噬(ATG)相关蛋白和转录因子作为调节系统而动态影响着。

m6A和细胞自噬的影响是相互的。2018年，自噬与m6A的关系首次被描述：肥胖基因(FTO)可以消除转录组中m6A分布，从而由YTHDF2 调控并促进 ULK1（一种由自噬驱动的蛋白激酶）、LC3BⅡ蛋白的表达，这象征着自噬的开始。

M6A作为一种抑制剂，通过调节TFEB水平和转录活性增强METTL3降低自噬通量，而ALKBH5在H/R处理的心肌细胞中起到相反的作用。考虑到TFEB中相互矛盾的作用，以及它对这些m6A酶的反应方向完全不同，ALKBH5的表达上调，而METTL3则没有上调。

（3）m6A与细胞焦亡（pyroptosis）

细胞焦亡又称细胞炎性坏死，是一种程序性细胞死亡，表现为细胞不断胀大直至细胞膜破裂，导致细胞内容物的释放进而激活强烈的炎症反应，其决定性标志基因包含NLRP3、ASC、Caspase-1、GsdmD p30、IL-1β和IL-18等。这些基因在应对感染方面发挥着重要作用，可诱导炎症的发生。

最近，有研究表明，m6A甲基化修饰的PTEN mRNA通过参与激活的PI3K/Akt/GSK-3β信号通路，可以下调焦亡相关蛋白的表达。另外，METTL3介导的m6A被发现参与了糖尿病视网膜病变中的细胞焦亡，m6A修饰在IRF-1诱导的巨噬细胞焦亡中也起着关键作用。

（4）m6A与铁死亡（ferroptosis）

铁死亡是一种新的促炎症程序性细胞死亡途径，在清除恶性细胞中起关键作用。主要表现为铁的增加和脂质过氧化，并伴有线粒体膜密度的压缩、线粒体嵴的减少甚至消失以及线粒体外膜的破裂。

SLC7A11和SLC3A2这两个亚基都参与了YTHDC2调节的肺腺癌细胞(LUAD)中的铁死亡，从机制上讲，YTHDC2通过识别3UTR中的m6A位点来抑制 SLC3A2表达，从而降低HOXA13 mRNA的稳定性，进而抑制LUAD抗氧化性并进一步限制肿瘤发育。

（5）m6A与坏死性凋亡（necroptosis）

坏死性凋亡是一种炎症前调节的坏死，通常由过量的细胞内和细胞外损伤引起，例如TNFα、Fas和ROS产生。

相关研究表明，在结直肠癌（CRC）患者肿瘤微环境中的 M2 极化肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)增加了由METTL3介导的TRAF5的m6A水平，使得细胞坏死过程受损，最终导致抗肿瘤药的耐药性。

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m6A-PCD与肿瘤的发生及发展

我们知道了m6A修饰可以调控各种PCD途径，而PCD又与癌症的发生发展密切相关，因此，基于m6A对PCD的双向调控，M6A-PCD机制在癌症中也是双刃剑一样的存在。

（1）M6A-PCD的促癌作用

RNA甲基化测序和蛋白质组学分析表明，YTHDF1通过识别ATG2A和ATG14的m6A位点，招募起始因子和核糖体，促进它们的翻译，从而介导HCC恶性肿瘤中的细胞自噬。

在髓系肿瘤中，METTL3的过表达，增加了c-MYC、Bcl-2、PTEN蛋白和未分化细胞的富集，减少了MOLM13人急性髓原白血病细胞的凋亡，表明可以通过抑制METTL3，来诱导细胞凋亡。

在胃肠癌中，m6A抑制Bax和活性caspase-3的表达，并促进Bcl-2的合成，最终抑制癌细胞凋亡。

（2）M6A-PCD的抑癌作用

在白血病中，一些研究揭示了m6A与细胞凋亡之间的负相关关系。FTO和ALKBH5上调引起的Bcl-2过表达可抑制细胞凋亡，导致白血病细胞对酪氨酸激酶抑制剂的耐药性。

在非小细胞肺癌（NSCLC）中，由去甲基化酶ALKBH5介导的UBE2C共同调节癌细胞的自噬和凋亡，该基因表达量的增加，提高了自噬表型，并显著控制了癌细胞的侵袭性生长，揭示了自噬基因的激活在细胞自噬和凋亡中的作用。

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结语

m6A甲基化是否表现出抗癌或促肿瘤作用仍然存在争议，阐明m6A与PCD的关系将有利于发现癌症潜在的生物标志物和治疗靶点，对疾病的诊断、治疗和预后评估，以及耐药性都非常有意义，具有巨大的临床应用前景。