质量体系关键要素之OOS调查（1）—法规背景

OOS与质量体系中的偏差、变更、CAPA这些要素的关系可以用下面这个简单的模型图来概括。企业日常就是在执行各项程序，当出现偏离程序的情况即产生偏差，OOS也是偏差的一种特殊情况，各项偏差需要去调查评估以制定合理的CAPA， CAPA措施中常常会包括变更，变更执行后一般会落实到新的程序规定中。

从质量体系的角度来看OOS其实是偏差的一种，违反的规程是各类质量标准；从实验室调查的角度来看，还有一些情况可能会引发类似的调查，比如OOT（超趋势），AD（异常数据）等实验室异常情况类型的偏差。偏差分级是从对产品质量和体系的影响程度上来判断，分级的目的也是为了评估其风险，从而施以与风险程度相称的各项工作。某种意义上来说，如果按偏差分级，OOS一定是关键偏差，一旦产生即便是产品作为不合格品处理，也必须进行调查，找出根本原因并实施CAPA。无效OOS率是衡量实验室可靠和稳定性的关键指标，无效OOS率作为FDA三个质量量度之一，虽然未要求正式执行上报，但FDA在检查中已经运用这一性能评估指标，可见OOS在质量体系中的关键性。

法规背景

FDA执行的cGMP美国联邦法规21CFR211部分要求化验室对药品的成分、包装材料、过程控制及成品进行检测，确保其达到既定的标准要求，包括稳定性标准要求。如果超出即产生OOS。其中在21CFR211.165销售前检测和放行中有以下规定：“质量控制部门的取样和检验的接收标准是满足保证那些药品符合各自的规格标准和统计学的质量控制标准。这些标准是批准和发放药品的条件。”可以看出FDA不仅要求产品符合质量标准，还要求建立并符合统计学的控制标准（OOT标准），OOT结果的确认已经成为上市药品监测的重要部分，现已有多家制药企业接到FDA483缺陷，要求其建立关于稳定性试验中OOT结果的确认和调查的书面文件。

不管是OOS还是OOT或其他实验室偏差，除了风险程度的差异，调查的基本流程是一样的。实验室偏差调查具有很强的专业特性，法规中没有非常详细的描述，中国GMP、WHO GMP、欧盟GMP只是规定应建立实验室超标结果调查规程，对实验室超标结果进行调查，在放行前进行审核。在中国2010版GMP实施指南—质量控制实验室中有OOS实验室调查的章节，但它主要是从实验室调查的角度考虑，没有引入生产调查的相关描述。

关于OOS调查的流程、调查方式、相关人员/部门的责任、记录和报告等要求，可以参考2006年发布的FDA工艺指南—OOS调查。该指南将OOS调查分为实验室初步调查、全面OOS调查、调查结论等三部分内容，对OOS实验室调查的人员和要求、生产调查的内容、调查记录报告的要求、调查评估和结论、数据的处理等作了具体指导。英国药监机构MHRA在2013年发布了OOS调查指南，该指南在FDA-OOS调查的基础上增加了很多微生物调查的指导，同时对调查流程尤其是实验室调查部分做了详细分解，对于制药企业OOS调查的开展具有实践指导意义。本文后续会以MHRA的OOS调查指南为基础，展开流程介绍。

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