61岁男子 ，空腹饮酒服用二甲双胍，剑突下闷痛4 h、恶心呕吐1 h（已公布答案）

患者男，61岁，因剑突下闷痛4 h、恶心呕吐1 h，于2013年 7月28日4:35入住我院内分泌科。

患者于 8 年前诊断为糖尿病，长期口服二甲双胍 (850 mg、2次/d)，空腹血糖控制在 6 mmol/L左右，非空腹血糖控制在8 mmol/L左右。

入院前 (7月27日晚）患者空腹饮 52 度白酒约 400 ml 后 30 min 左 右服用二甲双胍 850 mg，约 4 h后出现剑突下闷痛不适，疼痛呈持续性, 可忍受，未放射至腰背部,伴心悸，余无不适。

 1 h前患者出现恶心并呕吐2次，呕吐物为胃内容物，每次约100 ml, 为非喷射性。

患者饮酒 40年，每日饮酒量约 100 ml。 

患者于2007年诊断为髙血压,平素服用氯沙坦钾氢氯噻嗪   (每片含氣沙坦钾50 mg、氢氯噻嗪12.5 mg)l片、1次/d,血 压控制可。既往无食物、药物过敏史。

入院体格检査:

体温36.7 心率111次/min,呼吸23次/ min,血压 141/94 mmHg( 1 mmHg = 0. 133 kPa),体重指数 24.8 kg/m2。急性面容，面色潮红，足背动脉搏动较弱，余未 见异常。

实验室检查:

WBC 11.9 xl0^9/L  ,中性粒细胞0.94,   RBC 4. 2 x 10^12/L,  血钾2. 7 mmol/L,   血纳 133 mmol/L,    pH 7. 16,  乳酸 15.0 mmol/L (参考值为0.5 -2.0 mmol/L)，剩余碱-12. 6 mmol/L,   碳酸氢盐15 mmol/L,   空腹葡萄糖2. 1 mmol/L;   尿素9. 9 mmol/L,    Scr 114 mol/L,    eGFR 57. 9 ml/ (min - 1.73 m2) ,   ALT43 U/L,AST59 U/L，   淀粉酶209 U/L；    尿_体（++)。

你的诊断是什么？

接下来如何治疗？

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入院诊断:

2 型糖尿病，糖尿病乳酸酸中毒 (lactic acidosis ，LA)；酒精过量，急性胃炎; 低钾血症; 原发性   髙血压 2 级 (极髙危）。

入院当日给予吸氧，10% 氯化钾溶 液 20 mL 口服、3 次/d， 10% 氯化钾注射液 10 mL 加人 5% 葡 萄糖注射液 500 mL 静脉滴注，0.9% 氯化钠注射液 500 mL 静脉滴注，5% 碳酸氢钠 250 mL 静脉滴注，并将降糖方案改为罗格列酮 4  mg 口服、1 次/d。入院 2 h 后复查，pH 7. 34， 乳 酸 9. 2 mmol/L， 剩余碱 -3.5 mmol/L， 碳酸氢盐 22 mmol/L。继续予以纠酸、补液、吸氧、补钾等对症处理。

入院 8 h 后复查，pH 7. 41， 乳酸 3. 3 mmol/L， 剩余碱 1.7 mmol/L， 碳酸氢盐 27 mmol/L。人院 18 h 后患者剑突下闷痛明显减轻，未再出现恶心、呕吐，复查示血钾 4. 6 mmolL，pH 7. 41， 乳酸 1.8 mmolL，剩余碱 2. 3 mmol/L， 碳酸氢盐 27 mmol/L。 患者未有明显不适，但血常规、电解质等实验室指标还未完全恢复正常，遂继续住院治疗。 

7月30日复查， WBC 6.48* 109/L，中性粒细胞 0. 66， RBC  4. 59 x 1012 /L，血钾 3. 6mmol/L， 血钠 144 mmol/L。

7 月 31 日患者病情平稳 ，无其他不适 ，准予出院。 出院后继续罗格列酮 4 mg 口服、 1 次 /d。

讨论 

本例患者在空腹大量饮酒后服用二甲双胍，   4 h 后出现剑突下闷痛不适、恶心呕吐，给予纠酸、补液、吸氧、补 钾 、补糖等综合对症治疗， 3 d 后实验室指标恢复正常。 考虑 该不良反应为空腹饮酒后服用二甲双胍所致。

二甲双胍主要用于 2 型糖尿病的治疗，尤其适用于肥胖 型糖尿病患者。

 该药通过抑制肠壁细胞对葡萄糖的吸收 、增强外周对葡萄糖的摄取利用、抑制糖原异生、提高靶组织对胰岛素的敏感性等环节降低血糖，其常见的不良反应为恶心、呕吐、消化不良及头痛。 LA 为二甲 双胍最严重且罕见的不良反应，发生概率约为 0.003% 。

二甲双胍每日最大推荐剂量为 2550 mg， 最佳剂量为 2 000，超剂量服用可致 LA 甚至死亡 W。 该药引发 LA 的机制目前尚未明确，可能与以下因素有关 : ( 1 ) 二甲双胍使无氧酵解增加 ，肝脏乳酸生成增多。（2) 二甲双胍抑制糖原异生，减少乳酸消 耗。（3) 大量二甲双胍产生负性肌力作用，心输出量减少， 导致乳酸清除率降低。 

因二甲双胍主要经肾小管排泄，当 eGFR < 45 ml ( mino 1. 73m2  ）， 男性 Scr 为 1.5 mg/dl ( 132mmol/L ) ，女性 Scr 为 1.5 mg/dl (124 mmolL) 时应禁止服用 。 

本例患者二甲双胍剂量合适 ，肾功能正常 ，可除外因过量服药或排泄障碍致 LA 发生的可能。

已证实乙醇有增加乳酸生成的作用。长期饮酒不仅可造成肝功能不全引起乳酸堆积，还可能导致维生素 A 及 维生素 H 摄入不足 。 维生素 B1 和维生素 H 为丙酮酸脱氢酶 (pyruvate dehydrogenase，PDH) 的辅酶， PDH 催化丙酮酸转变为乙酰辅酶 A，所以此二者的缺乏最终可造成丙酮酸增多及乳酸生成增加。

乙醇除了直接导致乳酸生成增多，还 由于其利尿特性减少血容量，当出现严重的恶心呕吐症状时， 很可能发生组织灌注不足甚至低容性休克， 加重酸中毒。

本例患者人院前有长期二甲双胍与酒精暴露史， 但此前   并未发生 LA。此次不良反应的发生除考虑酒精摄入童增大 外，还可能与患者空腹饮酒和服药有关。

在丙酮酸大量转换为乳酸后， 不仅酸中毒风险增大， 还会导致低血糖的发生 (本例患者人院时血糖仅为 2. 1 mmol/L)。低血糖发生的机制 可能为：(1) 进入糖原异生途径的丙酮酸减少。（2) 未进 食任何碳水化合物导致糖原大童消耗。（3) 乙醇对参与糖 原异生过程酶的直接抑制作用。

当患者缺乏碳水化合物的 补充又并发低血糖， 体内糖原耗竭，脂肪分解增加往往伴随氧化不全，产生过多酮体。过多酮体蓄积于体内，致使血液   酸化，加重酸中毒。同时，伴随脂肪动员的缺氧状态也可能 引起或加重 LA。

本例患者入院后恢复迅速，主要与以下几点有关。

（1) 明确诊断快。

（2) 迅速补足血容量。补足血容量可起到升压和改善微循环的作用，减少乳酸产生。补液量一般在第 1 个 24 h 达到 4000~5 000 mL（本例达到了 4 130 mL），严重者可达 6000 ～8000 mL，甚至还可静脉注射亚甲蓝促使乳酸氧化为丙酮酸。

（3) 限制性补充碳酸氢钠以纠正酸中毒。碳 酸氢钠虽可改善外周血 pH， 但大剂量碳酸氢钠可使 C02 生 成增多，导致胞内 pH 下降， 无氧酵解增多，最终可引起血钠增髙， 血渗透压增髙，容量负荷过重， 还会增加细胞膜对二甲 双胍的通透性，增加乳酸的产生加重酸中毒。

所以目 前一般主张在 pH <7.0 时小剂量静脉滴注碳酸氢钠，直至 pH 上升至 7.2。难治性的重症患者还可采用对血流动力学 影响较小的连续血液净化来清除蓄积的乳酸及其他炎性介 质，有效纠正酸中毒

（4）患者本次人院前长期随访肾功 能，各项指标无异常。

LA 的治疗主要是综合支持治疗，然而防止其发生更为重要。

二甲双胍在正常用法用量下发生 LA 的概率极小，需警惕的是共存髙危因素及不恰当使用。