《小A的临床试验生涯》----送给即将踏上临床试验征程的年轻医师们
故事
《小A的临床试验生涯》
S1 接到任务
小A研究生毕业后进了一家医院的心内科工作三年了。一天，科主任给了他一个任务：“上次开会，一个同道向我推荐了一款治疗高血压的药物“替米沙坦”，咱们科里采购了一些，现在想试验一下临床疗效和安全性如何，这个任务就交给你了”。
小A想想读研时试验设计有点基础，这个应该能拿下来，于是就爽快的答应了。回到家里，静下心来的小A开始着手整理思路，先动手列了一个清单。
A比较：新药物vs 传统/经典药物，分两组。
B 如何保证两组间的可比性？
C实施过程中如何控制质量。
D该选择哪些能反映疗效、安全性的测量指标？
E 收集上来的数据怎么分析。
F 分析结果如何解释。
G 试验结束后除了完成试验的任务，能不能发表一篇论文。
S2 方案初稿
下面着手寻找一些资料拿出个初步方案。大学时的医学统计学、临床流行病学、科研设计教材又重见天日了，读过后心里有个大概。接下来，小A开始上网查文献，当做设计的模板，从中华杂志入手，这类杂志标准高，里面的文章有参考价值。在读了几篇临床药物试验随机对照研究文章后，小A有了个大概的框架，花了两个星期的时间，做了一个方案。
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目的：评价替米沙坦治疗轻中度高血压的临床疗效和安全性
1 研究对象：
纳入标准：
(1)年龄18～75岁；
(2)轻中度原发性高血压，即95 mm Hg≤ 坐位舒张压(DBP)<110 mln Hg(1 mm Hg=0．133 kPa)，且坐位收缩压(SBP)<180 mm Hg(坐位血压指患者下次服药前安静休息5min后于坐位所测的血压)。
排除标准：
(1)妊娠、哺乳期妇女；
(2)已知或怀疑继发性高血压；
(3)慢性肝病史；
(4)肝和(或)肾功能不全；
(5)充血性心功能不全、心律失常；
(6)试验期间服用影响血压的药物。
2 研究用药及给药方法：
(1)试验药物：替米沙坦40 mg、80 mg片剂(商品名:美卡素，勃林格殷格翰制药有限公司生产)。
(2)对照药物：氯沙坦50mg片剂(商品名：科素亚，默沙东公司生产)。
(3)给药方法：在每天的同一时间(8：00一10：00)服用，每天口服一次。指导患者随访当日早晨不服药。
试验包括筛选期、安慰剂导入期和治疗期。筛选期为期2周，在此期间患者必须停用原先服用的降压药。入选前2周未服用任何降压药的患者可直接进入安慰剂导入期，此间患者单盲服用安慰剂。2周后符合95 mm Hg≤坐位DBP<110 mm Hg，且坐位SBP<180mm Hg的患者进入双盲治疗期。
病人随机进入替米沙坦40mg每天一次治疗组或氯沙坦50mg每天一次治疗组。治疗4周后坐位DBP>90 mln Hg的患者药量增加，即改为替米沙坦80mg每天一次或氯沙坦100 mg每天一次，否则剂量不变。治疗期共8周。试验期间病人每2周随访1次，每次随访在服药前测量血压和心率，记录不良事件和伴随治疗。在筛选时和治疗8周后分别进行体检、12导联心电图和实验室检查。
4 疗效评估：
1)治疗8周后，平均坐位DBP下降幅度(以导入期末的平均坐位DBP为基线值)；
2)治疗8周后，平均坐位SBP下降幅度；
3)降压有效率：有效病例为坐位DBP下降≥10 mln Hg和(或)坐位DBP<90 mm Hg。
5 安全性评估：
包括监测和记录不良事件、严重不良事件、血常规、尿常规、血生化及定期的生命体征检查和体检。
6 资料分析和统计：
1）自基线开始，比较第8周两组平均DBP下降幅度、平均SBP下降幅度和降压有效率是否存在差异。
2）自基线开始，比较第8周较两组不良事件发生率是否存在差异。
定量资料采用t检验、定性资料采用卡方检验，检验水准为0.05。
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注：方案内容参考原型，替米沙坦治疗轻中度高血压的临床疗效和安全性--多中心随机对照临床试验 中华心血管病杂志2002年l2月第30卷第l2期
S3 求教之前
看着写好的方案，小A有点成就感。不过，这只是个基本的框架，读研期间的水平，在实际工作中是不是合适，最好还是找专业人士看看。读研时的毕业论文是请一位卫生统计专业的师兄帮忙设计和分析的，电话联系了师兄后，两人约定周末在咖啡厅碰面。
在见面之前，小A把方案中不明白的地方列了个清单。
1 研究对象
1）虽然设了筛选条件，如果通过筛选条件的人比较多，选择多少研究对象进入试验为宜？
2）如何将入选的研究对象随机分为两组？如何操作？
2 编盲
如何实施盲法操作？
3 实施过程中
随访过程中有病人中途退出，该病人资料是否纳入分析？如果纳入该怎么处理？
4 数据分析方法是否合适？
S4 咖啡厅里的试验设计课
周末到了，小A和师兄在咖啡厅碰面了。看过小A的方案和问题清单后，师兄开始说起了自己在项目设计中常使用的思路。
1知道想要干什么----明确目的。
日常工作中，研究目的、工作目的，都是为了解决实际问题，对工作、周围人能有帮助。很多医生经常看到一篇论文，说想按照这个模板，搞个设计或者发篇论文，并不在意其中内容是不是与自己的实际目的相适应。
2知道我该怎么做----设计框架。
开展一项试验设计可以按照PICOS（Participant, Intervention, Control，Outcome，Design）原则进行设计，这个方法很简单，出自PRISMA系统综述指南。
P（Participant）研究对象：
1）目标群体：谁是你的研究对象？
2）纳入标准：要成为研究对象要满足什么条件？
基本条件：① 对处理因素敏感；②反应比较稳定。
3）排除标准：哪些情况不适于成为研究对象？
①存在影响反应结果的并发症。
②危重状态。
③多种疗法无效。
④不能配合者。
I（Intervention）干预措施：
由外部施加于研究对象的处理因素，即研究所关心的因素。可以是一种药物、一种疗法、一种预防疾病的方法。
干预措施中可以包含，一个或一个以上的处理因素。
① 处理因素为单个时，称单因素。如一种药物。
② 单因素在量上可有不同，这种量的不同就称为水平。如药物不同剂量水平。
C（Control）对照：
实验组和对照组的非处理因素要相同或相近，从而抵消或减少由此引起的实验误差，以便分离出处理因素的效应。即比较时研究对象站在同一起跑线上，避免因基础水平不可比，影响评价效果的可靠性。
常用对照类型：
①空白对照：对照组不施加任何处理因素。
②实验对照：对照组不施加处理因素，但施加某些与处理因素有关的实验因素。
③安慰剂对照：对照组给予“安慰剂”。
④标准对照：用公认的标准疗法或常规疗法做对照。
O（Outcome）结局：
干预措施中的处理因素作用于受试对象所引起的试验效应或反应，往往是通过具体试验指标来反映的，因此效应指标的正确选定时非常重要的。
①指标的关联性：选用的指标必须与研究的目的有本质性联系能确切反映研究因素的效应。
②指标的灵敏度：通常是由该指标所能正确反映的最小数量级或水平来确定的。
③指标的特异性：选用能准确反应处理因素的效应本质的指标。
④指标的精确性：精确性包括指标的精密度与准确度双重含义。
⑤指标的客观化：客观指标较少受心理状态等的影响，应用价值较大。如生理生化指标；生活质量量表、主观满意度量表。
S （design）设计类型
随机对照试验：将研究对象随机分配到不同的组，接受不同的处理措施，观察其效应变化。
常用的实验设计类型有：完全随机设计、配对设计、重复测量设计、析因设计、正交设计、交叉设计。
小A的设计方案选用完全随机设计。
遵循原则
为保证研究结果科学合理，有效预防非实验因素在实施过程中产生的影响，试验设计时应注意以下原则：
①随机化原则：随机化就是使每一个受试对象有同等机会被抽出并分配到各实验组中去，以抵消非处理因素对试验效应的影响。
②对照原则：见Control
③重复的原则：
有足够的样本量满足检验出各组间最小差异的要求。根据前面P、I、C、O、S提出设计基本框架，可以根据相应的样本量计算公式确定所需样本量。其中要明确：a检验水准、b检验效能、c最小差值、d总体标准差、e资料性质
④盲法的原则：
医生、患者都不知道服用的药物是试验药还是对照药，只有局外的设计者知道。
S5回答小A的问题
1 研究对象
①虽然设了筛选条件，如果通过筛选条件的人比较多，选择多少研究对象进入试验为宜？
答：需要计算样本量，以此为依据确定研究对象数量。
②如何将入选的研究对象随机分为两组？如何操作？
答：采用随机数字表的形式，可以用SPSS、SAS等统计软件实现。
2如何实施盲法操作？
答：完成随机分组后，将各组研究对象给予不同标签，如实验组为A、对照组为B，并将标签分组后的名单密封起来。在试验操作过程中医生、患者只知道服用A、B药物，并不知道研究对象服用的是试验药物还是对照药物。只有当研究对象发生紧急情况，可能危及生命安全时才能紧急打开。通常需要在完成数据统计分析、给出试验报告后进行揭盲，说明试验药物是否有效。
3 实施过程中
随访过程中有病人中途退出，该病人资料是否纳入分析？如果纳入该怎么处理？
答：在分析数据前，通常将数据分为两种，意向分析集（ITT，Intention to treat）、符合方案分析集（PP, Per-protocol）。
ITT分析集：意向性治疗原则是一种认为处理策略以想要治疗受试者（即计划好的治疗进程），而不是基于实际给与的治疗措施为基础进行评价，可以对效果做最好的评定的原则。其结果是分到一个处理组的受试者即应作为该组的成员被随访评价和分析，而不管他们是否依从计划的处理过程。因此，做ITT分析的数据集一定是全分析集，是尽可能接近意向性处理原则的理想的受试者集，由所有随机化的受试者中以最小的和合理的方法剔除受试者得出，未完成的数据观测值以最后一次观测值作为最后的观测值。
PP分析集：PP分析是对符合方案集做出的分析总结，符合方案集的受试者均按照方案完成了试验全过程，且没有违反入组标准。
由于分析集的差异，ITT分析与PP分析总是结果不相同，从符从方案集中排除相当大比例的受试者，对试验结果总是会产生影响，因此，一个临床试验规定，依从性不能低于80%。如果一个试验的依从性低于80%，则意味着试验失败。依从性差表现为病人不按规定剂量或时间服药，评价依从性的方法可以病人自叙，最直接的办法是测量病人的代谢物中的药物浓度。
4 数据分析方法是否合适？
该方案中从筛选开始，经治疗后2、4、6、8周，共5次测量，属于重复测量资料。由于血压、心率均为定量指标，因此，宜采用重复测量资料方差分析，反映疗效随时间的动态变化趋势在不同治疗组间是否存在差异。
S6 小A修改后的研究方案
题目：替米沙坦治疗轻中度高血压的临床疗效和安全性评价的随机对照研究
1背景
试验意义：
①疾病负担：
反映疾病流行情况。本例中突出高血压发病率、患病率。
②产生危害：
发病因素、对病人影响。本例中突出高血压发病危险因素，高血压与心脑血管疾病关系。
③现有主要治疗措施，优缺点:
本例中列出临床常用高血压治疗药物疗效、副作用。
④试验药物作用机理、现有临床试验结果：
本例中列出替米沙坦治疗高血压疗效、安全性相关文献报道。
2试验目的
评价替米沙坦治疗轻中度高血压的临床疗效和安全性。
3试验设计方案
3.1 研究对象
纳入标准：
①年龄18～75岁；
②轻中度原发性高血压，即95 mm Hg≤ 坐位舒张压(DBP)<110 mln Hg(1 mm Hg=0．133 kPa)，且坐位收缩压(SBP)<180 mm Hg(坐位血压指患者下次服药前安静休息5min后于坐位所测的血压)；
③知情同意。了解试验过程，及对人体健康可能产生影响的基础上，同意参加试验。
排除标准：
①妊娠、哺乳期妇女；
②已知或怀疑继发性高血压；
③慢性肝病史；
④肝和(或)肾功能不全；
⑤充血性心功能不全、心律失常；
⑥试验期间服用影响血压的药物。
退出标准：
①因用药发生严重不良反应，无法继续用药；
②治疗随访期间发生妊娠或意外伤害；
③其他原因导致疾病，无法继续完成试验。
3.2 研究用药及给药方法
① 试验药物：替米沙坦40 mg、80 mg片剂(商品名:美卡素，勃林格殷格翰制药有限公司生产)。
② 对照药物：氯沙坦50mg片剂(商品名：科素亚，默沙东公司生产)。
③ 给药方法：在每天的同一时间(8：00一10：00)服用，每天口服一次。指导患者随访当日早晨不服药。
3.3试验包括筛选期、安慰剂导入期和治疗期
筛选期为期2周，在此期间患者必须停用原先服用的降压药。入选前2周未服用任何降压药的患者可直接进入安慰剂导入期，此间患者单盲服用安慰剂。2周后符合95 mm Hg≤坐位DBP<110 mm Hg，且坐位SBP<180mm Hg的患者进入双盲治疗期。
3.4 样本量确定
不同的设计方案，资料类型，样本量计算公式都有所不同。根据研究设计类型选择，样本量计算公式，本研究采用随机对照双盲实验设计类型， 一些软件，如SAS、SPSS、PASS有样本量计算功能，可在网上找到。
3.5 随机抽样、随机分组
随机抽样：保证每位患者都有同等机会成为研究对象。经纳入标准、排除标准筛选后的病人N例，给每一位患者一个序号，从1到N。然后，给每一名患者一个随机数字，按照随机数字从小到大排序，取前X例患者。
随机分组：保证每位患者都有同等机会被分配到不同的处理组。将X例患者按照随机数字从小到大排序，位次为奇数的进入试验组，位次为偶数的进入对照组。
3.6 盲法
双盲：患者和临床药物试验的执行医生均不知道，患者服用的是试验药还是对照药。两组患者所服用药物在外形、包装上都一致，避免患者和医生的主观心理作用影响疗效和安全性评价。
3.7 观察方法
病人随机进入替米沙坦40 mg每天一次治疗组或氯沙坦50mg每天一次治疗组。治疗4周后坐位DBP~>90 mm Hg的患者药量增加，即改为替米沙坦80哗每天一次或氯沙坦100 mg每天一次，否则剂量不变。治疗期共8周。试验期间病人每2周随访1次，每次随访在服药前测量血压和心率，记录不良事件和伴随治疗，记录服药依从性(80％ ≤依从性≤120％)。在筛选时和治疗2、4、6、8周后分别进行体检、12导联心电图和实验室检查。
4效应评价
4.1基线评价
排除不合格的病例、比较病人的均衡性、作为分析的协变量，包括：性别、年龄、DBP、SBP、心率、血尿常规、血生化。
4.2疗效评价
主要指标
①治疗2、4、6、8周后，平均坐位DBP，DBP下降幅度(以导入期末的平均坐位DBP为基线值)；
②治疗2、4、6、8周后，平均坐位SBP，SBP下降幅度(以导入期末的平均坐位SBP为基线值)
③降压有效率：有效病例为坐位DBP下降≥10 mmHg和(或)坐位DBP<90 mm Hg。
次要指标
治疗2、4、6、8周后，心率。
4.3安全性评价：
包括监测和记录不良事件、不良事件严重程度、处理、随访。评价指标有血常规、尿常规、血生化及定期的生命体征检查和体检。
5 统计分析
5.1统计分析数据集
①ITT 人群：经过随机化，至少服用一次研究药物，且至少有一次服药后疗效记录
②PP人群：按方案完成全部随访观察，无违背方案的情况的病例（有效病例）
5.2 分析计划
分析目的：
比较替米沙坦、氯沙坦治疗轻、中度高血压患者效果
分析计划：
①依从性：ITT、PP分类；
②基线比较：年龄、性别、职业、民族、家族史、健康状况、初始病情。
③疗效比较：
A 血压、心率变化：比较两组2、4、6、8周SBP、SBP下降幅度、DBP、DBP下降幅度、心率变化，采用重复测量方差分析综合考虑组间、时间、组间与时间交互作用；
B 不同时间段治疗有效率差异
④安全性:两组安全性比较
5.3统计方法：
①定量资料：t检验、重复测量方差分析；
②定性资料：卡方检验（Fisher确切概率）、秩和检验。
