【转载】从近年医药研发失败案例看中药疗效竞争前景

读到李连达院士的博文“南柯一梦何时醒——评新药研制应该引以为戒的教训”，其中提到今年已完成临床前研究及I、II、III期临床试验但最终未获批准的10大新药。尤其是葛兰素史克的治疗冠心病的药，共观察了30000例病人，人力、物力、财力、时间，投入之大，水平之高，都是国际一流的，但竟然全军覆没，全部失败。我搜集了近年来有关III期临床后的失败案例，包括国际上实力最强、水平最高的制药集团，耗费了数以千万、数亿美元的资金和大量人力物力，其中有的是因为疗效不理想，不能鹤立鸡群；有的是安全性不能令人满意，不良反应明显。
表1 2014年医药研发10大III期失败案例

	药物名称	适应症		公司	总结
1	Darapladib	冠心病	脂蛋白相关磷脂酶A2Lp- PLA2）抑制剂	葛兰素史克	2次大型III期临床研究，观察30000例心脏疾病患者，追踪2年多
2	Tecemotide（Stimuvax）	非小细胞肺癌	癌症疫苗	默克	首个III期失败后再次强推项目，引发一系列严重问题
3	MAGE-A3	黑色素瘤	癌症疫苗	葛兰素史克	虽然失败但为抗癌鸡尾酒疗法开辟了道路
4	Cabozantinib	前列腺癌		Exelixis制药公司	III期失败迫使大范围裁员，卷土重来决非易事
5	Serelaxin	心力衰竭	重组形式的人松弛素-2	诺华	此前认为是突破性疗法，因疗效数据欠佳及安全性，被FDA和欧盟双双拒之门外
6	Tabalumab	类风湿性关节炎和狼疮	抗B细胞活化因子单克隆抗体	礼来	疗效未能超过现有疗法
7	Bitopertin	精神分裂症	甘氨酸再摄取抑制剂	罗氏	神经科学依然是最难以逾越的严峻挑战
8	Dacomitinib	非小细胞肺癌	泛HER抑制剂	辉瑞	仍然继续开展第3个III期研究
9	Vintafolide	乳腺癌，非小细胞肺癌	癌症免疫疗法	默沙东/Endocyte公司	10亿美元合作误算，默沙东损失1.2亿美元
10	Revolixys（REG1）	术中抗凝	抗凝剂	Regado	严重心血管风险

表2 2013年医药研发10大III期失败案例

	药物名称	适应症		公司	总结
1	Iniparib (BSI-201; SAR240550)	初诊、转移性（IV阶段）、鳞状非小细胞肺癌；铂耐药性卵巢癌	结构上与烟酰胺相关的苯甲酰胺（4-碘-3-硝基苯甲酰胺）	赛诺菲	试验未能达到研究的主要终点
2	Darapladib	成人慢性冠心病	口服脂蛋白相关磷脂酶A2抑制剂	GSK	该项研究未能达到主要终点。
3	Preladenant	帕金森症	腺苷A 2A受体拮抗剂	默克	与安慰剂相比，并没有得到证明preladenant有效的数据
4	Fostamatinib (R788)	类风湿性关节炎	口服脾酪氨酸激酶抑制剂	AstraZeneca and Rigel	与安慰剂组相比没有显示出统计上显著的提高ACR20应答率
5	Tabalumab	类风湿性关节炎	抗-BAFF（B细胞活化因子）单抗	礼来	缺乏有效性
6	Enzastaurin (LY317615 HCl)	预防弥漫性大B细胞淋巴瘤病人复发	PKC-β及AKT通路中丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂	礼来	没有达到与安慰剂相比显示出统计意义上显著提高无病生存率
7	Edivoxetine	重度抑郁症添加治疗	去甲肾上腺素再摄取抑制剂	礼来	没有达到明显有效的主要临床研究目标。
8	Tivozanib (ASP4130)	晚期肾细胞癌（RCC）；直肠癌（CRC）	血管内皮生长因子1,2,3受体口服酪氨酸激酶抑制剂	Astellas Pharma	不可能达到tivozanib与阿瓦斯汀（贝伐珠单抗）相比显示出改良FOLFOX6优势的主要临床终点
9	Allovectin®	转移性黑色素瘤	瘤内癌症免疫疗法	Vical	没有达到3期临床试验中证明与一线化疗对比显示出统计意义提高的主要临床结果
10	Palifosfamide	转移性组织肉瘤	DNA烷化剂	Ziopharm肿瘤公司	没有达到评价作为治疗转移性组织肉瘤的无进展生存期主要临床终点

表3 2012年医药研发5大III期失败案例

	药物名称	适应症		公司	总结
1	BMS-094	丙型肝炎	抗病毒制剂	百时美施贵宝	不良事件的原因尚未完全确定，但因为决定停止开发此药，造成的经济损失大约在17亿美元左右。
2	Bapineuzumab	阿兹海默病		辉瑞，强生	试图在错误的疾病阶段缓解病情。临床试验所招募的中轻度患者已经遭受了由于β淀粉样蛋白造成大脑损伤，这种治疗几乎没有机会修复已经形成的损伤。
3	Solanezumab	阿兹海默病		礼来	没有达到药物的首要目标
4	Dalcetrapib	高脂血症		罗氏	没有达到药物的首要目标
5	TC-5214	严重抑郁性障碍	抗抑郁剂	阿斯利康	实验数据不令人满意

表4 2010年医药研发10大III期失败案例

	药物名称	适应症		公司	总结
1	Dimebon	阿尔茨海默病		Medivation和辉瑞	实验数据不令人满意
2	Ocrelizumab	类风湿性关节炎		罗氏	服用Ocrelizumab的患者有死亡病例
3	Taspoglutide	糖尿病	长效胰高血糖素样肽-1（GLP-1）	罗氏和Ipsen	Taspoglutide由于严重胃肠道反应停止实验
4	Semagacestat	阿尔茨海默病		礼来	可能会加重阿尔茨海默病患者的病情而被迫终止
5	ASA404	肺癌		Antisoma和诺华	治疗肺癌的Ⅲ期数据非常糟糕
6	NOV-002	肺癌		Novelos Therapeutics	与卡铂联合紫杉醇相比，NOV-002联合化学药物并不能提高患者的整体存活率
7	Zibotentan	前列腺癌	阻断内皮素通路	阿斯利康	在Ⅲ期控制癌症扩散研究中失败
8	Vicriviroc	艾滋病	阻止病毒进入细胞内的趋化因子受体5(ccR5)拮抗剂	默沙东	在主要终点中没有达到效果
9	Recentin	结肠癌		阿斯利康	联合化学药物可以延缓疾病的进程，但整体存活率没有提高
10	NV1FGF	严重肢体缺血		赛诺菲-安万特和Vical	没有显示出预期的结果

与此同时，李院士谈到我国现有十多种中成药已向美国FDA申请注册。有些已完成I、II期临床试验，有三个中药进入III期临床试验。最终结果如何？难于预测。但是，他直率地指出了某些企业、专家的投机取巧心理：不是努力提高疗效、提高安全性、提高科研水平，而是热衷于纸上谈兵，大吹大擂，官商结合，大发横财。但吹牛的水平再高，不能提高疗效；隐瞒不良反应的花样再多，不能提高安全性；吹喇叭的调子再高，不能吹高科研水平。过去在国内行之有效的关系学、公关术、找后台、走后门等歪门邪道在依法治国的今日已经失效，在美国FDA更是不起作用。警示缠绵于南柯美梦中的人们该醒醒了，中药走向世界只有一条路，即坚持脚踏实地的科学态度。
的确，我们的中医药研究往往以“特色”漠视规则，以“江湖之术”代替疗效竞争。明明疗效欠佳，不去探索提高之策，却要修改疗效标准。而且，科研设计、实施常常极不严谨，临床数据极不可靠，甚至要求评价规则“向自己靠拢”。但药品关乎健康，忽视规则无异于“取人性命”。