盐酸羟考酮控释片（奥施康定）癌痛控制新选择

癌性疼痛是一个全球范围的严重公共健康问题。药物治疗是控制慢性癌症性疼痛的主要方法，正确的治疗方法可以缓解９５％患者的疼痛。上世纪８０年代中期，ＷＨＯ开始制定三阶梯止痛基本原则，即按阶梯给药、口服给药、按时给药、个体化给药和注意对具体细节的观察；同时推荐最初使用非阿片类止痛药（如非类固醇类抗炎药、对乙酰氨基酚、水杨酸盐），可以同时使用或不使用佐剂；逐渐过渡到使用弱阿片类止痛药缓解轻中度疼痛（例如曲马多）；最后用强阿片类止痛药治疗中到重度疼痛（例如吗啡）。对于癌症性疼痛进展迅速的患者，早期甚至在药物治疗的最初阶段，就应该使用阿片类止痛药。

这一原则又有新进展，目前随着羟考酮控释片（奥施康定）在我国的成功上市，我国中重度癌痛患者又多了镇痛新选择。羟考酮控释片可用于三阶梯治疗的第二阶段治疗，如果疼痛进展，可继续用于第三阶段治疗，适当调整剂量即可达到较理想的止痛作用，中途无须换药。

药代动力学与药效学

生物利用度高，无封顶效应，长期用药无蓄积



奥施康定是阿片类止痛药，纯阿片受体激动剂，无剂量封顶效应。其主要特点表现在：

●起效快速持久：采用新一代控释技术?３８％即释、６２％缓释?，药物吸收呈双相吸收峰， １小时以内快速起效，平稳持续镇痛达１２小时；

●高效：口服生物利用度高达８７％?个体差异小，镇痛强度是口服吗啡的１．５～２倍；

●更方便：１２小时服药一次；用药２４～３６小时内可达稳态血药浓度，剂量调整方便快捷，多种片剂规格可供选择；适用于中度和重度癌症疼痛治疗，无需中途换药；

●受年龄因素影响小，ＦＤＡ批准老年患者使用盐酸羟考酮控释片；

●受肾功能影响小；

●代谢产物无明显的临床意义，其主要代谢产物去甲羟考酮的强度仅为羟考酮的１％，长期应用不会出现代谢产物蓄积现象；

●幻觉、精神行为异常等不良反应相对较少，而且随着服药时间延长，不良反应明显减少。

对于非癌性疼痛和癌性疼痛，奥施康定初始剂量一般为５～１０ ｍｇ，口服，每１２小时１次。与吗啡等阿片类止痛治疗相似，应根据病人的具体情况通过个体化滴定确定奥施康定用药剂量。对于已应用其他阿片类药且疗效不佳或耐受差者，可更换使用奥施康定。正在使用阿片类药物的病人，如果要改用奥施康定，其用药剂量转换可参照表１中的等效剂量转换系数。产生同等镇痛强度的吗啡控释片与奥施康定的剂量比例为２∶１。

控制癌痛

剂量范围广，可随疼痛程度的增加而逐渐增加剂量



美国Ｃｉｔｒｏｎ等报告了１３个医疗中心长期使用奥施康定的结果随机双盲对照研究。８７例癌症疼痛病人连续服用奥施康定或羟考酮即释片３个月，奥施康定每１２小时口服１次，必要时给予羟考酮即释片控制突发性疼痛。４４例?５１％?病人连续用药１２周。比较最初用药量和最后用药量，发现在用药过程中奥施康定的日用剂量增加。在１２周内有６６例?８４％?病人需要调整及滴定用药剂量。４４例?５６％?病人以后不需要调整用药剂量。

奥施康定能较稳定控制疼痛，并根据病情增加奥施康定的日用剂量的总量，用药剂量范围（１０～７００）ｍｇ，平均用药剂量为?１１２．７±１１．１?ｍｇ。根据病人的用药剂量可分为小剂量用药组和大剂量用药组，两组病人用药１２周时较初始的用药剂量增加了约３０ ｍｇ。

同其他所有阿片类药物一样，病人接受奥施康定治疗的初期，不良反应主要表现为便秘、恶心、嗜睡等。小剂量奥施康定组与大剂量组患者的不良反应发生率无明显差异。随着用药时间的延长，病人的不良反应发生率逐渐降低。

研究者认为，奥施康定每１２小时用药一次连续１２周，止痛效果好。值得提出的是，随着用药时间的延长，即使剂量增加，在保证止痛效果不变的情况下，不良反应逐渐减轻。

在另一项研究中，美国学者对奥施康定与羟考酮即释片在慢性癌痛中的作用进行了评估。该项多中心、随机双盲平行研究共纳入１１１例癌痛患者。一组给予奥施康定３０ ｍｇ，每１２小时１次，一组给予羟考酮即释片１５ ｍｇ，每６小时１次，共５天。用药前两组患者疼痛强度无差异。

结果显示，两组镇痛效果相当，不良反应发生率和停药率亦无显著差异，但奥施康定组疼痛控制有优于羟考酮即释片组趋势。研究者建议，奥施康定可用于慢性癌痛的早期镇痛，并可随疼痛程度的增加而逐渐增加剂量，由于奥施康定的镇痛作用无封顶效应，因此可一直应用直到无法口服给药。

德国科隆大学Ｋａｍｐｅ等进行了一项前瞻性随机双盲安慰剂对照研究，对奥施康定２０ ｍｇ?１２小时１次控制乳腺癌术后疼痛的效果进行了评价。一组患者术前接受奥施康定２０ ｍｇ，１２小时后再接受２０ ｍｇ奥施康定，另一组接受安慰剂，用药方法相同，所有患者采用静脉ＰＣＡ装置接受阿片类药物补救治疗。

结果显示，奥施康定组反映静脉ＰＣＡ阿片类药物消耗量的ＡＵＣ显著低于安慰剂组（Ｐ＝０．０１），静脉阿片类药物负荷剂量也低于安慰剂组（Ｐ＜０．００１），奥施康定组术后采用补救性阿片类药物的用量更少（Ｐ＝０．００５），奥施康定组术后１６小时?Ｐ＝０．０４?和２４小时?Ｐ＝０．０３?静息时ＶＡＳ疼痛评分显著低于安慰剂组（见图１）。两组患者均未出现瘙痒、动脉高压、心动过缓、心动过速、呼吸抑制、激动等症状，恶心发生率两组无差异。

安全性

在疼痛得到稳定控制的同时，不良反应发生率有降低或消失的趋势



奥施康定临床应用伴随的不良反应与羟考酮药物本身引起的相同，初始治疗出现的不良反应是阿片类药物典型的不良反应。

Ｍｏｎｔｅｆｉｏｒｅ医学中心Ｋａｐｌａｎ等对奥施康定在癌痛患者中应用的安全性进行了研究。８６例癌痛患者口服奥施康定。共４４例患者完成１２周治疗，平均日剂量为１１２ ｍｇ。患者日平均用药剂量逐渐增加，由第一周的８５ ｍｇ增至第１２周的１１９ ｍｇ（Ｐ＝０．０１１）。可能与服用奥施康定初期有关的不良反应包括便秘、眩晕、口干、恶心、呕吐、瘙痒和镇静。值得注意的是，随用药时间的延长，不良反应发生率逐渐降低（见图２）。在完成１２周治疗的患者中，患者自述的不良反应发生率由第１周的５５％降至第１２周的１３％（Ｐ＝０．０００２），便秘发生率由３０％降至１０％（Ｐ＝０．０４３），恶心发生率由２２．５％降至２．５％（Ｐ＝０．０１３）。因此研究者认为，在奥施康定日剂量增加和疼痛得到稳定控制的同时，奥施康定相关的不良反应发生率（除便秘外）有降低或消失的趋势，或出现某种程度的耐受。

美国学者Ｒｅｄｅｒ等对吗啡和奥施康定引起不良反应的临床研究进行了回顾性分析，共纳入１６９４例患者，其中７６例服用安慰剂，１１６４例服用奥施康定，４５４例服用吗啡。结果显示，吗啡组患者幻觉发生率为１．３％，奥施康定组为 ０．４％ ?Ｐ＝０．０８?，有降低趋势。

总之，奥施康定在剂量要求上，是符合理想阿片类药物的要求的：半衰期短、作用时间长、药理作用可预测、没有临床上有意义的活性代谢产物、起效快、容易滴定、没有封顶效应、不良反应小、相关的不良事件少。