缓释微丸制剂的进展

微丸制剂的进展
微丸是指直径小于2.5 mm的各类丸剂，可根据不同需要将其制成速释或缓释微丸。
　　速释微丸可使药物迅速释放。目前研究的重点是缓释微丸，缓释微丸是由药物与阻滞剂混合制成或先制成普通丸芯而后再包控释膜而成。微丸可压制成片［1］，还可将速释微丸与缓释微丸装于胶囊壳中制成控释胶囊剂。近年来，微丸日益受到人们的重视，成为缓、控释制剂发展的一大趋势。现在国内外许多公司都生产这种制剂，如中美史克公司生产的康泰克（Contac）缓释胶囊，中国药科大学制药厂生产的阿司匹林缓释胶囊，1997年我国卫生部批准的进口药品双氯芬酸钠缓释胶囊（Olfen-100）等。
　　微丸之所以受到人们的青睐，是因为它有许多其他口服制剂无法相比的优点：① 可通过控释微丸包衣制成缓控释制剂；② 在胃肠道分布面积大，生物利用度高，刺激性小；③ 由于粒径小，受消化道输送食物节律影响小（如幽门关闭等）；④ 控释微丸可使血药浓度迅速达到疗效浓度，并维持平稳、长时间的有效浓度，血药波动小；⑤ 微丸的流动性好，大小均匀，易于处理（如包衣、分剂量）；⑥ 改善药物稳定性，掩盖不良味道；⑦ 适合复方制剂的配伍。
　　随着制剂设备、工艺及辅料的发展，近年来，微丸有了很大发展。本文从微丸的制备、辅料等方面介绍其进展情况。
1　缓释微丸的释药机制
1.1　蜡质、不溶性高分子骨架微丸释药机制　这类微丸通常以蜡类、脂肪类及不溶性高分子为骨架，水分不易渗入丸芯，药物的释放主要是外表面的磨蚀-分散-溶出过程，影响释药速度的主要因素有药物溶解度、微丸的孔隙率及孔径等。因为难溶性药物释药太慢，故较适用于水溶性药物。
1．2　含致孔剂的包衣膜释药机制　通常将药物制成丸芯，再用含致孔剂的包衣液进行包衣。致孔剂附着于衣膜中，当衣膜与胃肠液接触时，致孔剂溶于水（但不是全部溶于水，另一部分因被膜材包围，不能与水接触），形成许多微孔，水份渗入片芯，形成药物饱和溶液，从而达到近似零级释药过程。零级释药速度常数Kro［“漏槽”条件(sink condition)］为：
Kro=Dm/tr=PB.A.CS/d
　　其中Dm为维持剂量；tr为制剂在胃肠道中的停留时间；PB为包衣膜渗透常数；CS为药物溶解度；A为所有小丸的包衣膜面积；d为包衣膜厚度。经推导可得：r=3Dm/A(r为小丸半径)。故可通过控制小丸半径、衣层厚度及致孔剂含量来调节微丸的释药速度。在释药后期，随药物不断减少，药物达不到饱和，释药速度随浓度变化而呈一级释药。
1.3　树脂型微丸释药机制　利用药物交换到树脂上，经聚合物包衣成微丸。口服后胃肠道离子可将药物从树脂上置换下来而发挥其缓释作用。陈庆华等［2］以磺酸型离子交换树脂为骨架，以苯丙醇胺盐酸盐（PPA.HCl）为药物，以乙基纤维素（EC）为包衣材料制成苯丙醇胺缓释树脂，并考察了树脂粒径、衣膜厚度、聚合物粘度及介质离子强度、pH值对树脂溶出度的影响。
1.4　脉冲释药微丸释药机制　脉冲释药系统(pulsatile release system)以定时控制方式在胃肠道特定部位（如胃、结肠）释药，其释药方式符合人体昼夜节律变化，是近期药物制剂研究的一个新领域。脉冲释药微丸亦称时控爆裂系统（time-controlled explosion system,TES）,这种微丸从内到外分为四层：丸芯-药物层-膨胀层-水不溶性聚合物外层衣膜。水分通过外层衣膜向系统内渗透并与膨胀层接触，当水化膨胀层的膨胀力超过外层衣膜的抗张强度时，衣膜便开始破裂，从而触发药物释放。可通过改变外层衣膜厚度来控制时滞（lag time）。Ueda等［3］以糖丸为丸芯，分别以亲水及疏水药物为药物层，再裹以膨胀层，最后以EC为外层衣膜做成TES。他们发现TES的大小取决于丸芯大小、药物层及膨胀层厚度，释药速度取决于药物的溶解性，而不依赖于外界的pH值（因为膜的破裂不受pH的影响）。陈燕忠等［4］将法莫替丁速释微丸与脉冲控释微丸按一定比例混合，装于硬胶囊壳中制成法莫替丁（FM）脉冲控释胶囊剂，使药物体内有2个释药峰，在一天口服一次的情况下也能有效地抑制晚间胃酸分泌。{mospagebreak}

2　微丸的制备
2．1　包衣锅制备微丸　此法是比较传统的制备方法。将药物与辅料粉末混合均匀，加入粘合剂制成软材，过筛制粒，于包衣锅中滚制成小球，包衣后即得所需微丸。如肠溶红霉素微丸的制备可采用此法：将红霉素与辅料充分混合，湿法制粒，于包衣锅中以一定转速滚制成丸，干燥后再包肠溶衣即得［5］。
　　为了改善微丸的圆整性，可采用“丸模法”：以蔗糖或淀粉细粒为“丸模”（空白丸芯），以水为粘合剂，加入药物与辅料滚制成含药丸芯，干燥后再重复进行此操作至大小合适的微丸，再包上薄膜衣即可。刘纪萍等［6］以淀粉小球为母核，加入主药（盐酸地尔硫?NFDA1?）与淀粉于包衣锅中滚制成小丸，再与缓释微丸混合得到盐酸地尔硫?NFDA1?控释微丸，其释药行为与进口制剂接近。
2．2　沸腾床制粒包衣法制备微丸　将药物与辅料置于流化床中，鼓入气流，使二者混合均匀，再喷入粘合剂，使之成为颗粒，当颗粒大小满足要求时停止喷雾，所得颗粒可直接在沸腾床内干燥，微丸的包衣过程也可同时进行，即制粒、干燥、包衣一步完成。在整个过程中，微丸始终处于流化状态，可有效地防止微丸在包衣过程中发生粘连。主要设备为Wurster装置。其优点为：① 缩短操作时间；② 所得微丸大小均匀、圆整，粒度分布窄、无粘连；③ 微丸衣层厚度均匀。国外主要设备有GPCG-5型流化床、Aeromatic多用流化床及Vecto-Freund流化床等［7］。
2.3　离心造粒法制备微丸　将母核输入到旋转的转子上，利用离心力与磨擦力形成母核的粒子流，再将药物与辅料的混合物及包衣液分别喷入其中，颗粒最后滚制成圆整型较好的微丸。
2.4　液相中制备微丸　Kim等［8］在液相中高速搅拌含药颗粒，制成了维生素C微丸，所得微丸成球性好，粒度分布窄。
　　我国于80年代初引进了一项新技术：液相中药物球形结聚技术，即药物在溶剂中结晶的同时发生聚结制备微丸。它又可分直接球形结聚法（将药物微粒直接混悬于液相中发生结聚）和结晶球形结聚法（药物先溶解，再结晶，在结晶的同时发生凝聚）。此技术的优点为：① 整个操作过程在液相中完成，操作简单，仪器要求低；② 缩短了操作时间；③ 实验条件（辅料、方法）选择范围大。徐坚等［9］用此法制成了甲氧氯普胺微丸，实际上是将甲氧氯普胺溶解后通过溶剂转换使药物在结晶的同时聚结成球形。姜志东等［10］利用球形结聚技术制备消炎痛缓释微丸，其步骤为：将消炎痛与乙基纤微素溶于乙酸乙酯中，加入NaCl水溶液，以一定速度搅拌制得。
2.5　振动喷嘴装置法制备微丸　将熔融的丸芯通过振动喷嘴滴入冷却液中制备一定大小的微丸。微丸大小取决于喷嘴的口径、振动频率及振幅。丸芯必备的条件为：① 室温为固态，加热为液态；② 丸芯不溶于冷却液，不扩散；③ 密度大于冷却液。Shimano等［11］利用振动喷嘴微丸包衣装置制成克拉红霉素微丸，粒度小且分布均匀。
2．6　挤出-滚圆法制备微丸［12］　挤出-滚圆法（extrusion-spheronization）是指将药物、辅料粉末加入粘合剂混合均匀，通过挤出机将之挤成条柱状，再于滚圆机中将圆柱形物料切割,滚制成大小均匀、规整的球形，最后进行干燥、包衣。
　　此法为一种较新型的制丸方法，国外文献常可看到，用此法所得颗粒大小均匀、粒度分布窄、药物含量均匀。所需装置主要有挤出机和滚圆机。挤出机可使捏合后的湿物料挤成圆柱形，滚圆机可使挤出圆柱形物料滚制成球形。最近，华东理工大学与上海医药工业研究院联合研制出了带有导流装置的挤出-滚圆机［13］，由于加入了导流装置，大大增加了颗粒翻动、切割、磨圆的效果，明显提高了微丸的圆整度和成品的收得率。
　　Varshosaz等［14］用这种方法制成了保泰松(phenylbutazone)微丸，发现粘合剂用量越多，药物释放越慢。Dyer等［15］用挤出-滚圆法制成布洛芬(ibuprofen)小球，再分别用EC水分散体、Eudragit水分散体、Silicone Elastomer（硅橡胶）包衣制得布洛芬微丸。
2．7　熔融法制备微丸　熔融法(melt pelletization)是指通过熔融的粘合剂(binder)将药物、辅料粉末粘合在一起制成微丸，再将微丸包衣制得。此法尤适于对水、热不稳定的药物。用此法可得到粒径为0.5～2.0 mm的微丸。熔融制粒法又可分为熔融高速搅拌混合制粒法和流化熔融制粒法。所用粘合剂通常熔点小于120℃并且能够抵抗胃肠道酶的破坏作用。
　　熔融高速搅拌混合制粒法（melt pelletization in a high shear mixer）主要步骤为：在一个高速搅拌器中，在操作温度高于粘合剂熔点的条件下，将熔融的粘合剂与固体药物粉末进行搅拌、粘合而成颗粒或微丸。Thomsen等［16］人用此法将磷酸氢钙、扑热息痛、单硬脂酸甘油脂及微晶蜡混合制成了微丸，并对温度、搅拌速度、聚结时间及载药量等因素对产品质量的影响作了考察，找出了最佳条件。高原等［17］总结了影响熔融高速搅拌混合制粒法的各个因素（如处方、工艺、设备等变量）并研究了成粒机制。
　　流化熔融制粒法（fluidized melt-granulation）步骤为：向母核(nucleus)、药物、辅料粉末混合物中通入热空气，加热至母核熔点以上，同时保持混合物颗粒处于悬浮状态，此时在熔融的母核与粉末之间产生粘合力(adhesion)，随着粉末不断加入，粒子越来越大至一定粒度，然后再通入室温空气冷却即可。孕石爱雄等［18］研究了其造粒机制及物料的物化性质对粒子成长的影响，发现：熔融母核的粘度越小，粒子成长越快；母核的形状、大小影响粒子的形状、大小；在母核与被造粉粒间存在最佳混合比并且此混合比取决于它们的表面积大小。{mospagebreak}
3　微丸的辅料
　　制备微丸所用辅料主要有阻滞剂、粘合剂、薄膜材料、增塑剂及致孔剂等。
3.1　蜡质及不溶性骨架材料　这类辅料主要有乙基纤维素（EC），PVC，聚丙烯聚硅氧烷等。蜡类有蜂蜡、蓖麻蜡、氢化植物油、硬脂酸、巴西棕榈蜡、甘油一（二、三）硬脂酸蜡和十八醇等。Zhou等［19］对以蜂蜡、淀粉、麦芽糊精为骨架的微丸进行了研究，发现蜡和淀粉的种类和浓度影响药物的释放。
3.2　熔融粘合剂　主要用于熔融法制粒，这类粘合剂有蜡类、聚乙二醇(PEG)、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯等。
3.3　薄膜材料
3．3．1　肠溶衣材料　主要有虫胶、邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）、丙烯酸树脂（Eudragit）等。CAP在pH大于6时溶解。Eudragit应用较为广泛，它可分为E，L，S，RL，RS，E30D，L30D等类型，E型在pH值小于1的介质中溶解；L型和S型分别在pH6和pH7以上的介质中溶解；E30D型在酸碱中均不溶解，但具有渗透性；L30D型在pH6以上的小肠液中溶解。国内产品Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ号丙烯酸树脂分别与国外产品Eudragit L30D，L，S相当。如张焱等［5］用混合丙烯酸树脂（Ⅱ+Ⅲ号）包衣而成的红霉素肠溶微丸，其肠溶效果较为理想。
3．3．2　水溶性材料　聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素（HPMC）等。
3．3．3　不溶于水的材料　乙基纤维素(EC)、乙酸纤维素、丙酸纤维素、乙酸丙酸纤维素等。
3．3．4　水分散体薄膜包衣材料　常用有丙烯酸树脂水分散体、乙基纤维素伪胶乳、邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）胶乳、聚苯二甲酸醋酸乙烯脂（PVAP）水分散体、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素水分散体（HPMCAS）等。如Dyer等［15］研究了水分散体包衣材料对布洛芬释药速率的影响，发现这些水分散体可延缓药物释放。
3．4　增塑剂
3．4．1　水溶性增塑剂　丙二醇、甘油、聚乙二醇（PEG）等。
3．4．2 　非水溶性增塑剂　甘油三醋酸酯、乙酰单甘油酸酯、邻苯二甲酸酯、蓖麻油等。
3．5　致孔剂　主要有亲水性液状载体（甘油、PEG200）；电解质（NaCl,KCl,Na2SO4等）；糖类（乳糖,果糖,蔗糖,甘露糖）；表面活性剂（聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠等）；高分子（ PEG,PVP）；微晶纤维素；少量亲水凝胶（HPMC（3或5CPS）、CMC、西黄蓍胶），成泡剂（碳酸盐，碳酸氢盐等）。

目前，国内外虽有许多缓控释剂型，但缓控释微丸以其释药速率受生理因素影响小、可进行多种成分的配伍及制备工艺的程序化、可控化等特有的优点受到人们的关注，成为口服缓控释制剂的发展方向，随着研究的深入及设备的完善，微丸将有更广阔的前景。