抗凝治疗指导：肝素
发布于 2004-07-31 · 浏览 924 · IP 河北河北
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美国心脏病学会在Circulation杂志2001年103卷24期2994-3018页发表了《抗凝治疗指导：肝素》一文。该文不仅讲述了血栓栓塞性疾病的病理学基础及其临床后果，而且对肝素类药物的作用机制和临床应用作了全面介绍，全文通过对近年来数个大型临床试验的总结分析，重点阐述了低分子量肝素与普通未分级肝素在内、外科疾病中的使用疗效及其各自的副作用。结论认为，低分子量肝素至少与普通未分级肝素一样安全有效，而且使用更方便。
附：《抗凝治疗指导：肝素》英文缩略词中、英文对照
95% CI 95% confidence interval 95%可信限
ACT activated clotting time 活化凝血时间
APSAC anisoylated plasminogen-streptokinase activator complex 甲氧苯[甲]酰基化纤溶酶原-链激酶激活因子复合物
aPTT activated partial thromboplastin time 活化部分凝血激酶时间
AT anti-thrombin 抗凝血酶
DVT deep vein thrombosis 深静脉血栓形成
GP IIb/IIIa glycoprotein IIb/IIIa 糖蛋白IIb/IIIa
IV intravenous 经静脉给药
LMWH low molecular weight heparin 低分子量肝素
NS no significance 无（统计学）意义
OR odds ratio 比值比
PE pulmonary embolism 肺栓塞
PF4 platelet factor 4 血小板因子4
SC subcutaneous 经皮下给药
UFH un-fraction heparin 未分级肝素
VTE venous thromboembolism 静脉血栓栓塞
抗凝治疗指导：肝素
美国心脏病学会致保健人员的报告书
Jack Hirsh, MD; Sonia S. Anand, MD; Jonathan L. Halperin, MD; Valentin Fuster, MD, PhD
关键词：美国心脏病学会科学报告 ·抗凝剂 · 肝素
内容提要
前言
血栓形成的临床后果
历史亮点
肝素作用机制
未分级肝素的药理学
剂量-反应关系与实验室检测
肝素的局限性
肝素的临床应用
静脉血栓栓塞的治疗
静脉血栓栓塞的预防
冠心病
不稳定性心绞痛与非Q波心肌梗塞
急性心肌梗塞
冠脉溶栓
冠脉血管成形术
心房纤颤
肝素引起的血小板减少症
诊断
治疗
低分子量肝素
历时回顾
动物实验中的出血
药物动力学特性
结构与药理学
抗凝作用
静脉血栓形成的预防
普通外科
整形外科
髋骨骨折
多发性外伤
低分子量肝素在整形外科和外伤时的应用
神经外科
内科病人
静脉血栓栓塞的治疗
不稳定性心绞痛与非Q波心肌梗塞
Q波心肌梗塞
冠脉血管成形术
心房纤颤
结论
脚注
前言
血栓是由纤维蛋白和血细胞组成的，可发生于心血管系统的多个部位，包括静脉、动脉、心脏和微循环。由于细胞和纤维蛋白的相对含量决定于血流动力学因素，因此动脉血栓和静脉血栓的成分并不相同1 2。动脉血栓是在高速血流的条件下形成的，其成分主要为细纤维蛋白丝缠绕的血小板凝块3 4 5。而静脉血栓形成于血流郁滞区，主要由红细胞和大量散在的纤维蛋白组成，另外还有数量较少的血小板。中等血流速度区的血栓由红细胞、血小板以及纤维蛋白混合组成，称为血小板-纤维蛋白混合血栓4 5。当富含血小板的动脉血栓发生阻塞时，血流郁滞，栓子扩展为红色静止血栓。随着时间的推移，血栓发生渐进性结构改变6。白细胞受到聚集血小板释放的趋化因子和血浆蛋白的溶解片断吸引后也掺入到拴子中，聚集状态的血小板发生膨胀、崩解，并逐渐被纤维蛋白取代。最后，纤维蛋白凝块由内皮细胞和白细胞释放的纤溶酶溶解掉。血栓形成的并发症是因局部血管阻塞、血栓物质脱落造成远端血管栓塞，或凝血因子消耗所致。后一种情况比较少见。
动脉血栓通常形成于血液湍流区和粥样癍块破裂区，这些部位的内皮下组织暴露于血小板和凝血蛋白。癍块破裂导致癍块内出血，可以引起进一步管腔狭窄7 8 9 10 11。非阻塞性血栓可能掺入到血管壁，并且促进粥样癍块的生长9 12 13。当血流缓慢、狭窄程度严重或凝血刺激较强时，血栓将引起血管完全阻塞。动脉血栓形成通常与并存的血管病有关，绝大多数情况是动脉粥样硬化，它们可以阻塞血流或使远端微循环发生栓塞，从而在临床上引起组织缺血。血小板活化与凝血系统激活在动脉血栓形成过程中具有重要作用，这两个基本机制在体内紧密联系，因为纤维蛋白酶（译者注：即凝血因子II）— 因血流凝滞而产生的一种重要的凝血酶，是一个强有力的血小板活化因子，血小板活化后又将促进凝血过程。因此，抗凝剂和血小板功能抑制药能够有效地预防和治疗动脉血栓形成，而且临床试验的结果也表明这两类药物都很有效。
静脉血栓一般发生在下肢，尽管大多无症状，但也可因血管壁炎症反应、血流阻塞或栓子脱落到肺循环而出现临床表现。静脉高压可造成静脉瓣损害，并且可能引发长期并发症。凝血系统激活是静脉血栓栓塞发病的重要机制，血小板活化的作用较小。因此抗凝剂对于防治静脉血栓栓塞十分有效，而血小板功能抑制药的疗效则差一些。
心脏内的栓塞通常发生在已有炎症或已被损伤的心瓣膜、心肌梗塞区附近的心内膜、已发生运动障碍或已扩大的心腔内以及人工瓣膜等部位。血栓局限于心脏时一般并无症状，但栓子脱落到脑血管或体循环将会引起并发症。凝血系统激活在心腔内血栓形成中的重要性甚于血小板活化，虽然后者也起一定作用。抗凝剂能够有效地预防和治疗心腔内血栓，在植入人工瓣膜的患者中，抑制血小板功能的药物能够增强抗凝剂的疗效。
散在的微血管血栓是弥漫性血管内凝血或全身性血小板聚集的并发症。微栓塞能够引起组织缺血，红细胞片断引发溶血性贫血，或者血小板和凝血因子消耗导致出血。抗凝剂对于某些弥漫性血管内凝血的病例还是有效的。
血栓形成的临床后果
据推测，美国每年有300 000多例患者因静脉血栓栓塞收入院14，其中约12%的住院患者死于肺栓塞，每年死亡人数为50 000 ~ 250 000。静脉血栓栓塞的后果包括急、慢性肺栓塞（慢性病例比较少见）、血栓综合症的远期后遗症、住院治疗、抗凝治疗的并发症，以及慢性、复发性疾病对心理健康的影响。
动脉血栓是许多动脉粥样硬化急性临床表现的原因，而且对粥样硬化发展起促进作用。粥样硬化的后果很多。按照一般病理发展过程来说，粥样硬化将影响心、脑、腹、腿的动脉血流供应，引起急、慢性心肌缺血（包括猝死、心肌梗塞、不稳定性心绞痛、稳定性心绞痛、缺血性心肌病、慢性心律失常）和脑血管病（包括中风、一过性脑缺血发作、多发性梗塞性痴呆）；此外，粥样硬化还会引起肾血管性高血压、间歇性跛行以及坏疽性外周动脉病、肠缺血，并且加重糖尿病和高血压的并发症。来源于心脏的血栓栓塞可使心房纤颤、急性心肌梗塞、瓣膜性心脏病、心肌病的患者发生栓塞性脑卒中和外周血管栓塞。
1994年出版了“抗凝治疗指南"第二版，此后又取得了如下进展：（1）低分子量肝素（LMWH）已被用于治疗静脉血栓，并且对急性冠脉综合征患者也有良好的治疗前景；（2）评价了纤维蛋白酶直接抑制剂在静脉血栓和急性冠脉综合征中的应用；（3）发布了关于香豆素抗凝治疗最佳剂量/强度的重要新资料；（4）减少了急性冠脉综合征辅助性治疗中的肝素用量，因为常规剂量的肝素与溶栓治疗或糖蛋白（GP）IIb/IIIa拮抗剂合用时将引起严重出血。
本文有关抗凝治疗的所有建议均来自于设计完善的临床试验，然而对于某些指征或临床亚组来说，本建议缺乏十分坚实的证据来源，因此还有待于未来研究新结果的发布，以便更新。
历史亮点
1916年，McLean发现了肝素15。20多年以后，Brinkhous及其同事16证实，肝素抗凝活性的激活需要一种血浆辅助因子；1968年，Abildgaard将这种因子称为抗凝血酶III17，现在只称为抗凝血酶（AT）。二十世纪七十年代，Rosenberg、Lindahl等人阐明了肝素/AT的相互作用机制18 19 20。现已知道，纤维蛋白酶以及其它凝血酶活化中心的丝氨酸被AT分子上的一个精氨酸反应中心所抑制；肝素与AT中的赖氨酸部位结合后，AT的精氨酸反应中心发生构象改变，从而使AT由慢性凝血酶抑制剂变为快速抑制剂18；AT与凝血酶丝氨酸活化中心共价结合，然后肝素从复合体中解离下来，还可参与再利用18 (图1)。后来人们又发现，与AT结合后的肝素能够通过自身戊糖序列中的一个糖氨单位18 19 20 21提高AT活性。这一结构已经得到了证实。而且现已开发出了合成戊糖，人们正在对它在静脉血栓中的临床防治作用进行评价23 24。
图1. 肝素对凝血酶的灭活作用。
上图：没有肝素时，AT-III 是一个慢性抑制剂。
中图：肝素通过一高亲和力的戊糖（）与AT-III结合，引起AT-III构象改变，由一慢性抑制剂转化为快速抑制剂。
下图：AT与凝血酶共价结合，肝素从复合体中解离下来参与再利用。
文献来源：Hirsh J, Warkentin TE, Shaughnessy SG, et al. Heparin and low-molecular-weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and safety. Chest. 2001; 119 (1 suppl): 64S-94S. 已获作者再版许可。
肝素作用机制
注射后的肝素大约只有1/3与AT结合，正是这少部分肝素发挥着大部分的抗凝作用25 26。在治疗浓度下，余下的2/3肝素抗凝活性很小，但在高于常规临床浓度的条件下，高亲和力肝素和低亲和力肝素都将通过第二个血浆蛋白，即肝素辅助因子II，来催化AT27 (表1 )。
Table 1. 肝素的抗止血作用
效应 注释
与AT-III结合，催化灭活凝血因子 IIa、Xa、Ixa和 XIIa 这是肝素抗凝作用的主要机制，只由1/3肝素分子产生（只有那些含有单个戊糖的肝素才能与AT-III结合）。
与肝素辅助因子II结合，催化灭活凝血因子IIa 抗凝效应需要高浓度的肝素，无论肝素与AT-III的亲和力是高是低，所产生的抗凝作用都一样。
与血小板结合 抑制血小板功能，与肝素引发的出血有关，高分子量肝素的作用强于低分子量肝素。
文献来源：Hirsh J, Warkentin TE, Shaughnessy SG, et al. Heparin and low-molecular-weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and safety. Chest. 2001;119(1 suppl):64S–94S. 已获作者再版许可。
肝素-AT复合物能够灭活许多凝血酶，包括凝血因子IIa、Xa、IXa、Xia和XIIa18，其中，IIa 和Xa最易受抑制，肝素-AT复合物对IIa的抑制作用比对Xa高10倍左右(图2 )。肝素发挥抑制作用时必须同时与凝血酶和AT结合，但在抑制活化了的凝血因子X（即Xa）时，它与凝血酶的结合并不十分重要(图33 ) 21。少于18个糖单位的肝素分子不能同时结合凝血酶和AT，因此不能发挥凝血酶抑制作用；而非常小的肝素片断含有高亲和力的戊糖序列，则可通过AT 抑制凝血因子Xa28 29 30 31。灭活纤维蛋白酶不仅可以阻止纤维蛋白生成，而且能够抑制纤维蛋白酶引起的因子V和VIII的活化32 33 34。
图2. 肝素/AT-III复合物灭活凝血因子XIIa、 Xia、IXa、Xa和纤维蛋白酶（凝血因子IIa）。纤维蛋白酶和凝血因子Xa对肝素/AT-III复合物最敏感。 文献来源：Hirsh J, Warkentin TE, Shaughnessy SG, et al. Heparin and low-molecular-weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and safety. Chest. 2001; 119(1 suppl): 64S–94S. 已获作者再版许可。
图3. 抑制纤维蛋白酶需要肝素通过单个戊糖序列与AT-III结合，同时通过另外至少13个单位的糖链与纤维蛋白酶结合。抑制凝血因子 Xa需要肝素通过单个戊糖序列与AT-III结合，但无需再与Xa结合。5表示高亲和力的单个戊糖单位，13表示另外13个单位的糖链。 文献来源：Hirsh J, Warkentin TE, Shaughnessy SG, et al. Heparin and low-molecular-weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and safety. Chest. 2001; 119(1 suppl): 64S–94S. 已获作者再版许可。
肝素分子大小不一，其抗凝活性和药物动力学特性也各不相同（表2 ）。肝素分子量范围在 3 000 ~ 30 000 Da，平均15 000 Da（ 45个单位的糖链，图4 ）35 36 37。肝素抗凝活性具有异质性，这是因为进入病人体内的肝素只有三分之一发挥抗凝作用，而且其药理作用和药物清除都受糖链长度的影响，高分子量肝素清除速度快于低分子量肝素。肝素清除速度的差异导致体内低分子量肝素积聚，而低分子量肝素在体内的AT/抗因子Xa活性比值较低，这就是血浆肝素浓度（以抗因子Xa单位衡量）与活化部分凝血激酶时间（aPTT）之间关系不一致的原因。体内贮留的低分子量肝素水平由抗因子Xa肝素分析法进行测定，但是这些肝素对 aPTT影响很小。
表2. 肝素的异质性
属性 特点
分子大小 平均分子量=15 000 Da，范围为3 000 ~ 30 000 Da
抗凝活性 仅三分之一肝素含有抗凝活性所必需的高亲和力戊糖
清除 高分子量肝素清除速度快于低分子量肝素
文献来源：Hirsh J, Warkentin TE, Shaughnessy SG, et al. Heparin and low-molecular-weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and safety. Chest. 2001; 119(1 suppl): 64S–94S.已获作者再版许可。
图 4. LMWH与普通肝素的分子量分布（单位： daltons） 文献来源：Hirsh J, Warkentin TE, Shaughnessy SG, et al. Heparin and low-molecular-weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and safety. Chest. 2001; 119(1 suppl): 64S–94S. 已获作者再版许可。
在体外，肝素与血小板结合，而且根据试验条件的不同还可诱发或抑制血小板聚集38 39。对 AT亲和力较低的高分子量肝素组分对血小板的作用强于与AT亲和力高的低分子量肝素组分（表1 ）40。肝素能够延长人体出血时间，促进兔微血管床中的血液丢失42 43 44。肝素与血小板42和内皮细胞43的相互作用可能是它不依赖于抗凝作用而诱发出血的机制。
除抗凝作用外，肝素还能增加血管壁的通透性43，抑制血管平滑肌细胞增生45，抑制成骨细胞生成，激活破骨细胞，促进骨质丢失46 47。在上述三种效应中，只有骨质减少作用与临床有关，而且这三种效应都与肝素的抗凝活性无关48。
未分级肝素的药理学
未分级肝素（UFH）有两种给药途径，一是持续静脉(IV)滴注，一是皮下(SC)注射。如果采用皮下注射，起始剂量必须足够大，以消除该种给药途径的低生物利用度问题49。如要实现快速抗凝效应，则在给予初次剂量时同时进行静脉注射，因为皮下注射肝素的抗凝作用要延迟 1—2小时。
肝素进入血流与多种血浆蛋白结合后（图5 ），其抗凝活性减少到一个低水平，由此导致血栓栓塞患者对肝素抗凝作用50和肝素抵抗试验51反应的千差万别。肝素还与内皮细胞52以及巨噬细胞相结合，这使其血流动力学变得更为复杂。另外，肝素与von Willebrand因子结合后可抑制von Willebrand因子依赖性血小板功能53。
图5. 肝素(?)进入血流后与肝素结合蛋白()、内皮细胞 (EC)、巨噬细胞(M)以及AT-III ( )相结合，只有含有高亲和力戊糖的肝素才能结合AT-III，而肝素与其它蛋白和细胞的结合无特异性，并且与AT-III结合位点无关。 文献来源：Hirsh J, Warkentin TE, Shaughnessy SG, et al. Heparin and low-molecular-weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and safety. Chest. 2001; 119(1 suppl): 64S–94S. 已获作者再版许可。
肝素清除是通过快速饱和机制和较慢的一级机制实现的（图6 ）54 55 56。肝素清除的饱和相是肝素与内皮细胞受体57 58以及巨噬细胞59相结合，从而发生去多聚化60 61（图5 ）。较慢的非饱和清除机制大多由肾脏来完成。在治疗剂量下，很大一部分肝素通过快速饱和剂量依赖机制被清除（图6 ）。这些动力学特点使得治疗剂量下的肝素抗凝反应为非线性，抗凝强度和持续时间与剂量增加不成比例，因此肝素的表观生物学半寿期在静脉注射25 U/kg后约为30分钟，100 U/kg后为60分钟，400 U/kg后为150分钟54 55 56。
图6. 小剂量肝素通过饱和（细胞）机制从血浆中快速清除；治疗剂量的肝素通过快速饱和机制和肾脏较慢的非饱和剂量非依赖性机制清除；高剂量肝素主要通过较慢的非饱和机制清除。 t 1/2表示半寿期。 文献来源：Hirsh J, Warkentin TE, Shaughnessy SG, et al. Heparin and low-molecular-weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and safety. Chest. 2001; 119(1 suppl): 64S–94S. 已获作者再版许可。
皮下注射低剂量（例如5000 U/12 h）或中等剂量（12 500 U/12 h63或15 000 U/12 h 49）肝素时，血浆中的肝素水平恢复减慢62；然而，在高剂量 (>35 000 U/24 h) 治疗时，血浆中的肝素水平几乎完全恢复64。对静脉血栓患者的研究49显示，皮下注射或静脉注射肝素时，其生物利用度存在巨大差别。在此研究中，患者首先静脉注射肝素5000 U，然后随机分配接受皮下注射肝素15 000 U/12 h或持续静脉滴注肝素30 000 U。在皮下注射组，只有37%的患者在24小时内血浆肝素浓度达到了治疗要求的药物水平和aPTT比值；而持续静脉滴注总剂量相同的肝素组为71%。
剂量-反应关系与实验室检测
肝素引起的出血危险性随着用药剂量的增大65 66以及同时合用溶栓药物67 68 69 70或阿昔单抗（abciximab）71 72而增加；另外，近期手术、创伤、侵入性操作或并存的出血性疾病也会增加出血的危险性73。随机试验揭示了肝素用药剂量与其疗效49 63 74以及安全性71 72的关系。由于血栓栓塞患者对肝素抗凝治疗的反应差别很大75 76 77 78，例行的做法是通过测定aPTT调整肝素剂量，监测其疗效。aPTT试验反映了纤维蛋白酶、凝血因子Xa 、IXa对肝素抑制作用的敏感程度。由于肝素剂量与抗凝效应和抗血栓效应有关，那么肝素的抗凝效应与抗血栓效应也就应当存在相关关系。
过去我们认为肝素对aPTT的体外作用与其临床疗效密切相关，但现在已有多个证据对此提出了质疑。首先，最初支持肝素对aPTT的作用与其临床疗效密切相关的资料是基于队列研究的回顾性亚组分析，因而容易产生偏倚49 63 75 76 77 78 79（表3 ）。其次，一项随机试验研究结果80以及最近两项队列研究荟萃分析81 82均对aPTT在肝素治疗静脉血栓中的预测价值提出了疑问。第三，GUSTO-I研究（全球链激酶和组织型凝血酶原激活物在冠脉栓塞中的应用研究）对溶栓治疗后使用肝素的急性心肌梗塞患者进行的亚组分析发现，aPTT与肝素疗效没有直接关系83。第四，即使aPTT结果可以反映肝素的临床疗效，但是不同的商用aPTT试剂对肝素的反应性也不一样84，因此aPTT试验的价值受到了限制。尽管通过与血浆肝素浓度进行校对（鱼精蛋白测定的肝素治疗剂量范围为0.2 ~ 0.4 U/mL，抗因子Xa显色分析时为0.3 ~ 0.7 U/Ml）可以实现aPTT试验的标准化，但是许多临床实验室做不到这一点。等到LMWH取代UFH 以后，在多数情况下肝素监测的问题可能会少些。
表3. aPTT未达治疗范围与血栓栓塞性疾病的关系：前瞻性研究的亚组分析
研究 状态 结果 相对危险性
Hull et al49 DVT 复发性静脉血栓栓塞 15.0
Basu et al79 DVT 复发性静脉血栓栓塞 10.7
Turpie et al63 急性心肌梗塞 左室壁血栓形成 22.2
Kaplan et al76 急性心肌梗塞 复发性心肌梗塞/心绞痛 6.0
Camilleri et al75 急性心肌梗塞 复发性心肌梗塞/心绞痛 13.3
相对危险性是指aPTT未达治疗水平的患者比达到治疗水平的患者增加的发病率。
尽管aPTT监测肝素水平存在局限性，但它仍然是最方便、最常用的抗凝反应监测方法。静脉注射肝素6小时后就需检查aPTT，持续静脉滴注肝素时应根据检查结果调整剂量。现已开发出多种肝素剂量-调整列线图86（表4 和5 ），但是没有一个能够适用于所有的aPTT试剂84，而且治疗范围必须要与试验试剂的反应性相适应。此外，当肝素与溶栓治疗87或血小板GP IIb/IIIa拮抗剂72同时合用时应对其使用剂量进行调整。每日两次皮下注射肝素35 000 U/24 h时，用药1小时后将出现抗凝效应，3小时后血浆药物浓度达峰值。
表4. 肝素剂量调整方案
aPTT,1 s 重复静脉注射用量, U 停止静脉滴注, min 改变滴注速率 (mL/h2 ) 和剂量 (U /24 h) 下次aPTT时间
<50 5000 0 +3 (+2880) 6 h
50–59 0 0 +3 (+2880) 6 h
60–853 0 0 0 (0) 次日清晨
86–95 0 0 -2 (-1920) 次日清晨
96–120 0 30 -2 (-1920) 6 h
>120 0 60 -4 (-3840) 6 h
静脉注射起始剂量5000 U，继之持续静脉滴注32 000 U/24 h (40 U/mL)。静脉注射后6小时进行第一次aPTT 检查，按照方案调整剂量，根据上表最右侧一栏重复测定aPTT。
1使用Dade Actin FS试剂测定aPTT的正常值为27~35 s.
2 40 U/mL.
3 治疗范围60 ~ 85 s对应于鱼精蛋白法测定的血浆肝素水平0.2 ~ 0.4 U/mL，或抗因子Xa 活性法的0.35 ~ 0.7 U/mL，该范围随aPTT试剂对肝素反应性的不同而不同。
选自Cruickshank等人86
表5. 根据体重确定肝素剂量
起始剂量 静脉注射80 U/kg，继之持续静脉滴注18 U · kg-1 · h-1
aPTT <35 s (<1.2x 对照) 静脉注射80 U/kg，继之持续静脉滴注4 U · kg-1 · h-1
aPTT 35 ~ 45 s (1.2 ~ 1.5x对照) 静脉注射40 U/kg，继之持续静脉滴注2 U · kg-1 · h-1
aPTT 46 ~ 70 s (1.5 ~ 2.3x对照) 无变化
aPTT 71 ~ 90 s (2.3 ~ 3x对照) 递减静脉滴注速度 2 U · kg-1 · h-1
aPTT >90 s (>3x对照) 暂停静脉滴注1小时，然后递减滴注速度3 U · kg-1 · h-1
选自Raschke等人74
肝素的局限性
肝素的局限性在于它的药物动力学、生物物理学以及非抗凝性生物特性88，这都是由肝素与蛋白和表面的电荷依赖性结合性质决定的，而与AT无关。药物动力学局限性是因为肝素不依赖于AT而与血浆蛋白89、血小板释放蛋白90以及内皮细胞（可能）结合，产生了不同的抗凝反应和对肝素抵抗现象80。不依赖于AT而与巨噬细胞和内皮细胞相结合也会导致肝素通过剂量依赖性机制被清除。
生物物理学局限性是因为肝素-AT复合物不能灭活凝血酶原酶复合物（prothrombinase complex）中的凝血因子Xa以及与纤维蛋白或内皮下表面结合的纤维蛋白酶中的因子Xa，生物学局限性包括骨质减少症和血小板减少症(HIT)。骨质减少症是由于肝素与成骨细胞结合，后者释放某些因子激活破骨细胞所致；而血小板减少症则是因为肝素与血小板因子4(PF4)结合，形成了与HIT抗体结合的抗原决定簇所致91 92。低分子肝素的药物动力学和非抗凝性生物学的局限性不很明显93，然而几种新的非AT依赖性纤维蛋白酶抑制剂和凝血因子Xa抑制剂可以弥补肝素-AT复合物在灭活与纤维蛋白结合的纤维蛋白酶和凝血因子Xa这方面的局限性94。
血小板、纤维蛋白、血管表面以及血浆蛋白均可改变肝素的抗凝作用。血小板能够保护凝血因子Xa不受肝素-AT复合物的抑制95 96，分泌具有肝素中和作用的PF497，从而限制肝素的抗凝作用，纤维蛋白通过保护与纤维蛋白结合的纤维蛋白酶不受肝素-AT抑制而削弱肝素的抗凝作用98。肝素与纤维蛋白结合，联结纤维蛋白与纤维蛋白酶上的肝素结合位点，从而提高了纤维蛋白酶对纤维蛋白的亲和力；此外，肝素与纤维蛋白酶中结合后使得与纤维蛋白结合的纤维蛋白酶不再受到肝素-AT复合物的抑制作用99 100。纤维蛋白酶还与内皮下基质蛋白结合，避免受到肝素的影响101。这就可以解释动物试验中肝素对深动脉损伤处血栓形成102 103的预防作用为何不如非AT依赖性纤维蛋白酶抑制剂和凝血因子Xa抑制剂94，也可以解释为何水蛭素对不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗塞的疗效优于肝素104。
肝素的临床应用
肝素对于防治静脉血栓形成和PE，预防心肌梗塞后附壁血栓形成、治疗不稳定性心绞痛和心肌梗塞十分有效。尽管肝素已被用来预防冠脉溶栓后急性血栓形成，但是最近报道对此情况下与阿斯匹林同时使用的肝素的作用提出了质疑（见下）。
在静脉血栓形成或心绞痛的患者中，通常需要调整肝素剂量以维持足够的aPTT强度，即相当于鱼精蛋白测定法的肝素水平0.2~0.4 U/mL，抗因子Xa测定法的0.3~0.7 U/mL。对于许多aPTT试剂来说，这相当于患者/对照aPTT比值1.5~2.5。治疗剂量的推荐范围49 79来自于动物研究105，并且得到了深静脉血栓形成（DVT）治疗49、心肌梗塞后附壁血栓形成预防63以及冠脉溶栓治疗后再缺血预防75 76等前瞻性队列研究亚组分析结果的支持。表6是动静脉血栓形成的肝素治疗荐方案总结。
表 6. 肝素的临床应用
状况 推荐使用的肝素方案
静脉血栓形成
预防DVT和PE 每8或12小时皮下注射5000 U，或者使用最低调整剂量1
治疗 DVT 静脉注射5000 U，继之静脉滴注32 000 U/24 h或皮下注射35 000~ 40 000 U/24 h，调整肝素用量，使aPTT1维持在治疗范围
冠心病
不稳定性心绞痛或未经溶栓治疗的心肌梗塞 静脉注射5000 U，继之静脉滴注32 000 U/24 h，调整肝素用量，使aPTT维持在治疗范围
溶栓治疗后的急性心肌梗塞2 静脉注射5000 U，继之静脉滴注24 000 U/24 h，调整肝素用量，使aPTT维持在治疗范围
1 aPTT随对肝素的反应性不同而各异。
2 肝素的作用尚未得到证实。
文献来源：Hirsh J, Warkentin TE, Shaughnessy SG, et al. Heparin and low-molecular-weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and safety. Chest. 2001; 119(1 suppl): 64S-94S. 已获作者再版许可。
1. 静脉血栓栓塞的治疗
静脉血栓栓塞和PE的肝素治疗是建立在随机研究结果的基础之上的106 107。对于持续静脉滴注肝素治疗的有效性和安全性问题，各有6项研究将其与间歇性静脉注射108 109 110 111 112 113和大剂量皮下注射64 114 115 116 117 118进行了比较。但是目前还很难确定肝素给药的最佳途径，因为这些研究中的肝素用量各不相同，而且大多数研究规模较小，把握度较低，对于评价肝素的安全性和有效性采用了不同标准。不过这些研究提示，给予适当剂量肝素进行治疗还是安全有效的。最近有人对11项临床试验进行了荟萃分析，总计约有15 000位患者接受肝素静脉给药治疗（起始剂量5000 U，静脉注射，继之在aPTT监测下静脉滴注30 000~35 000 U/24 h）或皮下注射LMWH119，结果发现，肝素治疗组的患者中，复发性静脉血栓栓塞的平均发生率为5.4%，大出血为1.9%，致命性复发性静脉血栓栓塞0.7%，致命性出血0.2%。皮下注射肝素时，起始剂量尤其重要，因为只有使用高初始剂量（皮下注射17 500 U），才能在最初24小时内达到应有的抗凝效果64。
肝素监测审计发现肝素剂量调整常常并不准确，而根据体重调整肝素用量的方案简单、有效74。有证据表明，肝素使用5日与10日一样有效120 121（表7）。短期治疗方案的吸引力是显而易见的，能够缩短住院时间，降低发生HIT的危险性。尽管短期治疗方案可以推荐给大多数静脉血栓栓塞患者，但对广泛的髂股静脉血栓形成或大的PE来说可能并不适合，因为上述研究不能代表这些患者的情况120 121。
表7. 近端静脉血栓形成肝素长、短期治疗的比较
Gallus等121 (n=266) Hull等120 (n=199)
短期 (4 d) 长期 (9.5 d) 短期 (5 d) 长期 (10 d)
复发性VTE, %
肝素使用中 3.6 4.7 7.7 7.7
华法令使用中 3.3 1.6
治疗过程中总计, % 6.9 6.3
VTE表示静脉血栓栓塞。
2. 静脉血栓栓塞的预防
对内、外科静脉血栓栓塞患者来说，固定低剂量肝素皮下注射5000 U/8~12 h是一项安全有效的预防方法。小剂量肝素可使静脉血栓栓塞和致命性PE减少60%~70%122 123。研究120表明，预防性使用小剂量肝素后，普通外科致命性PE发生率从对照组的0.7% 降至0.2% (P<0.001)；另一项在外科骨质减少患者中进行的大型分析123则发现致命性PE发生率从0.8%降至0.3% (P<0.001)。预防性使用小剂量肝素还可将死亡率从3.3%降至2.4%，虽然下降幅度很小，但有统计学意义(P<0.02)123。使用小剂量肝素时，外伤性血肿发生率轻度升高122 123 124，大出血危险性增加很小且无统计学意义，而致命性出血并不增多。一项由1358位40岁以上普通内科患者参加的研究表明，小剂量肝素可以有效预防心肌梗塞病人和其它严重疾患患者静脉血栓形成125 ，使住院死亡率降低31% (P<0.05)126 。尽管肝素对于减少臀部手术后DVT也很有效123，但血栓形成的发生率仍然很高(20% ~ 30%)，而调整使用低剂量肝素127或固定剂量的LMWH93都有可能使其进一步降低。中等剂量的华法令对于整形外科大型手术患者很有效128 129，但是目前尚未进行这方面低剂量肝素与华法令治疗的直接比较。
3. 冠心病
冠脉血栓形成对于不稳定性心绞痛、急性心肌梗塞和心源性猝死的发病具有不可忽视的作用，而且在接受溶栓药物或经皮腔内冠状动脉成形术的患者发生再次梗塞和死亡的过程中也颇重要。肝素能够改善大多数急性冠脉综合征患者的临床表现，但它已不是唯一的抗血栓药物。今天，肝素常常与阿斯匹林联合合用。治疗某些符合条件的急性心肌缺血患者130、溶栓治疗的心肌梗塞患者、血小板GP IIb/IIIa拮抗剂治疗的不稳定性心绞痛患者131 132，以及实施冠脉成形术的高危患者71 72 132；然而在与阿斯匹林130 133、溶栓药物或者GP IIb/IIIa拮抗剂合用时，全量肝素有增加出血的危险性，这些情况下通常要减少肝素用量72。
4. 不稳定性心绞痛与非Q波心肌梗塞
许多随机双盲安慰剂对照临床试验对于肝素短期治疗不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗塞的作用进行了评价134 135 136 137。不稳定性心绞痛患者单独使用肝素可有效预防急性心肌梗塞和复发性心绞痛135 136 137；对6个小型试验进行的荟萃分析表明，同阿斯匹林单用相比，肝素与阿斯匹林合用能使心血管病死亡率和心肌梗塞发生率下降大约30%134 。
Theroux等人135对肝素、阿斯匹林单用或合用在479位不稳定性心绞痛患者中的相对疗效和安全性进行了研究。胸痛发作后24小时内开始治疗，连续6天。肝素使用方法为：静脉注射起始剂量5000-U，继之以1000 U/h的速度静脉滴注, 调整肝素用量使 aPTT保持在对照组的1.5~2.0倍。研究发现，对照组急性期心肌梗塞发生率为11.9%,阿斯匹林组则降至3.3% (P=0.012),肝素治疗组为0.8% (P<0.0001),阿斯匹林-肝素联合治疗组为 1.6%(P=0.001)；对照组顽固性心绞痛发生率为22.9%，肝素治疗组则显著降低为8.5% (P=0.002), 阿斯匹林-肝素联合治疗组为10.7%(P=0.11)，但阿斯匹林单用组为16.5%。在第二项研究中138，这些研究者们对肝素和阿斯匹林的疗效和安全性进行了比较。这项研究是先前研究的延续，该研究终止了安慰剂组和联合用药组的治疗，另外增加了245位患者，这些患者在住院期间（大约6天）随机接受持续静脉肝素治疗或每日两次口服阿斯匹林。结果发现，362位肝素治疗者中有4位在急性期发生致命性或非致命性心肌梗塞，而未接受肝素治疗的362位患者中有23位(比值比 [OR] 0.16, P<0.005)。
与此相反，RISC (不稳定性冠心病研究工作组) 的研究者们134没有发现肝素疗效优于阿斯匹林。他们对小剂量肝素(75 mg/d)与间歇性静脉使用肝素(最初24小时内每6小时静脉注射10 000 U肝素一次，随后5天内每6小时注射7500 U)在796位不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗塞男性患者中的治疗作用进行了比较。患者按照析因设计被随机分配到肝素组、阿斯匹林组、肝素加阿斯匹林组，或安慰剂组。主要结局为入选5天内发生的心肌梗塞或死亡。安慰剂组终点事件的发生率为6.0%，肝素组为5.6%,阿斯匹林组为3.7%,联合用药组为1.4%,而且只有联合用药组的发生率明显下降(P=0.027)。在30天和90天时，阿斯匹林组和阿斯匹林加肝素组的治疗结果都显著优于安慰剂组，但单用肝素并不比安慰剂有效。
Cohen等人139进行了一项随机开放研究，214位不稳定性心绞痛或非 Q波心肌梗塞患者分别接受阿斯匹林(162.5 mg/d)或阿斯匹林加肝素治疗3 ~ 4天，病人入选后均服用华法令12周。主要结局指标包括复发性心绞痛、心肌梗塞或死亡。12周后，阿斯匹林组的主要结局事件发生率为28%,阿斯匹林加抗凝剂组为19%(P=0.09)。
对6个已发表的小型试验资料（包括上述3项试验）的荟萃分析(n=1353)表明，UFH与阿斯匹林联合治疗组的心血管病死亡和心肌梗塞的危险性均下降33% (95% CI：-2% ~ 56%)，具有临界意义(图 7)130。
图 7. 肝素加阿斯匹林与单用阿斯匹林在不稳定性心绞痛治疗中的比较：住院期间心肌梗塞或死亡的相对危险性 已获作者Oler等人130再版许可。版权1996，美国医学会。
5. 急性心肌梗塞
未经溶栓的急性心肌梗塞患者使用肝素治疗的信息仅限于那些也未服用阿斯匹林的患者，所以这些研究结果对于当前临床工作来说可能并不适合。回顾再灌注时代以前的随机临床试验可以发现，经肝素治疗的患者病死率下降了17%，再梗塞下降22%140。这些研究中的对照组当时还未接受现已常规使用的阿斯匹林进行治疗。
有两个随机试验观察了肝素对附壁血栓发生率的影响141 142，其中一个对每12小时皮下注射固定剂量肝素12 500 U与未治疗的对照组进行了比较，另一个将皮下注射固定剂量肝素12 500 U与小剂量肝素(每12小时皮下注射5000 U)进行了比较。在这两个研究中，中等剂量肝素(每12小时皮下注射12 500 U) 可使二维心脏超声检测到的附壁血栓发生率分别减少72%和58% (两项研究P值均<0.05)。
6. 冠脉溶栓
尽管过去普遍认为冠脉溶栓后使用肝素十分有效，但最新研究结果对此提出了质疑。3项以血管造影开通性作为通常观察结局替代终点的研究未能对肝素加阿斯匹林联合治疗与单用阿斯匹林进行比较。Topol等人143报道，单纯静脉注射肝素10 000 U不能提高90分钟时的冠脉开通率。另一项试验对单用肝素和不用肝素进行了比较144，结果肝素组梗塞相关动脉的2天开通率为71%，而对照组为44%(P<0.023)。在肝素-阿斯匹林再灌注试验中145，肝素组患者18小时冠脉开通率为82%,阿斯匹林80 mg/d治疗组为52% (P<0.0002)，结论认为肝素保持开通率的疗效优于阿斯匹林。但是此结论受到了批评，因为该试验中的阿斯匹林用量太小，不能完全抑制血小板血栓烷素A2的产生。 肝素加阿斯匹林联合治疗与阿斯匹林325 mg/d比较的结果未能给人以深刻印象。在第6次欧洲协作研究小组(ECSG-6)试验中77，687位正在服用阿斯匹林的患者被随机分配接受肝素治疗或不进行肝素治疗。肝素治疗组平均81小时开通率为80%，而对照组为75% (P<0.01)。在澳大利亚国家心脏研究146中，202位患者在肝素治疗24小时后被随机分配到肝素持续静脉治疗组或阿斯匹林(300 mg/d)-潘生丁(300 mg/d)联合治疗组。两组患者1周后开通率都是80%。Col等人147 使用链激酶和阿斯匹林治疗了128位患者，这些患者分别经历了静脉肝素治疗或不给与肝素治疗，结果发现两组患者24小时冠脉开通率无差异 (86% vs 87%)147。DUCCS-1（杜克大学临床心脏病学研究）的研究者们用甲氧苯[甲]酰基化纤溶酶原-链激酶激活因子复合物(APSAC)和阿斯匹林随机治疗了250位已接受和未接受肝素治疗的患者，两组人群冠脉开通率差异较小（肝素治疗组为80%，对照组为74%）148。
国际研究小组149和ISIS-3（国际梗塞生存率研究）150小组进行的两项大规模试验评价了肝素在溶栓治疗和阿斯匹林治疗患者中辅助性应用的价值。国际研究小组的试验是在溶栓治疗随机后12小时使用肝素，ISIS-3试验是在随机后4小时使用肝素。两项研究中的肝素使用方法均为每12小时皮下注射一次。
国际研究小组149观察了20 891位患者，未能发现肝素组死亡率(8.5%)与非肝素组(8.9%)相比有何差异，而肝素组大出血的危险性明显增加了0.5%。ISIS-3研究150观察了41 299位患者，结果发现肝素组35天血管病死率为10.3%,非肝素对照组为10.0%；在为期7天的治疗过程中，肝素组死亡率为7.4%，对照组为7.9%(P=0.06)；肝素组住院期间再梗塞发生率为3.2%，非肝素组为3.5%(P=0.09)；两组患者中风发生率无差异；肝素组需要输血治疗的大出血发生率稍多一些(1.0% vs 0.8%, P<0.01)。
在这两项研究中，中等剂量肝素具有以增加出血为代价的边际效益（marginal benefits）。GUSTO试验151对于ISIS-3研究中的静脉使用肝素的疗效是否不低于皮下注射的问题进行了解答，该试验对链激酶治疗患者分别采用大剂量肝素治疗方案（静脉注射起始剂量5000 U，继之静脉滴注1000 ~ 1200 U/h以保持aPTT在60 ~ 85 s）或ISIS-3研究中的肝素延迟皮下注射方案。结果表明，链激酶治疗患者使用肝素静脉注射后的死亡率、再梗塞、大出血、脑出血、梗塞相关血管开通率或动脉再阻塞等方面的疗效并不优于皮下使用肝素时。
在一项小型研究中，O'Connor等人152对250位患者在APSAC滴注后4小时随机给与阿斯匹林单独用药或阿斯匹林加根据体重调整的静脉肝素治疗，结果表明，缺血事件发生率无差异，但是肝素组出血较多(32% vs 17.2%; P=0.006)。Collins及其同事133对国际研究小组和ISIS-3等主要研究进行荟萃分析后报道，肝素合用阿斯匹林仅使死亡的相对危险性下降6% (95% CI: 0% ~ 10%; P=0.03)，即每治疗1000位患者可减少5例死亡(表8)，3例再梗塞(P=0.04)，1例PE(P=0.01)。与此微弱疗效相连的是中风发生率略有升高，即每治疗1000位患者增加3例大出血(P<0.0001)。在采用大剂量肝素治疗的试验中，颅外大出血的绝对危险性大约增加了2倍(每1322人中有31例 [2.3%] vs 每1321人中有14例[1.1%]; P=0.01) 153。
表8. 肝素与阿斯匹林合用或不合用在冠脉溶拴中的治疗作用：26项随机试验概况
肝素治疗组每1000位患者的危险性减少值
未合用阿斯匹林 (n=5459) P 合用阿斯匹林 (n=68 090) P
死亡 35 0.002 5 0.03
心脏再梗塞 15 0.08 3 0.04
中风 10 0.01 1 0.01
大出血 10 (以上) 0.01 3 (以上) <0.001
选自Collins等人153
有关在组织型纤溶酶原激活剂治疗的患者中辅佐性使用肝素的资料比较有限。Krus及其同事154对当前几项研究进行了总结，他们认为肝素作为组织型纤溶酶原激活剂的辅助治疗作用仍是一个悬而未决的问题。Mahaffey等人155对6项随机试验进行的汇总分析发现，肝素具有降低住院死亡率的趋势(降低值为9%；OR：0.91，95% CI：0.59 ~ 1.39)，但在组织型纤溶酶原激活剂治疗的患者中辅助性使用肝素时出血并发症的发生率将明显升高156。
美国心脏病学学院/美国心脏学会指南联合建议在急性心肌梗塞患者中使用肝素87 156。推荐方案中的肝素用量要依据是否进行溶栓治疗、溶栓治疗的药物类型以及是否存在体循环栓塞危险因素进行调整。
7. 冠脉血管成形术
经皮腔内冠状动脉成形术时，手术动脉可能会并发早期血栓阻塞，标准处理方法是采用肝素治疗。治疗开始时先静脉推注肝素10 000 U，必要时小剂量重复静脉给药，或者根据体重给药，起初100 ~ 175 U/kg，然后10 ~ 15 U/kg/h。调整肝素用量以使活化凝血时间(ACT)保持在300 ~ 350 s以上，因为有证据表明，低ACT时并发症的发生率较高157。然而，这些大剂量肝素方案与阿昔单抗（abciximab）和阿斯匹林合用时将会增加大出血的危险性77 78。将肝素用量减至70 U/kg，给与使ACT保持在200 s以上的最低肝素用量，或者当ACT降至150 ~ 180 s时去除动脉鞘，这些措施都能减少大出血危险性而不影响肝素疗效78。对于大多数联合使用阿斯匹林和噻氯匹定的患者来说，冠脉血管成形术后没有必要滴注肝素。
肝素在冠脉血管成形术后头6个月发生不稳定性心绞痛的患者中的有益作用还未得到肯定。最近一项随机试验将200位行血管成形术而未安放冠脉内支架的患者随机分配接受硝酸甘油、肝素、硝酸甘油加肝素以及安慰剂治疗63±30小时，这四种方案均经静脉给药。结果发现，75%的安慰剂组和单用肝素组患者出现复发性心绞痛，而单用硝酸甘油组为42.6%，硝酸甘油加肝素联合用药组为42%(P<0.003)；顽固性心绞痛发生率则分别为23%、29%、4%和4% (P<0.002)。同非肝素组相比，肝素组幸免于心脏病事件的OR值为0.98 (95% CI：-0.55 ~ 1.73, P=NS) 158。
8. 心房纤颤
对于非瓣膜性房颤患者使用肝素预防缺血性中风和体循环栓塞的研究不如对口服抗凝剂华法令的研究深入透彻。肝素似乎可以看作是华法令抗血栓的有效替代药物，因为这两种药物都能减少此种心律失常患者中与动脉血液淤滞有关的凝血活化159。肝素有时候还作为口服抗凝剂的替代药物用于慢性房颤患者择期手术围术期，但是对于这种情况下何时以及如何使用肝素的问题尚未达成一致意见160。
近期发生过脑缺血的房颤患者属于血栓栓塞危险性最高的人群（每年发生率约为12%）。口服抗凝剂可使危险性减少三分之二，与初级预防的效果相当。如果口服抗凝有禁忌，阿斯匹林可用作替代药物，但疗效差一些161。目前对于脑缺血后抗凝治疗启动的速度和强度仍有争议，因为出血转化（hemorrhagic transformation）可能会加剧神经损伤162 163。
在一项由231位非瓣膜性房颤并发急性中风的患者参加的研究中，肝素给药途径为静脉注射或皮下注射，用药剂量以使aPTT 达到对照值的1.5 ~ 2.0倍进行调整164。从症状出现到开始使用肝素的时间<6小时的患者有74人，6 ~ 48小时者有157人。全部患者住院期间死亡率为9%，出血加重者为3%，早期中风复发者为2%。尽管只有不足50%的患者aPTT 比值在24小时内达到目标水平，但是神经恢复只与以下因素有关：年龄小于70岁 (OR 0.2)、正常基线CT扫描结果(OR 8.9)以及肝素的早期使用(OR 1.7, 95% CI：1.1 ~ 2.5) 。中风复发与平均aPTT 比值较低有关，但在症状性出血患者中也发现了高aPTT比值病例，尤其是在出血的当天。无论是年龄、中风起始的严重程度、血压，还是基线CT扫描结果都不能预测出血加重程度。早期使用肝素时功能恢复较快，但密切监测aPTT对于降低出血并发症的危险性仍十分必要。
溶栓治疗使得急性缺血性中风后出血性转化变得更为复杂，肝素的影响只是通过推论而来。欧洲多中心急性中风试验(MAST-E)研究165对中风发生后6小时内使用链激酶的安全性与有效性进行了评价。该试验的310位患者中有159位(51%)经CT扫描证实有出血性转化，但这159位患者中只有23%是症状性出血。本试验中链激酶使用后发生出血性转化的相对危险性与其它急性中风溶栓试验处于同一范围内。多变量二级分析发现，症状性出血性转化病人患有房颤者较多，而接受肝素治疗者较少165。
当房颤或房扑持续2天以上或其持续时间不能确定时，为尽量减少心律电转复发生血栓栓塞的危险性，应在心律转复前至少3周以及转复后4周进行抗凝治疗。华法令通常用于门诊观察期166 167。近来，人们已经使用经食道心脏超声检查来检测左房与左心耳是否存在血栓。如果超声检查未能发现血栓，则可在药物转复或电转复前使用肝素抗凝，在心律转复后用华法令治疗1个月。这种治疗方案的安全性与常规治疗类似，而且能最大限度地缩短抗凝疗程和心律转复前房颤的持续时间，但结局的优越性尚未确立168。
射频导管消融时使用肝素治疗快速心律失常也是基于相似的原理。回顾近10年文献可以发现，已报道的与射频导管消融有关的血栓栓塞并发症发生率为0.6%，左心消融时的血栓栓塞危险性更大(增至1.8% ( 2%)，但仍低于室性心律失常时(2.8%)169。房颤消融过程中，即使静脉使用肝素，并且调节射频电磁能量，左房损伤的范围仍与血栓栓塞性中风发生率较高有关。为了降低这种特殊情况下的血栓栓塞危险性，目前正在对血小板抑制剂辅助性应用进行研究170。
肝素引起的血小板减少症
HIT是对肝素产生的副反应，由抗体介导，可导致静脉血栓或动脉血栓，其诊断主要依据临床表现和血清学特点171 172 。HIT综合征的临床表现包括原因不明的血小板数量下降50%,，而其最低值仍在150x109/L以上，或者肝素注射部位出现皮肤损伤173 174 ，并伴有HIT抗体形成。血小板数量下降几乎总是出现在肝素使用后5～15天，但头3个月内有过肝素接触史的患者可能会出现更早。不同临床条件175 176 下的HIT发生率也不一样，高危外科病人175 中HIT所致的静脉血栓危险性高于内科患者176 。
HIT抗原是一个介于PF4和肝素之间的多分子复合体91 92 177 178 179 ，PF4分子上与HIT抗体结合的区域会因PF4与肝素相互作用而发生构象变化。HIT血栓形成增加的趋势可能是由于肝素/PF4/IgG免疫复合物与血小板上的Fc受体相互作用small>182 ，体内血小板活化180 181 ，纤维蛋白酶生成所致。与PF4形成抗原复合物至少需要12 ( 14个单位的糖链178 179 ，所以分子量在4000 Da以上的肝素具有引起HIT的潜在可能，而且HIT在使用LMWH时的发生率较UFH低183 184。
1. 诊断
目前已经建立了两种检测HIT抗体的实验室方法185 186 ，活化检测和抗原检测。采用正常供者已洗脱的血小板而不是富含血小板的血浆可以提高活化检测的可靠性。在多种活化检测方法中，采用洗脱血小板和血小板血清素释放187 或肝素引起的血小板活化188 189的检测方法最准确173。抗原检测现在已实现商业化，其原理是检测与肝素188或磺酸聚乙烯190相结合的PF4的抗体，这种方法对临床上不明显的抗体检测的灵敏度高于活化检测175。
2. 治疗
如果临床上怀疑HIT，而且患者已发生血栓或具有血栓危险性，应立即停用肝素，代之以重组水蛭素(Refludan)。尽管实际工作中需尽快确立诊断，但不能延误治疗。此时不能单独使用华法令，因为最近一篇报道提示这种做法会加剧血栓过程。重组水蛭素是水蛭素的衍生物，无交叉反应性，由重组技术合成191。两项前瞻性队列研究192 193对重组水蛭素在HIT相关性血栓形成中的使用情况同历史对照进行了比较，美国食品药物管理局根据这两项研究的结果已经批准将重组水蛭素用于HIT。重组水蛭素静脉输注适于快速抗凝治疗，负荷剂量0.4 mg/kg，静脉推注，继之以15 mg · kg-1 · h-1维持量静脉滴注，调整药物用量使aPTT保持在实验室正常范围中位数的1.5～2.5倍。
在没有明显血栓的情况下，停用肝素一直是控制HIT的基本措施，但是许多研究表明，单纯停用肝素可能并不恰当，因为停用肝素后的那一周血栓形成的危险性仍然很高192 193 194 195 196 197。因此，对有血栓形成危险的所有HIT患者都应考虑使用水蛭素，包括手术后患者以及败血症患者。重组水蛭素应当一直用到血小板数量完全恢复时(表9)。对于没有血栓危险的急性HIT患者(孤立性HIT)也应考虑使用水蛭素，因为这些患者以后发生血栓形成的危险性较高。急性HIT合并DVT的患者不应单独使用华法令，因为有引起下肢静脉坏疽的危险。急性HIT患者只有在重组水蛭素治疗后实现充分抗凝时再服用华法令才似乎比较安全，但谨慎的做法是在血小板计数升至100x109/L以上再使用华法令。
表9. HIT重组水蛭素治疗方案
用于快速抗凝治疗 (静脉滴注):
负荷量 0.4 mg/kg，静脉推注
维持量 0.15 mg · kg-1 · h-1 ，静脉滴注，调整药物用量使aPTT保持在正常范围中位数的1.5～2.5倍。
低分子量肝素
1. 历史回顾
LMWH的临床应用主要来自于三项大型观察研究。同UFH相比，LMWH能够降低与抗因子Xa活性有关的抗因子IIa活性26 198，在实验动物中有较好的效益-风险比199 200 201 202 203 204，以及优秀的药物动力学特性205 206 207 208 209 210。在这些潜在的优点中，只有药物动力学特性具有明确的临床意义93 211。
从标准商业级肝素提取的LMWH组分，随着分子量的减小对aPTT的作用也逐渐降低，但仍可抑制活化的因子X(因子Xa)26 198。肝素的aPTT活性主要反映了它的抗因子AT(IIa)活性。抗因子Xa活性与抗因子IIa活性的分离（以aPTT测量值表示）在1976年就有过描述26，对当时盛行的肝素抗凝效应生物物理模型提出了质疑，并且预见到任何肝素分子，不论糖链长短如何，如果含有高亲和力AT结合位点，都会催化灭活丝氨酸蛋白酶凝血酶，而以后的试验则逐渐阐明了LMWH与普通肝素抗凝谱差异的原因(表 10)29 30 212 213 214 215 216。
表10.肝素组分分子量与抗凝活性的关系
肝素寡糖 分子量, Da 抗凝活性 (抗-Xa) 抗凝活性 (抗-IIa)
8 2400 1.30 Nil
12 3600 2.58 Nil
16 4800 1.60 Nil
18 5400 0.95 0.51
24 7200 1.30 1.21
选自Lane等29
2. 动物实验中的出血
早期实验模型199 200 201 202 203 204证据表明，LMWH引起微血管出血的发生率低于普通肝素，最近几项关于静脉血栓防治、PE和不稳定性心绞痛治疗的大型随机试验也没有否定这种观点。LMWH与普通肝素在这些研究中的出血发生率相仿（见下）。
3. 药物动力学特性
20世纪80年代，许多研究者205 206 207 208 209 210报道，同普通肝素相比，小剂量使用LMWH时血浆半寿期长，生物利用度高，而且剂量反应性好217。这些研究结果成为在DVT患者和不稳定性心绞痛患者中，对非监测状态下根据体重调整使用LMWH和aPTT监测状态下使用普通肝素进行比较的基本原理。
4. 结构与药理学
LMWH是通过化学或酶学解聚的方法从普通肝素中衍生出来的片断，其长度约为普通肝素的三分之一。欧洲、加拿大以及美国同意上市的各种LMWH如表11所示。由于它们是通过不同的解聚方法制备的，因此其药物动力学特性和抗凝谱有某种程度的差别，在临床上不能相互代替。LMMH平均分子量为4500 ~ 5000 Da，分布范围在1000 ~ 10 000 Da。
表 11. 商业LMWH与类肝素：制备方法
试剂 生产厂家 制备方法
Nadroparin calcium (Fraxiparin) Sanofi 亚硝酸解聚法
依诺肝素钠Enoxaparin sodium (Lovenox/Clexane) Rhone-Poulenc Rorer 苄基化后进行碱解聚
Dalteparin (Fragmin) Kabi 亚硝酸解聚法
Ardeparin (Normiflo) Wyeth-Ayerst 过氧化解聚法
Tinzaparin (Innohep) Leo Laboratories 使用肝素酶进行酶法解聚
Reviparin (Clivarine) Knoll 亚硝酸解聚法
Danaparoid sodium (Orgaran) NV Organon 从动物肠粘膜中制备：含有硫酸肝素（84%）、硫酸皮肤素(12%)和硫酸软骨素(4%)
文献来源：Hirsh J, Warkentin TE, Shaughnessy SG, et al. Heparin and low-molecular-weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and safety. Chest. 2001; 119(1 suppl): 64S-94S.已获作者再版许可。
肝素解聚后产生低分子量片断，与蛋白或细胞的结合力降低（表12）。实际上，UFH与LMWH的抗凝活性、药物动力学特性以及其它生物学方面的所有差异都来自于LMWH结合力较低。同UFH相比，LMWH灭活纤维蛋白酶的能力较差，因为小片断不能与AT和纤维蛋白酶同时结合；另一方面，由于AT与因子Xa之间的桥连作用对抗因子Xa活性来说不是十分重要，因此小片断灭活因子Xa的作用同大分子相仿35 218 219 220。LMWH具有良好的剂量反应关系，与其同血浆蛋白结合力下降有关89。同UFH相比，LMWH与巨噬细胞和内皮细胞结合较少，因而血浆半寿期较长211，而它与血小板和PF4结合力下降则可以解释HIT发生率较低40 90 183。最后，LMWH与造骨细胞结合力较差，因而使得破骨细胞不易被激活，骨质丢失较少46 47。LMWH主要通过肾脏途径清除，肾功能衰竭的病人生物半寿期延长221 222 223。
表12. LMWH与蛋白和细胞结合力下降的生物学结果
结合靶点 生物学效应 临床结果
纤维蛋白酶 抗IIa / 抗Xa 比率降低 未知
蛋白 抗凝效应预测性更高 无需监测抗凝效应
巨噬细胞 通过肾脏机制清除 血浆半寿期较长，皮下注射每日一次疗效较好
血小板 肝素依赖性抗体发生率较低 HIT发生率较低
成骨细胞 破骨细胞活化减低 骨质减少发生率较低
文献来源：Hirsh J, Warkentin TE, Shaughnessy SG, et al. Heparin and low-molecular-weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and safety. Chest. 2001; 119(1 suppl): 64S-94S.已获作者再版许可。
5. 抗凝作用
同UFH一样，LMWH通过激活AT来发挥抗凝效应，它与AT的相互作用也是由独特的戊糖序列21 224介导的，该序列不足LMWH分子的三分之一。由于在肝素链、AT和纤维蛋白之间形成三重复合体至少需要18个糖分子（包括戊糖序列），因此符合上述糖链长度标准的LMWH只有25% ~ 50%能够灭活纤维蛋白酶；而所有含有高亲和力戊糖的LMWH都能灭活因子Xa（图3）。实际上，所有肝素分子都含有至少18个糖单位，肝素的抗因子Xa/抗因子IIa比率为1:1；而商业LMWH的抗因子Xa/抗因子IIa比率依据其分子大小分布在在2:1到4:1之间。
许多随机临床试验评价了LMWH的临床疗效，发现它在预防和治疗静脉血栓方面是安全有效的。最近，人们对LMWH制剂在急性PE和不稳定性心绞痛患者中的作用也进行了评价。
6. 静脉血栓形成的预防
20世纪80年代中期，人们首次对LMWH在外科高危患者中预防静脉血栓的作用进行了评价，现在这方面的使用经验已更加广泛。对于普通外科手术患者和内科高危患者来说，每日一次低剂量LMWH皮下注射至少与每日2到3次皮下注射低剂量UFH一样安全有效。在整形外科和大创伤后适合抗凝治疗的患者中，LMWH已经成为预防静脉血栓的备选抗凝药。LMWH引起出血的危险性较小，可同低剂量肝素相媲美。
7. 普通外科
两个设计完善的随机试验证实了LMWH的安全有效性。其中一项研究入选了4498位患者225，结果表明，同UFH对照组相比，LMWH组血栓栓塞的死亡率明显降低(0.36% vs 0.07%)；另一项研究为随机试验荟萃分析226，通过对低剂量普通肝素与LMWH的比较，结果发现两种药物的预防作用差别很小。
8. 整形外科
同安慰剂相比，LMWH能够使全部血栓事件以及近端静脉血栓事件的危险性降低70% ~ 79%。有两项研究证实，这种危险性降低不伴有大出血增加227 228，而第三项研究则发现小出血增多229。不过，这些研究规模都太小，不能排除LMWH具有引起大出血中度升高的可能性。人们还对LMWH同其它许多预防措施进行了比较，包括低剂量肝素230 231 232、调整剂量肝素233 234、右旋糖苷235 236以及华法令237。在北美的大多数研究中，为了提高患者对试验的接受程度，LMWH都是在整形外科手术后12 ~ 24小时开始使用的，但麻醉师仍在担心脊髓麻醉患者预防性应用LMWH后可能发生脊髓血肿的问题。这种情况下，首剂LMWH应延迟到硬脑膜外插管拔除后再使用；如果此时不能拔管，则至少应在最后一次使用肝素后8小时才可去除插管。此外，LMWH治疗过程中还应避免使用其它影响止血的药物(例如非甾体类抗炎药)。
Anderson等人238对几项有关LMWH与固定低剂量肝素或调整剂量肝素比较的研究进行了荟萃分析，结果发现LMWH组静脉血栓的发病率为15.9%，肝素组为21.7% (P=0.01)；LMWH组近端静脉血栓的发生率明显降低(5.4% vs 12.5%; P<0.0001)；两组患者出血发生率无差别(表13)。这些研究结果与早期荟萃分析226的结果十分相似。
表13. 择期髋部手术患者LMWH与UFH随机对比研究的荟萃分析
因子 近端静脉血栓 总的静脉血栓 大出血 小出血 PE
普通OR1 0.40 0.70 0.64 0.90 0.30
95% CI 0.28-0.59 0.53-0.92 0.34-1.23 0.61-1.33 0.09-1.02
1 普通OR <1.0 表示LMWH优于肝素。
资料来自Anderson等人238
有两项研究对LMWH和低剂量肝素在全膝关节择期成形术患者静脉血栓中的预防作用进行了比较。其中一项试验认为LMWH比普通肝素有效239，LMWH组静脉血栓的发生率为24.6%，而普通肝素组为34.2% (P=0.02)。在另一项研究240中，LMWH组静脉血栓的发生率为23%，普通肝素组为27%。这两项研究中的出血发生率都没有差别。
6项在整形外科手术高危患者中进行的研究对LMWH制剂与华法令以及其它口服抗凝剂的药物疗效作了比较241 242 243 244 245 246。LMWH与华法令在择期髋关节置换术患者中的疗效相当，但LMWH在大关节外科手术患者中的疗效似乎优于口服抗凝剂(表 14)。诸多此类的研究发现，LMWH与大出血有关，尽管联系较小，但已有显著意义。
表 14. 全膝关节择期成形术患者LMWH应用的对照试验
作者 LMWH DVT 近端DVT 大出血 对照 DVT 近端DVT 大出血
Hull等人244 Tinzaparin (Innohep) 116/258 (45%) 20/258 (18%) 9/317 (3%) 华法令 152/277 (55%) 34/277 (12%) 3/324 (1%)
RD肝素组241 Ardeparin (Normiflo) 41/149 (28%) 7/149 (5%) N/A 华法令 60/147 (41%) 15/147 (10%) NA
Leclerc等人245 依诺肝素钠 (Lovenox/Clexane) 8/41 (19%) 0/41 (0%) 0/66 (0%) 安慰剂 35/54 (65%) 11/54 (20%) 1/65 (2%)
Spiro等人242 依诺肝素钠 (Lovenox/Clexane) 41/108 (38%) 3/108 (3%) 9/173 (5%) 华法令 72/122 (59%) 16/122 (13%) 4/176 (2%)
Fauno等人240 依诺肝素钠 (Lovenox/Clexane) 29/92 (23%) 3/92 (3%) NA 肝素 25/93 (27%) 5/93 (5%) NA
Colwell等人239 依诺肝素钠 (Lovenox/Clexane) 54/145 (37%) 4/145 (2%) 3/28 (1%) 肝素 74/143 (52%) 22/143 (15%) 3/225 (1%)
选自Colwell等人.239
9. 髋骨骨折
人们在髋骨骨折病人中用danaparoid sodium进行了两项随机试验。其中一项试验204发现， danaparoid sodium (Orgaran) 治疗组血栓形成的发生率为13%，右旋糖苷治疗组为35% (P<0.001)，而且后一组需要输血的比例较高。另一项研究247发现，静脉血栓形成可见于27.8%的danaparoid sodium治疗组患者和44.8%的阿斯匹林组患者(P=0.028)，但两组人群出血率并无差别。
10. 多发性外伤
Geerts及其同事248 对LMWH(依诺肝素钠 [Lovenox/Clexane]，每12小时皮下注射30 mg)和低剂量肝素(每12小时皮下注射5000 U)在多发性创伤患者36小时内的应用效果进行了比较，结果发现，低剂量肝素组的136位患者中静脉血栓的发生率为44%，在LMWH组的129位患者中为31%(P=0.014)；低剂量肝素组的近端静脉血栓发生率为15%，LMWH组为6%(P=0.09) 249；肝素治疗组中0.6%的患者发生大出血，LMWH组为2.9%。
11. 低分子量肝素在整形外科和外伤时的应用
总的说来，LMWH能够有效地预防静脉血栓栓塞，在整形外科手术高危患者中的应用似乎很安全。同安慰剂相比，使用LMWH后，总的血栓与近端静脉血栓的相对危险性减少了大约70%。LMWH比低剂量肝素有效，与华法令疗效至少相当；对全膝关节择期成形术患者来说，LMWH疗效优于右旋糖苷或阿斯匹林；而对膝部大手术的患者来说，LMWH疗效要优于华法令、阿斯匹林或右旋糖苷； 同样地，LMWH在髋骨骨折病人中的疗效优于阿斯匹林。LMWH出血危险性与低剂量肝素或华法令相仿。
12. 神经外科
近来有一项研究250对LMWH加弹力袜与单用弹力袜进行了比较，LMWH组危险性减少了48%，两组之间大出血发生率无差别。
13) 内科病人
有两项研究251 252对LMWH在缺血性中风患者中的作用与安慰剂进行了比较，另两项研究253 254则将LMWH同低剂量肝素作了比较。同安慰剂相比，LMWH可使静脉血栓危险性减少40% ~ 86%，且不增加临床大出血。在同肝素比较的研究中，随机接受LMWH的患者血栓相对危险性显著降低达70%以上118,259。
14) 静脉血栓栓塞的治疗
几项设计完善的研究对多种LMWH制剂在静脉血栓和/或肺栓塞患者中的应用同肝素进行了比较，一项荟萃分析255总结了1995年以前发表结果并采用4种LMWH制剂的研究，并对每种制剂的资料分别作了汇总(表 15 ↓和16↓)。这4种LMWH制剂与静脉肝素一样安全、有效，各制剂之间复发性血栓栓塞和大出血的发生率都很相似。值得注意的是，LMWH皮下注射无需监测，但应根据体重调整剂量；而使用肝素时则需根据aPTT进行监测。
表15. LMWH与肝素在治疗DVT时的比较：起始治疗和治疗后3~6个月内发生的症状性复发性静脉血栓栓塞
药物 患者, n (%) 相对危险性的减低值 (95% CI) P
LMWH UFH
Nadroparin (Fraxiparin) 20/361 (5.5) 32/355 (9.0) 40 (-5-66) 0.07
Tinzaparin (Logiparin) 6/213 (2.8) 15/219 (6.9) 59 (-1-83) 0.07
Enoxaparin (Clexane) 13/314 (4.1) 20/320 (6.3) 35 (-32-68) 0.23
Dalteparin (Fragmin) 16/322 (5.0) 8/339 (2.4) -110 (-374-7) 0.07
资料来自Kuijer等人255
表16. 起始治疗和停药48小时后的大出血发生率：UFH与LMWH的比较
药物 患者, n (%) 相对危险性的减低值 (95% CI) P
LMWH UFH
Nadroparin (Fraxiparin) 4/446 (0.9) 10/436 (2.3) 59 (-16-86) 0.09
Tinzaparin (Logiparin) 1/213 (0.5) 11/219 (5.0) 91 <0.01
Enoxaparin(Clexane) 5/314 (1.6) 3/320 (0.9) -70 (-580-58) >0.2
Dalteparin (Fragmin) 2/433 (0.5) 5/464 (1.0) 55 (-99-90) >0.2
资料来自Kuijer等人255
自从1995年发表汇总分析以来，人们又完成了5项大型随机试验256 257 258 259 260，其中2项257 258是在静脉血栓患者，1项259在静脉血栓或肺栓塞患者，1项256在肺栓塞患者，1项260在随机安装了下腔静脉滤过器的近端静脉血栓患者中进行的。有2项研究257 258是通过鼓励LMWH组患者在家接受治疗来评价预测性更高的LMWH抗凝反应性，而肝素组则在医院内接受常规持续静脉滴注治疗。表17列出的结果显示，DVT患者院外使用LMWH与院内使用静脉肝素一样安全有效。这两项研究都未包括症状性肺栓塞或近期有静脉血栓的患者。为了弥补该研究中的不足，这些研究者们又参加了COLUMBUS259研究，该研究包括1021位静脉血栓或肺栓塞患者，患者们被随机分配接受皮下注射LMWH (riviparin sodium)治疗或者接受根据体重调整剂量的UFH静脉注射治疗，疗程8天，并同期服用华法令，持续3个月。结果发现，LMWH组患者平均住院时间少于3天，而复发性血栓栓塞发生率和死亡率在两组患者中十分类似。
表17. 静脉血栓门诊患者使用LMWH的疗效和安全性
研究 治疗 n 复发性血栓, % 大出血, % 平均住院时间，天
Levine等人257 UFH 253 6.7 1.2 6.5
LMWH 247 5.3 2.0 1.1
Koopman等人258 UFH 198 8.6 2.0 8.1
LMWH 202 6.9 0.5 2.2
关于急性肺栓塞患者使用LMWH和肝素的相对疗效和安全性问题也在较大规模人群中进行了研究。612位不需溶栓治疗或肺栓子切除的患者随机接受LMWH (tinzaparin, 175抗因子Xa U/kg，皮下注射，每日一次) 或肝素(50 U/kg静脉注射，继之持续静脉滴注500 U · kg-1 · d-1 ，调整剂量使aPTT比值维持在2.0 ~ 3.0)治疗。在第8天和第90天时评价临床结局，包括复发性血栓栓塞、大出血以及死亡。结果发现，第8天时， UFH组的308位患者中有9位(2.9%)发生至少1项主要事件， LMWH组的304位患者中也有9位(3.0%)；第90天时， UFH组有22位(7.1%)患者发生主要事件，LMWH组有18位(5.9%) (P=0.54; 表18)。两组患者大出血发生率相似(分别为2.6%和2.0%，P=NS)；UFH组第8天时死亡3例，第90天时死亡14例(4.5%)，LMWH组第8天时死亡4例，第90天时死亡12例(3.9%)。肝素组与治疗有关的死亡有5例（3例死于肺栓塞，2例死于大出血），LMWH组有4例（3例死于肺栓塞，1例死于大出血）。该研究与COLUMBUS研究的结果表明，根据体重皮下注射LMWH与静脉使用肝素一样安全有效。
表 18. 肺栓塞患者使用LMWH和UFH的相对疗效与安全性
研究 治疗 n 复发性血栓, % 大出血, % 死亡率, %
COLUMBUS259 UFH 511 4.9 1.6 7.6
LMWH 510 5.3 2.0 7.1
Simonneau等人256 UFH 308 1.9 1.6 4.5
LMWH 304 1.6 1.0 3.9
在COLUMBUS试验中，只有三分之一的病人患有肺栓塞，另三分之二患有深静脉血栓。
目前对11项有关急性深静脉血栓的随机研究进行了荟萃分析119，这些研究共包括了大约3500例患者，旨在比较静脉使用肝素与皮下注射LMWH的疗效(表 19)。分析发现，LMWH治疗的患者大出血发生率较少(OR：0.57; P=0.05)，各治疗组间复发性血栓栓塞的发生率无明显差异(OR：0.85; P=0.28)，但LMWH组患者死亡率较低(OR：0.71; P=0.02)，多数死亡与肺栓塞无关，所以死亡率降低的机制尚不明了。
表 19. LMWH与肝素在深静脉血栓治疗中的比较：荟萃分析
研究对象总数, n 总比值降低值1 NNT, n UFH组的发生率, %
大出血 3674 0.572 164 1.9
RTE 3566 0.85 114 5.4
（总）死亡率 3566 0.72 61 6.8
NNT表示为了防止其它治疗时发生1例事件所需要的病人数；
RTE：复发性血栓栓塞
1 总比值降低值<1.0支持LMWH；比值降低值>1.0支持UFH。
2 P<0.05.
选自Gould等人.119
大多数有关LMWH制剂治疗静脉血栓栓塞的研究对根据体重每日两次用药的方案进行了评价，然而有2项使用tinzaparin的研究、1项在静脉血栓患者中进行的研究261以及另1项在急性肺栓塞患者中进行的研究256采用每日一次的给药方法(175 抗-因子Xa U/kg)。对LMWH每日一次与每日两次用药疗效和安全性比较的结果发现262 263，两种LMWH制剂每日一次用药与每日两次用药一样安全有效。
15) 不稳定性心绞痛与非Q波心肌梗塞
尽管肝素与阿斯匹林联合用药短期治疗不稳定性心绞痛十分有效，但是患者在1个月内发生心肌梗塞与死亡的几率约为6% ~ 15%，即使持续服用阿斯匹林亦然67 264。近来认为LMWH能够成功地治疗静脉血栓栓塞，适合门诊病人使用，而且安全性高，由此人们产生了对不稳定性心绞痛和非Q心肌梗塞患者皮下注射肝素而不进行实验室监测进行评价的设想。到目前为止，已经有7项有关LMWH在不稳定性心绞痛和非Q波心肌梗塞患者中应用评价的报道(表20↓)，LMWH相对于UFH的短期危险性与长期危险性降低值见图8↓和图9↓。第一项小试验(n=219) 265采用开放式设计，对nadroparin加阿斯匹林、UFH加阿斯匹林、单用阿斯匹林进行了比较。结果发现，LMWH加阿斯匹林治疗组的急性心肌梗塞、复发性心绞痛以及冠脉急诊血管重建发生率明显低于UFH加阿斯匹林组以及单用阿斯匹林组。随后在1506位不稳定性心绞痛和非Q波心肌梗塞患者中进行的一项大型双盲、安慰剂对照试验（FRISC，Fragmin在不稳定冠心病中的应用）266对dalteparin（120 U/kg 每日两次，连用6天，继之7500抗因子Xa U 每日一次，连续35 ~ 45天）与安慰剂进行了对比，所有患者均同时服用阿斯匹林。同安慰剂相比，LMWH可使第6天发生死亡或心肌梗塞的危险性大约减少80%；此外，包括死亡、心肌梗塞以及需血管重建在内的复合终点事件在LMWH治疗组中的发生率明显下降(10.3% vs 5.4%)；但同安慰剂相比，长期使用低剂量LMWH（dalteparin 7500抗因子Xa U，每日一次）没有更多益处。随访4 ~ 5个月后，安慰剂组和dalteparin组的死亡率以及心肌梗塞发生率分别为15.3%和14.0%(P=0.41)，包括死亡、心肌梗塞或血管重建在内的复合终点事件发生率分别为43.6% 和42.7%(P=0.18)。该研究确定了LMWH (dalteparin)对不稳定性心绞痛和非Q波心肌梗塞短期治疗的价值.支持肝素合用阿斯匹林在此类患者中的治疗效果优于单用阿斯匹林的观点，而长期使用中等剂量LMWH并无疗效。
表 20. 心电图无ST段抬高的急性冠脉综合征患者LMWH治疗试验
试验 n 短期比较1 长期比较2
Gurfinkel等人265 219 Nadroparin 214 U，皮下注射，一日两次，与安慰剂比较 无
FRISC266 1506 Dalteparin 120 U/kg，皮下注射，一日两次，与安慰剂比较 Dalteparin 7500 U，皮下注射，一日一次，与安慰剂比较
Klein等人 (FRIC)267 1482 Dalteparin （120 U/kg，皮下注射，一日两次） vs UFH （5000 U静脉推注，或1000 U/h 静脉滴注，继之12 500 U，皮下注射，一日两次） Dalteparin 7500 U，皮下注射，一日一次，与安慰剂比较
Cohen等人 (ESSENCE)268 3171 Enoxaparin （1 mg/kg，皮下注射，一日两次，2-8 d） vs UFH （5000 U，使aPTT保持在55~85 s） 无
Antman等人 (TIMI-11B)270 3912 Enoxaparin （3000 U静脉推注，或100 U/kg，一日两次）vs UFH （70 U，静脉推注，或15 U/kg使aPTT 维持在正常人的1.5~2.0倍） Enoxaparin 4500-6000 U，皮下注射，一日两次，与安慰剂比较
Leizorivicz (FRAXIS)272 3468 Nadroparin （86 U，皮下注射，一日两次） vs UFH （5000 B 1250 U/h 局部目标aPTT） Nadroparin 86 U，皮下注射，与安慰剂比较
FRISC-II273 2457 Dalteparin 120 U/kg，一日两次，与安慰剂比较 Dalteparin 5000或7500 U，皮下注射，一日两次，与安慰剂比较
1 住院期
2 1~3个月
图 8. LMWH与UFH在不稳定性心绞痛患者中的短期应用比较试验：对死亡/复发性心肌梗塞的荟萃分析
图 9. LMWH与UFH在急性冠脉综合征患者中的长期应用比较试验以及死亡/心肌梗塞结局
第三项试验（FRISC，Fragmin在不稳定冠心病中的应用）267是在1492位不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗塞患者中进行的，它采用开放式随机设计，对dalteparin (120抗因子Xa U/kg，每日两次)和肝素(5000 U，静脉注射，继之1000 U/h持续静脉滴注，连用6天)进行比较。随后的第二期双盲研究对7500 U/d剂量的LMWH与安慰剂进行了比较，所有患者均服用阿斯匹林。这两个治疗方案在疗效与安全性方面是完全等价的。第6天时，包括死亡、心肌梗塞或复发性心绞痛在内的复合结局在肝素组的发生率为7.6%，LMWH组为9.3%，而死亡与心肌梗塞复合事件的应答率分别为3.6%和3.9%。在第6 ~ 45天时，两组患者中的死亡、心肌梗塞或复发性心绞痛发生率均为12.3%，大出血发生率无差别，而且均很少见。
ESSENCE (非Q波冠脉事件皮下注射Enoxaparin的疗效和安全性)268 试验是enoxaparin与肝素比较的两项试验之一，3171位不稳定性心绞痛和非Q波心肌梗塞患者按照双盲方式被随机分配到enoxaparin组（每12小时皮下注射1 mg/kg，相当于100抗因子 Xa U）或UFH组（静脉注射后持续滴注2 ~ 8天），两组治疗时间中位数为2.6天(表20↑)。LMWH组14天内的死亡、心肌梗塞或复发性心绞痛主要终点事件危险性显著下降17%(P=0.019)，第30天时下降15% (P=0.016)。差异主要来源于LMWH组患者复发性心绞痛发病率较低。两组第30天大出血发生率无差别（LMWH组6.5% vs 肝素组7.0%），但LMWH总出血率较多(18.4% vs 14.2%)，主要是注射部位瘀伤所致。第1年的复合终点差别仍然很明显(P=0.022)269。
TIMI-11B (心肌梗塞溶栓治疗11B)270 是一项在3910位不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗塞患者中进行的双盲研究，它对enoxaparin (静脉注射，继之每12小时皮下注射一次，共3 ~ 8 天) 与肝素(至少静脉使用3天)的作用进行了比较。主要结局为43天内的死亡、心肌梗塞或急诊血管重建。分配到LMWH组的患者继续低剂量皮下注射LMWH直到第43天，而起初分配到肝素组的患者则接受安慰剂治疗。同安慰剂组相比，LMWH治疗组14天内的事件相对危险性下降18%(P=0.029)，43天时下降12%(P=0.048)；第14和第43天危险性下降的绝对值分别为2.4%和2.3%。UFH与enoxaparin治疗疗程的差别(3天 vs 43天)以及比较14天内事件发生率是否合理的问题使得这些资料颇受质疑。此外，14天以后enoxaparin不再有效的发现也很令人惊讶，而且未能确定LMWH在此类患者中长期应用的疗效271。
FRAXIS (Fraxiparine在缺血综合征中的应用)试验272也对Nadroparin进行了评价。不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗塞患者被随机分配接受nadroparin全剂量皮下注射(第1 ~ 6天每12小时使用一次，第7~ 14天使用安慰剂)、nadroparin持续皮下注射(每12小时使用一次，连续使用14天)或静脉使用肝素 (第1 ~ 6天肝素使用, 然后使用安慰剂直到满14天) 治疗。第6天时，3组患者主要结局（包括心血管病死亡、心肌梗塞以及顽固性或复发性心绞痛）的发生率没有差异，LMWH短期治疗疗效与为期14天的长期治疗相比也没有差别。
近期另一项试验对LMWH长期注射与安慰剂进行了比较。FRISC-II [不稳定性冠心病片段化蛋白（Fragmin）治疗和快速血管重建]是一项关于dalteparin治疗不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗塞的随机安慰剂对照试验273，患者2267人，在发病的急性期(5 ~ 7天)使用dalteparin治疗，每12小时120 IU/kg，然后随机接受每12小时5000 ~ 7500 IU的dalteparin或安慰剂，总疗程90天。主要事件包括3个月内发生的死亡与心肌梗塞。Dalteparin组的重要事件发生率与安慰剂组相比没有显著差异(6.7% vs 8.0%, P=0.17)，但dalteparin组患者大出血与小出血发生率均明显升高(3.3% vs 1.5%, P<0.01；23.0% vs 8.4%, P<0.001)。对两项有关enoxaparin试验(ESSENCE268与TIMI-11B270 )的荟萃分析发现，同UFH相比，enoxaparin可使治疗头7~14天的死亡率和心肌梗塞发生率相对减少20%。
比较阿斯匹林治疗过程中短期使用LMWH或UFH的各项试验(FRIC和FRAXIS vs ESSENCE和TIMI-11B)其研究结果存在差异，原因尚不明了。可能的解释包括：各种LMWH药物之间的差异，试验设计、UFH使用以及患者群体的差异，以及偶然因素的影响。为明确enoxaparin是否优于其它LMWH，研究者们还需要在1个或多个试验中进行直接对比。
对所有有关LMWH与UFH短期使用比较的试验进行汇总(n=12 171)后，可得到一个OR值0.85 (95% CI：0.70 ~ 1.04)，该值说明同UFH相比，LMWH治疗可使危险性降低15%(图 8)。来自大约10 000位患者的长期试验数据表明，LMWH在减少心肌梗塞或死亡方面并不优于安慰剂(OR 1.04; 95% CI： 0.79 ~ 1.37; 图 9)。根据血小板GP IIb/IIIa拮抗剂和直接纤维蛋白酶抑制剂的经验来考虑LMWH在不稳定性心绞痛和非Q波心肌梗塞中使用的这些结果是很有意思的。迄今为止，还未有试验将LMWH同各类抗血栓形成药物进行直接比较，只有间接推论，这些推论可能会起误导作用。
PARAGON试验(全球组织网络拮抗血小板IIb/IIIa以减少急性冠脉综合征) 274已对肝素与人工合成的GP IIb/IIIa阻断剂、iamifiban进行了比较，PRISM试验(缺血综合征治疗中的血小板受体抑制作用)275 则对肝素同tirofiban进行了比较。结果表明，单独用药时，没有一种GP IIb/IIIa 拮抗剂的疗效能够超过肝素。PURSUIT (Integrilin抑制血小板糖蛋白IIb/IIIa受体治疗不稳定心绞痛) 试验276 观察了9450位患者，结果显示，72小时输注Integrilin可使死亡和心肌梗塞的危险性相对减少15% ~ 20%。CAPTURE (C7E3 fab在不稳定性顽固性心绞痛中的抗血小板治疗) 试验132在1265位患者中对阿西单抗（abciximab）进行了评价，PRISM-PLUS试验131在1915位患者中对tirofiban进行了评价，这两项试验的焦点都是不稳定性冠心病高危患者，结果发现，GP IIb/IIIa 抑制剂可使血管重建治疗前与治疗过程中的死亡或心肌梗塞相对减少30% ~ 50%。
水蛭素是一个二价纤维蛋白酶直接抑制剂，OASIS-2 (缺血综合征策略评价组织)试验104对其进行了评价，该试验包括10 141位不稳定性冠心病患者，他们被随机分配接受水蛭素静脉注射72小时或肝素标准治疗。水蛭素治疗组头3 ~ 7天的死亡率或心肌梗塞发生率相对减少10% ~ 20%，但同时伴有出血增多的现象(水蛭素组大出血发生率与肝素组相比为1.2% vs 0.7%，小出血之比为7.6% vs 4.5% )。
由上述内容可知，3种新型抗血栓药物-LMWH (如 enoxaparin)、血小板GP IIb/IIIa拮抗剂(如 阿昔单抗abciximab)以及纤维蛋白酶抑制剂(如 水蛭素)-都可用于治疗不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗塞。现在看来似乎有必要联合使用GP IIb/IIIa拮抗剂和肝素，以便能够达到最佳疗效。由于这些新型 抗血栓药物的疗效仅限于疾病急性期治疗的起始阶段，因此还需要建立一些只需简单监测或者无需监测的治疗方案，这些方案既要安全有效又要便于门诊病人使用，从而保证3个月内的新发心肌梗塞危险性减少15%。
16) Q波心肌梗塞
Q波心肌梗塞患者使用LMWH的经验仅来自于2项小型研究，并且其中的大多数患者都已接受溶栓治疗。急性心肌梗塞片段化蛋白（Fragmin）(FRAMI) 研究277入选了776位急性前壁心肌梗塞患者，然后用随机双盲的方法对LMWH (住院期间dalteparin 150 U/kg，皮下注射，每日两次)和安慰剂进行了比较。该试验中接受（链激酶）溶栓治疗和阿斯匹林治疗的患者分别为91.5%和97.6%，dalteparin组和安慰剂组的平均治疗起始时间约为12小时，主要终点事件是92天内经心脏超声确诊的左室附壁血栓和体循环动脉栓塞，共有517位患者心脏超声检查结果适于分析。在安慰剂组的270位患者中，有59人(21.9%)发生了血栓形成、栓塞或血栓合并栓塞，而在dalteparin治疗组的247位患者中只有35位(14.2%)(P=0.03)，治疗疗效主要表现在左室附壁血栓的减少。LMWH治疗组血栓形成的相对危险性为0.63 (95% CI：0.43 ~ 0.92, P=0.02)。对全部患者资料分析后发现，两种治疗方案的动脉栓塞（分别为6例和5例）、再梗塞（8例 vs 6例）或者死亡（每组各为23例）的发生率没有差异；LMWH与大出血(2.9% vs 0.3%, P=0.006)和小出血(14.8% vs 1.8%, P<0.001)的危险性增加有关，并且试验过程中，LMWH组发生了1例非致命性出血和2例致命性出血（经CT检查证实）。因此，尽管LMWH能够减少急性前壁心肌梗塞患者发生左室附壁血栓的危险性，但可引起大出血危险性明显升高，这可能是同时进行溶栓治疗，以及dalteparin使用剂量高于FRISC或FRIC研究中的剂量所致。
在一项小型研究278中，103位急性心肌梗塞链激酶治疗患者在发病5天内被随机分配接受enoxaparin (40mg/d，治疗25天)或安慰剂治疗， enoxaparin治疗组的43位患者中有2人(4.3%) 在30天内发生复发性心肌梗塞，而安慰剂组的60人中有12人(20%)(P=0.02)。BIOMACS (急性冠脉综合征的生化标记物) II 研究279是一项III期临床试验，旨在阐明LMWH在Q波心肌梗塞中的使用问题，目前正在斯堪的纳维亚进行。
17) 冠脉血管成形术
实验动物研究发现，LMWH能够抑制动脉球囊损伤后的新内膜增生280 281，这一发现促进了临床试验的开展，以期了解LMWH对血管成形术后再狭窄发生率的影响。在血管成形术后再狭窄Enoxaparin应用 (ERA) 试验282中，成功实施了冠脉血管成形术的患者被随机分配接受enoxaparin 40 mg或安慰剂治疗，两组用药方法均为皮下注射，每日一次，持续1个月。经血管造影或临床观察证实，安慰剂组的231位患者中再狭窄发生率为51%，enoxaparin治疗组的227位患者中为52%(P=0.625)。尽管enoxaparin组大出血较多，但其发生率同安慰剂组相比并无差异。Enoxaparin与MaxEPA预防血管成形术后再狭窄(EMPAR)研究283将成功实施了血管成形术的653位患者随机分配接收为期6周的enoxaparin (30 mg，皮下注射，每日两次) 或安慰剂治疗，这些患者术前6天内（中位数）曾随机服用鱼油或对照药品。定量冠脉血管造影结果表明，每位患者或每处损伤的再?
附：《抗凝治疗指导：肝素》英文缩略词中、英文对照
95% CI 95% confidence interval 95%可信限
ACT activated clotting time 活化凝血时间
APSAC anisoylated plasminogen-streptokinase activator complex 甲氧苯[甲]酰基化纤溶酶原-链激酶激活因子复合物
aPTT activated partial thromboplastin time 活化部分凝血激酶时间
AT anti-thrombin 抗凝血酶
DVT deep vein thrombosis 深静脉血栓形成
GP IIb/IIIa glycoprotein IIb/IIIa 糖蛋白IIb/IIIa
IV intravenous 经静脉给药
LMWH low molecular weight heparin 低分子量肝素
NS no significance 无（统计学）意义
OR odds ratio 比值比
PE pulmonary embolism 肺栓塞
PF4 platelet factor 4 血小板因子4
SC subcutaneous 经皮下给药
UFH un-fraction heparin 未分级肝素
VTE venous thromboembolism 静脉血栓栓塞
抗凝治疗指导：肝素
美国心脏病学会致保健人员的报告书
Jack Hirsh, MD; Sonia S. Anand, MD; Jonathan L. Halperin, MD; Valentin Fuster, MD, PhD
关键词：美国心脏病学会科学报告 ·抗凝剂 · 肝素
内容提要
前言
血栓形成的临床后果
历史亮点
肝素作用机制
未分级肝素的药理学
剂量-反应关系与实验室检测
肝素的局限性
肝素的临床应用
静脉血栓栓塞的治疗
静脉血栓栓塞的预防
冠心病
不稳定性心绞痛与非Q波心肌梗塞
急性心肌梗塞
冠脉溶栓
冠脉血管成形术
心房纤颤
肝素引起的血小板减少症
诊断
治疗
低分子量肝素
历时回顾
动物实验中的出血
药物动力学特性
结构与药理学
抗凝作用
静脉血栓形成的预防
普通外科
整形外科
髋骨骨折
多发性外伤
低分子量肝素在整形外科和外伤时的应用
神经外科
内科病人
静脉血栓栓塞的治疗
不稳定性心绞痛与非Q波心肌梗塞
Q波心肌梗塞
冠脉血管成形术
心房纤颤
结论
脚注
前言
血栓是由纤维蛋白和血细胞组成的，可发生于心血管系统的多个部位，包括静脉、动脉、心脏和微循环。由于细胞和纤维蛋白的相对含量决定于血流动力学因素，因此动脉血栓和静脉血栓的成分并不相同1 2。动脉血栓是在高速血流的条件下形成的，其成分主要为细纤维蛋白丝缠绕的血小板凝块3 4 5。而静脉血栓形成于血流郁滞区，主要由红细胞和大量散在的纤维蛋白组成，另外还有数量较少的血小板。中等血流速度区的血栓由红细胞、血小板以及纤维蛋白混合组成，称为血小板-纤维蛋白混合血栓4 5。当富含血小板的动脉血栓发生阻塞时，血流郁滞，栓子扩展为红色静止血栓。随着时间的推移，血栓发生渐进性结构改变6。白细胞受到聚集血小板释放的趋化因子和血浆蛋白的溶解片断吸引后也掺入到拴子中，聚集状态的血小板发生膨胀、崩解，并逐渐被纤维蛋白取代。最后，纤维蛋白凝块由内皮细胞和白细胞释放的纤溶酶溶解掉。血栓形成的并发症是因局部血管阻塞、血栓物质脱落造成远端血管栓塞，或凝血因子消耗所致。后一种情况比较少见。
动脉血栓通常形成于血液湍流区和粥样癍块破裂区，这些部位的内皮下组织暴露于血小板和凝血蛋白。癍块破裂导致癍块内出血，可以引起进一步管腔狭窄7 8 9 10 11。非阻塞性血栓可能掺入到血管壁，并且促进粥样癍块的生长9 12 13。当血流缓慢、狭窄程度严重或凝血刺激较强时，血栓将引起血管完全阻塞。动脉血栓形成通常与并存的血管病有关，绝大多数情况是动脉粥样硬化，它们可以阻塞血流或使远端微循环发生栓塞，从而在临床上引起组织缺血。血小板活化与凝血系统激活在动脉血栓形成过程中具有重要作用，这两个基本机制在体内紧密联系，因为纤维蛋白酶（译者注：即凝血因子II）— 因血流凝滞而产生的一种重要的凝血酶，是一个强有力的血小板活化因子，血小板活化后又将促进凝血过程。因此，抗凝剂和血小板功能抑制药能够有效地预防和治疗动脉血栓形成，而且临床试验的结果也表明这两类药物都很有效。
静脉血栓一般发生在下肢，尽管大多无症状，但也可因血管壁炎症反应、血流阻塞或栓子脱落到肺循环而出现临床表现。静脉高压可造成静脉瓣损害，并且可能引发长期并发症。凝血系统激活是静脉血栓栓塞发病的重要机制，血小板活化的作用较小。因此抗凝剂对于防治静脉血栓栓塞十分有效，而血小板功能抑制药的疗效则差一些。
心脏内的栓塞通常发生在已有炎症或已被损伤的心瓣膜、心肌梗塞区附近的心内膜、已发生运动障碍或已扩大的心腔内以及人工瓣膜等部位。血栓局限于心脏时一般并无症状，但栓子脱落到脑血管或体循环将会引起并发症。凝血系统激活在心腔内血栓形成中的重要性甚于血小板活化，虽然后者也起一定作用。抗凝剂能够有效地预防和治疗心腔内血栓，在植入人工瓣膜的患者中，抑制血小板功能的药物能够增强抗凝剂的疗效。
散在的微血管血栓是弥漫性血管内凝血或全身性血小板聚集的并发症。微栓塞能够引起组织缺血，红细胞片断引发溶血性贫血，或者血小板和凝血因子消耗导致出血。抗凝剂对于某些弥漫性血管内凝血的病例还是有效的。
血栓形成的临床后果
据推测，美国每年有300 000多例患者因静脉血栓栓塞收入院14，其中约12%的住院患者死于肺栓塞，每年死亡人数为50 000 ~ 250 000。静脉血栓栓塞的后果包括急、慢性肺栓塞（慢性病例比较少见）、血栓综合症的远期后遗症、住院治疗、抗凝治疗的并发症，以及慢性、复发性疾病对心理健康的影响。
动脉血栓是许多动脉粥样硬化急性临床表现的原因，而且对粥样硬化发展起促进作用。粥样硬化的后果很多。按照一般病理发展过程来说，粥样硬化将影响心、脑、腹、腿的动脉血流供应，引起急、慢性心肌缺血（包括猝死、心肌梗塞、不稳定性心绞痛、稳定性心绞痛、缺血性心肌病、慢性心律失常）和脑血管病（包括中风、一过性脑缺血发作、多发性梗塞性痴呆）；此外，粥样硬化还会引起肾血管性高血压、间歇性跛行以及坏疽性外周动脉病、肠缺血，并且加重糖尿病和高血压的并发症。来源于心脏的血栓栓塞可使心房纤颤、急性心肌梗塞、瓣膜性心脏病、心肌病的患者发生栓塞性脑卒中和外周血管栓塞。
1994年出版了“抗凝治疗指南"第二版，此后又取得了如下进展：（1）低分子量肝素（LMWH）已被用于治疗静脉血栓，并且对急性冠脉综合征患者也有良好的治疗前景；（2）评价了纤维蛋白酶直接抑制剂在静脉血栓和急性冠脉综合征中的应用；（3）发布了关于香豆素抗凝治疗最佳剂量/强度的重要新资料；（4）减少了急性冠脉综合征辅助性治疗中的肝素用量，因为常规剂量的肝素与溶栓治疗或糖蛋白（GP）IIb/IIIa拮抗剂合用时将引起严重出血。
本文有关抗凝治疗的所有建议均来自于设计完善的临床试验，然而对于某些指征或临床亚组来说，本建议缺乏十分坚实的证据来源，因此还有待于未来研究新结果的发布，以便更新。
历史亮点
1916年，McLean发现了肝素15。20多年以后，Brinkhous及其同事16证实，肝素抗凝活性的激活需要一种血浆辅助因子；1968年，Abildgaard将这种因子称为抗凝血酶III17，现在只称为抗凝血酶（AT）。二十世纪七十年代，Rosenberg、Lindahl等人阐明了肝素/AT的相互作用机制18 19 20。现已知道，纤维蛋白酶以及其它凝血酶活化中心的丝氨酸被AT分子上的一个精氨酸反应中心所抑制；肝素与AT中的赖氨酸部位结合后，AT的精氨酸反应中心发生构象改变，从而使AT由慢性凝血酶抑制剂变为快速抑制剂18；AT与凝血酶丝氨酸活化中心共价结合，然后肝素从复合体中解离下来，还可参与再利用18 (图1)。后来人们又发现，与AT结合后的肝素能够通过自身戊糖序列中的一个糖氨单位18 19 20 21提高AT活性。这一结构已经得到了证实。而且现已开发出了合成戊糖，人们正在对它在静脉血栓中的临床防治作用进行评价23 24。
图1. 肝素对凝血酶的灭活作用。
上图：没有肝素时，AT-III 是一个慢性抑制剂。
中图：肝素通过一高亲和力的戊糖（）与AT-III结合，引起AT-III构象改变，由一慢性抑制剂转化为快速抑制剂。
下图：AT与凝血酶共价结合，肝素从复合体中解离下来参与再利用。
文献来源：Hirsh J, Warkentin TE, Shaughnessy SG, et al. Heparin and low-molecular-weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and safety. Chest. 2001; 119 (1 suppl): 64S-94S. 已获作者再版许可。
肝素作用机制
注射后的肝素大约只有1/3与AT结合，正是这少部分肝素发挥着大部分的抗凝作用25 26。在治疗浓度下，余下的2/3肝素抗凝活性很小，但在高于常规临床浓度的条件下，高亲和力肝素和低亲和力肝素都将通过第二个血浆蛋白，即肝素辅助因子II，来催化AT27 (表1 )。
Table 1. 肝素的抗止血作用
效应 注释
与AT-III结合，催化灭活凝血因子 IIa、Xa、Ixa和 XIIa 这是肝素抗凝作用的主要机制，只由1/3肝素分子产生（只有那些含有单个戊糖的肝素才能与AT-III结合）。
与肝素辅助因子II结合，催化灭活凝血因子IIa 抗凝效应需要高浓度的肝素，无论肝素与AT-III的亲和力是高是低，所产生的抗凝作用都一样。
与血小板结合 抑制血小板功能，与肝素引发的出血有关，高分子量肝素的作用强于低分子量肝素。
文献来源：Hirsh J, Warkentin TE, Shaughnessy SG, et al. Heparin and low-molecular-weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and safety. Chest. 2001;119(1 suppl):64S–94S. 已获作者再版许可。
肝素-AT复合物能够灭活许多凝血酶，包括凝血因子IIa、Xa、IXa、Xia和XIIa18，其中，IIa 和Xa最易受抑制，肝素-AT复合物对IIa的抑制作用比对Xa高10倍左右(图2 )。肝素发挥抑制作用时必须同时与凝血酶和AT结合，但在抑制活化了的凝血因子X（即Xa）时，它与凝血酶的结合并不十分重要(图33 ) 21。少于18个糖单位的肝素分子不能同时结合凝血酶和AT，因此不能发挥凝血酶抑制作用；而非常小的肝素片断含有高亲和力的戊糖序列，则可通过AT 抑制凝血因子Xa28 29 30 31。灭活纤维蛋白酶不仅可以阻止纤维蛋白生成，而且能够抑制纤维蛋白酶引起的因子V和VIII的活化32 33 34。
图2. 肝素/AT-III复合物灭活凝血因子XIIa、 Xia、IXa、Xa和纤维蛋白酶（凝血因子IIa）。纤维蛋白酶和凝血因子Xa对肝素/AT-III复合物最敏感。 文献来源：Hirsh J, Warkentin TE, Shaughnessy SG, et al. Heparin and low-molecular-weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and safety. Chest. 2001; 119(1 suppl): 64S–94S. 已获作者再版许可。
图3. 抑制纤维蛋白酶需要肝素通过单个戊糖序列与AT-III结合，同时通过另外至少13个单位的糖链与纤维蛋白酶结合。抑制凝血因子 Xa需要肝素通过单个戊糖序列与AT-III结合，但无需再与Xa结合。5表示高亲和力的单个戊糖单位，13表示另外13个单位的糖链。 文献来源：Hirsh J, Warkentin TE, Shaughnessy SG, et al. Heparin and low-molecular-weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and safety. Chest. 2001; 119(1 suppl): 64S–94S. 已获作者再版许可。
肝素分子大小不一，其抗凝活性和药物动力学特性也各不相同（表2 ）。肝素分子量范围在 3 000 ~ 30 000 Da，平均15 000 Da（ 45个单位的糖链，图4 ）35 36 37。肝素抗凝活性具有异质性，这是因为进入病人体内的肝素只有三分之一发挥抗凝作用，而且其药理作用和药物清除都受糖链长度的影响，高分子量肝素清除速度快于低分子量肝素。肝素清除速度的差异导致体内低分子量肝素积聚，而低分子量肝素在体内的AT/抗因子Xa活性比值较低，这就是血浆肝素浓度（以抗因子Xa单位衡量）与活化部分凝血激酶时间（aPTT）之间关系不一致的原因。体内贮留的低分子量肝素水平由抗因子Xa肝素分析法进行测定，但是这些肝素对 aPTT影响很小。
表2. 肝素的异质性
属性 特点
分子大小 平均分子量=15 000 Da，范围为3 000 ~ 30 000 Da
抗凝活性 仅三分之一肝素含有抗凝活性所必需的高亲和力戊糖
清除 高分子量肝素清除速度快于低分子量肝素
文献来源：Hirsh J, Warkentin TE, Shaughnessy SG, et al. Heparin and low-molecular-weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and safety. Chest. 2001; 119(1 suppl): 64S–94S.已获作者再版许可。
图 4. LMWH与普通肝素的分子量分布（单位： daltons） 文献来源：Hirsh J, Warkentin TE, Shaughnessy SG, et al. Heparin and low-molecular-weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and safety. Chest. 2001; 119(1 suppl): 64S–94S. 已获作者再版许可。
在体外，肝素与血小板结合，而且根据试验条件的不同还可诱发或抑制血小板聚集38 39。对 AT亲和力较低的高分子量肝素组分对血小板的作用强于与AT亲和力高的低分子量肝素组分（表1 ）40。肝素能够延长人体出血时间，促进兔微血管床中的血液丢失42 43 44。肝素与血小板42和内皮细胞43的相互作用可能是它不依赖于抗凝作用而诱发出血的机制。
除抗凝作用外，肝素还能增加血管壁的通透性43，抑制血管平滑肌细胞增生45，抑制成骨细胞生成，激活破骨细胞，促进骨质丢失46 47。在上述三种效应中，只有骨质减少作用与临床有关，而且这三种效应都与肝素的抗凝活性无关48。
未分级肝素的药理学
未分级肝素（UFH）有两种给药途径，一是持续静脉(IV)滴注，一是皮下(SC)注射。如果采用皮下注射，起始剂量必须足够大，以消除该种给药途径的低生物利用度问题49。如要实现快速抗凝效应，则在给予初次剂量时同时进行静脉注射，因为皮下注射肝素的抗凝作用要延迟 1—2小时。
肝素进入血流与多种血浆蛋白结合后（图5 ），其抗凝活性减少到一个低水平，由此导致血栓栓塞患者对肝素抗凝作用50和肝素抵抗试验51反应的千差万别。肝素还与内皮细胞52以及巨噬细胞相结合，这使其血流动力学变得更为复杂。另外，肝素与von Willebrand因子结合后可抑制von Willebrand因子依赖性血小板功能53。
图5. 肝素(?)进入血流后与肝素结合蛋白()、内皮细胞 (EC)、巨噬细胞(M)以及AT-III ( )相结合，只有含有高亲和力戊糖的肝素才能结合AT-III，而肝素与其它蛋白和细胞的结合无特异性，并且与AT-III结合位点无关。 文献来源：Hirsh J, Warkentin TE, Shaughnessy SG, et al. Heparin and low-molecular-weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and safety. Chest. 2001; 119(1 suppl): 64S–94S. 已获作者再版许可。
肝素清除是通过快速饱和机制和较慢的一级机制实现的（图6 ）54 55 56。肝素清除的饱和相是肝素与内皮细胞受体57 58以及巨噬细胞59相结合，从而发生去多聚化60 61（图5 ）。较慢的非饱和清除机制大多由肾脏来完成。在治疗剂量下，很大一部分肝素通过快速饱和剂量依赖机制被清除（图6 ）。这些动力学特点使得治疗剂量下的肝素抗凝反应为非线性，抗凝强度和持续时间与剂量增加不成比例，因此肝素的表观生物学半寿期在静脉注射25 U/kg后约为30分钟，100 U/kg后为60分钟，400 U/kg后为150分钟54 55 56。
图6. 小剂量肝素通过饱和（细胞）机制从血浆中快速清除；治疗剂量的肝素通过快速饱和机制和肾脏较慢的非饱和剂量非依赖性机制清除；高剂量肝素主要通过较慢的非饱和机制清除。 t 1/2表示半寿期。 文献来源：Hirsh J, Warkentin TE, Shaughnessy SG, et al. Heparin and low-molecular-weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and safety. Chest. 2001; 119(1 suppl): 64S–94S. 已获作者再版许可。
皮下注射低剂量（例如5000 U/12 h）或中等剂量（12 500 U/12 h63或15 000 U/12 h 49）肝素时，血浆中的肝素水平恢复减慢62；然而，在高剂量 (>35 000 U/24 h) 治疗时，血浆中的肝素水平几乎完全恢复64。对静脉血栓患者的研究49显示，皮下注射或静脉注射肝素时，其生物利用度存在巨大差别。在此研究中，患者首先静脉注射肝素5000 U，然后随机分配接受皮下注射肝素15 000 U/12 h或持续静脉滴注肝素30 000 U。在皮下注射组，只有37%的患者在24小时内血浆肝素浓度达到了治疗要求的药物水平和aPTT比值；而持续静脉滴注总剂量相同的肝素组为71%。
剂量-反应关系与实验室检测
肝素引起的出血危险性随着用药剂量的增大65 66以及同时合用溶栓药物67 68 69 70或阿昔单抗（abciximab）71 72而增加；另外，近期手术、创伤、侵入性操作或并存的出血性疾病也会增加出血的危险性73。随机试验揭示了肝素用药剂量与其疗效49 63 74以及安全性71 72的关系。由于血栓栓塞患者对肝素抗凝治疗的反应差别很大75 76 77 78，例行的做法是通过测定aPTT调整肝素剂量，监测其疗效。aPTT试验反映了纤维蛋白酶、凝血因子Xa 、IXa对肝素抑制作用的敏感程度。由于肝素剂量与抗凝效应和抗血栓效应有关，那么肝素的抗凝效应与抗血栓效应也就应当存在相关关系。
过去我们认为肝素对aPTT的体外作用与其临床疗效密切相关，但现在已有多个证据对此提出了质疑。首先，最初支持肝素对aPTT的作用与其临床疗效密切相关的资料是基于队列研究的回顾性亚组分析，因而容易产生偏倚49 63 75 76 77 78 79（表3 ）。其次，一项随机试验研究结果80以及最近两项队列研究荟萃分析81 82均对aPTT在肝素治疗静脉血栓中的预测价值提出了疑问。第三，GUSTO-I研究（全球链激酶和组织型凝血酶原激活物在冠脉栓塞中的应用研究）对溶栓治疗后使用肝素的急性心肌梗塞患者进行的亚组分析发现，aPTT与肝素疗效没有直接关系83。第四，即使aPTT结果可以反映肝素的临床疗效，但是不同的商用aPTT试剂对肝素的反应性也不一样84，因此aPTT试验的价值受到了限制。尽管通过与血浆肝素浓度进行校对（鱼精蛋白测定的肝素治疗剂量范围为0.2 ~ 0.4 U/mL，抗因子Xa显色分析时为0.3 ~ 0.7 U/Ml）可以实现aPTT试验的标准化，但是许多临床实验室做不到这一点。等到LMWH取代UFH 以后，在多数情况下肝素监测的问题可能会少些。
表3. aPTT未达治疗范围与血栓栓塞性疾病的关系：前瞻性研究的亚组分析
研究 状态 结果 相对危险性
Hull et al49 DVT 复发性静脉血栓栓塞 15.0
Basu et al79 DVT 复发性静脉血栓栓塞 10.7
Turpie et al63 急性心肌梗塞 左室壁血栓形成 22.2
Kaplan et al76 急性心肌梗塞 复发性心肌梗塞/心绞痛 6.0
Camilleri et al75 急性心肌梗塞 复发性心肌梗塞/心绞痛 13.3
相对危险性是指aPTT未达治疗水平的患者比达到治疗水平的患者增加的发病率。
尽管aPTT监测肝素水平存在局限性，但它仍然是最方便、最常用的抗凝反应监测方法。静脉注射肝素6小时后就需检查aPTT，持续静脉滴注肝素时应根据检查结果调整剂量。现已开发出多种肝素剂量-调整列线图86（表4 和5 ），但是没有一个能够适用于所有的aPTT试剂84，而且治疗范围必须要与试验试剂的反应性相适应。此外，当肝素与溶栓治疗87或血小板GP IIb/IIIa拮抗剂72同时合用时应对其使用剂量进行调整。每日两次皮下注射肝素35 000 U/24 h时，用药1小时后将出现抗凝效应，3小时后血浆药物浓度达峰值。
表4. 肝素剂量调整方案
aPTT,1 s 重复静脉注射用量, U 停止静脉滴注, min 改变滴注速率 (mL/h2 ) 和剂量 (U /24 h) 下次aPTT时间
<50 5000 0 +3 (+2880) 6 h
50–59 0 0 +3 (+2880) 6 h
60–853 0 0 0 (0) 次日清晨
86–95 0 0 -2 (-1920) 次日清晨
96–120 0 30 -2 (-1920) 6 h
>120 0 60 -4 (-3840) 6 h
静脉注射起始剂量5000 U，继之持续静脉滴注32 000 U/24 h (40 U/mL)。静脉注射后6小时进行第一次aPTT 检查，按照方案调整剂量，根据上表最右侧一栏重复测定aPTT。
1使用Dade Actin FS试剂测定aPTT的正常值为27~35 s.
2 40 U/mL.
3 治疗范围60 ~ 85 s对应于鱼精蛋白法测定的血浆肝素水平0.2 ~ 0.4 U/mL，或抗因子Xa 活性法的0.35 ~ 0.7 U/mL，该范围随aPTT试剂对肝素反应性的不同而不同。
选自Cruickshank等人86
表5. 根据体重确定肝素剂量
起始剂量 静脉注射80 U/kg，继之持续静脉滴注18 U · kg-1 · h-1
aPTT <35 s (<1.2x 对照) 静脉注射80 U/kg，继之持续静脉滴注4 U · kg-1 · h-1
aPTT 35 ~ 45 s (1.2 ~ 1.5x对照) 静脉注射40 U/kg，继之持续静脉滴注2 U · kg-1 · h-1
aPTT 46 ~ 70 s (1.5 ~ 2.3x对照) 无变化
aPTT 71 ~ 90 s (2.3 ~ 3x对照) 递减静脉滴注速度 2 U · kg-1 · h-1
aPTT >90 s (>3x对照) 暂停静脉滴注1小时，然后递减滴注速度3 U · kg-1 · h-1
选自Raschke等人74
肝素的局限性
肝素的局限性在于它的药物动力学、生物物理学以及非抗凝性生物特性88，这都是由肝素与蛋白和表面的电荷依赖性结合性质决定的，而与AT无关。药物动力学局限性是因为肝素不依赖于AT而与血浆蛋白89、血小板释放蛋白90以及内皮细胞（可能）结合，产生了不同的抗凝反应和对肝素抵抗现象80。不依赖于AT而与巨噬细胞和内皮细胞相结合也会导致肝素通过剂量依赖性机制被清除。
生物物理学局限性是因为肝素-AT复合物不能灭活凝血酶原酶复合物（prothrombinase complex）中的凝血因子Xa以及与纤维蛋白或内皮下表面结合的纤维蛋白酶中的因子Xa，生物学局限性包括骨质减少症和血小板减少症(HIT)。骨质减少症是由于肝素与成骨细胞结合，后者释放某些因子激活破骨细胞所致；而血小板减少症则是因为肝素与血小板因子4(PF4)结合，形成了与HIT抗体结合的抗原决定簇所致91 92。低分子肝素的药物动力学和非抗凝性生物学的局限性不很明显93，然而几种新的非AT依赖性纤维蛋白酶抑制剂和凝血因子Xa抑制剂可以弥补肝素-AT复合物在灭活与纤维蛋白结合的纤维蛋白酶和凝血因子Xa这方面的局限性94。
血小板、纤维蛋白、血管表面以及血浆蛋白均可改变肝素的抗凝作用。血小板能够保护凝血因子Xa不受肝素-AT复合物的抑制95 96，分泌具有肝素中和作用的PF497，从而限制肝素的抗凝作用，纤维蛋白通过保护与纤维蛋白结合的纤维蛋白酶不受肝素-AT抑制而削弱肝素的抗凝作用98。肝素与纤维蛋白结合，联结纤维蛋白与纤维蛋白酶上的肝素结合位点，从而提高了纤维蛋白酶对纤维蛋白的亲和力；此外，肝素与纤维蛋白酶中结合后使得与纤维蛋白结合的纤维蛋白酶不再受到肝素-AT复合物的抑制作用99 100。纤维蛋白酶还与内皮下基质蛋白结合，避免受到肝素的影响101。这就可以解释动物试验中肝素对深动脉损伤处血栓形成102 103的预防作用为何不如非AT依赖性纤维蛋白酶抑制剂和凝血因子Xa抑制剂94，也可以解释为何水蛭素对不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗塞的疗效优于肝素104。
肝素的临床应用
肝素对于防治静脉血栓形成和PE，预防心肌梗塞后附壁血栓形成、治疗不稳定性心绞痛和心肌梗塞十分有效。尽管肝素已被用来预防冠脉溶栓后急性血栓形成，但是最近报道对此情况下与阿斯匹林同时使用的肝素的作用提出了质疑（见下）。
在静脉血栓形成或心绞痛的患者中，通常需要调整肝素剂量以维持足够的aPTT强度，即相当于鱼精蛋白测定法的肝素水平0.2~0.4 U/mL，抗因子Xa测定法的0.3~0.7 U/mL。对于许多aPTT试剂来说，这相当于患者/对照aPTT比值1.5~2.5。治疗剂量的推荐范围49 79来自于动物研究105，并且得到了深静脉血栓形成（DVT）治疗49、心肌梗塞后附壁血栓形成预防63以及冠脉溶栓治疗后再缺血预防75 76等前瞻性队列研究亚组分析结果的支持。表6是动静脉血栓形成的肝素治疗荐方案总结。
表 6. 肝素的临床应用
状况 推荐使用的肝素方案
静脉血栓形成
预防DVT和PE 每8或12小时皮下注射5000 U，或者使用最低调整剂量1
治疗 DVT 静脉注射5000 U，继之静脉滴注32 000 U/24 h或皮下注射35 000~ 40 000 U/24 h，调整肝素用量，使aPTT1维持在治疗范围
冠心病
不稳定性心绞痛或未经溶栓治疗的心肌梗塞 静脉注射5000 U，继之静脉滴注32 000 U/24 h，调整肝素用量，使aPTT维持在治疗范围
溶栓治疗后的急性心肌梗塞2 静脉注射5000 U，继之静脉滴注24 000 U/24 h，调整肝素用量，使aPTT维持在治疗范围
1 aPTT随对肝素的反应性不同而各异。
2 肝素的作用尚未得到证实。
文献来源：Hirsh J, Warkentin TE, Shaughnessy SG, et al. Heparin and low-molecular-weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and safety. Chest. 2001; 119(1 suppl): 64S-94S. 已获作者再版许可。
1. 静脉血栓栓塞的治疗
静脉血栓栓塞和PE的肝素治疗是建立在随机研究结果的基础之上的106 107。对于持续静脉滴注肝素治疗的有效性和安全性问题，各有6项研究将其与间歇性静脉注射108 109 110 111 112 113和大剂量皮下注射64 114 115 116 117 118进行了比较。但是目前还很难确定肝素给药的最佳途径，因为这些研究中的肝素用量各不相同，而且大多数研究规模较小，把握度较低，对于评价肝素的安全性和有效性采用了不同标准。不过这些研究提示，给予适当剂量肝素进行治疗还是安全有效的。最近有人对11项临床试验进行了荟萃分析，总计约有15 000位患者接受肝素静脉给药治疗（起始剂量5000 U，静脉注射，继之在aPTT监测下静脉滴注30 000~35 000 U/24 h）或皮下注射LMWH119，结果发现，肝素治疗组的患者中，复发性静脉血栓栓塞的平均发生率为5.4%，大出血为1.9%，致命性复发性静脉血栓栓塞0.7%，致命性出血0.2%。皮下注射肝素时，起始剂量尤其重要，因为只有使用高初始剂量（皮下注射17 500 U），才能在最初24小时内达到应有的抗凝效果64。
肝素监测审计发现肝素剂量调整常常并不准确，而根据体重调整肝素用量的方案简单、有效74。有证据表明，肝素使用5日与10日一样有效120 121（表7）。短期治疗方案的吸引力是显而易见的，能够缩短住院时间，降低发生HIT的危险性。尽管短期治疗方案可以推荐给大多数静脉血栓栓塞患者，但对广泛的髂股静脉血栓形成或大的PE来说可能并不适合，因为上述研究不能代表这些患者的情况120 121。
表7. 近端静脉血栓形成肝素长、短期治疗的比较
Gallus等121 (n=266) Hull等120 (n=199)
短期 (4 d) 长期 (9.5 d) 短期 (5 d) 长期 (10 d)
复发性VTE, %
肝素使用中 3.6 4.7 7.7 7.7
华法令使用中 3.3 1.6
治疗过程中总计, % 6.9 6.3
VTE表示静脉血栓栓塞。
2. 静脉血栓栓塞的预防
对内、外科静脉血栓栓塞患者来说，固定低剂量肝素皮下注射5000 U/8~12 h是一项安全有效的预防方法。小剂量肝素可使静脉血栓栓塞和致命性PE减少60%~70%122 123。研究120表明，预防性使用小剂量肝素后，普通外科致命性PE发生率从对照组的0.7% 降至0.2% (P<0.001)；另一项在外科骨质减少患者中进行的大型分析123则发现致命性PE发生率从0.8%降至0.3% (P<0.001)。预防性使用小剂量肝素还可将死亡率从3.3%降至2.4%，虽然下降幅度很小，但有统计学意义(P<0.02)123。使用小剂量肝素时，外伤性血肿发生率轻度升高122 123 124，大出血危险性增加很小且无统计学意义，而致命性出血并不增多。一项由1358位40岁以上普通内科患者参加的研究表明，小剂量肝素可以有效预防心肌梗塞病人和其它严重疾患患者静脉血栓形成125 ，使住院死亡率降低31% (P<0.05)126 。尽管肝素对于减少臀部手术后DVT也很有效123，但血栓形成的发生率仍然很高(20% ~ 30%)，而调整使用低剂量肝素127或固定剂量的LMWH93都有可能使其进一步降低。中等剂量的华法令对于整形外科大型手术患者很有效128 129，但是目前尚未进行这方面低剂量肝素与华法令治疗的直接比较。
3. 冠心病
冠脉血栓形成对于不稳定性心绞痛、急性心肌梗塞和心源性猝死的发病具有不可忽视的作用，而且在接受溶栓药物或经皮腔内冠状动脉成形术的患者发生再次梗塞和死亡的过程中也颇重要。肝素能够改善大多数急性冠脉综合征患者的临床表现，但它已不是唯一的抗血栓药物。今天，肝素常常与阿斯匹林联合合用。治疗某些符合条件的急性心肌缺血患者130、溶栓治疗的心肌梗塞患者、血小板GP IIb/IIIa拮抗剂治疗的不稳定性心绞痛患者131 132，以及实施冠脉成形术的高危患者71 72 132；然而在与阿斯匹林130 133、溶栓药物或者GP IIb/IIIa拮抗剂合用时，全量肝素有增加出血的危险性，这些情况下通常要减少肝素用量72。
4. 不稳定性心绞痛与非Q波心肌梗塞
许多随机双盲安慰剂对照临床试验对于肝素短期治疗不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗塞的作用进行了评价134 135 136 137。不稳定性心绞痛患者单独使用肝素可有效预防急性心肌梗塞和复发性心绞痛135 136 137；对6个小型试验进行的荟萃分析表明，同阿斯匹林单用相比，肝素与阿斯匹林合用能使心血管病死亡率和心肌梗塞发生率下降大约30%134 。
Theroux等人135对肝素、阿斯匹林单用或合用在479位不稳定性心绞痛患者中的相对疗效和安全性进行了研究。胸痛发作后24小时内开始治疗，连续6天。肝素使用方法为：静脉注射起始剂量5000-U，继之以1000 U/h的速度静脉滴注, 调整肝素用量使 aPTT保持在对照组的1.5~2.0倍。研究发现，对照组急性期心肌梗塞发生率为11.9%,阿斯匹林组则降至3.3% (P=0.012),肝素治疗组为0.8% (P<0.0001),阿斯匹林-肝素联合治疗组为 1.6%(P=0.001)；对照组顽固性心绞痛发生率为22.9%，肝素治疗组则显著降低为8.5% (P=0.002), 阿斯匹林-肝素联合治疗组为10.7%(P=0.11)，但阿斯匹林单用组为16.5%。在第二项研究中138，这些研究者们对肝素和阿斯匹林的疗效和安全性进行了比较。这项研究是先前研究的延续，该研究终止了安慰剂组和联合用药组的治疗，另外增加了245位患者，这些患者在住院期间（大约6天）随机接受持续静脉肝素治疗或每日两次口服阿斯匹林。结果发现，362位肝素治疗者中有4位在急性期发生致命性或非致命性心肌梗塞，而未接受肝素治疗的362位患者中有23位(比值比 [OR] 0.16, P<0.005)。
与此相反，RISC (不稳定性冠心病研究工作组) 的研究者们134没有发现肝素疗效优于阿斯匹林。他们对小剂量肝素(75 mg/d)与间歇性静脉使用肝素(最初24小时内每6小时静脉注射10 000 U肝素一次，随后5天内每6小时注射7500 U)在796位不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗塞男性患者中的治疗作用进行了比较。患者按照析因设计被随机分配到肝素组、阿斯匹林组、肝素加阿斯匹林组，或安慰剂组。主要结局为入选5天内发生的心肌梗塞或死亡。安慰剂组终点事件的发生率为6.0%，肝素组为5.6%,阿斯匹林组为3.7%,联合用药组为1.4%,而且只有联合用药组的发生率明显下降(P=0.027)。在30天和90天时，阿斯匹林组和阿斯匹林加肝素组的治疗结果都显著优于安慰剂组，但单用肝素并不比安慰剂有效。
Cohen等人139进行了一项随机开放研究，214位不稳定性心绞痛或非 Q波心肌梗塞患者分别接受阿斯匹林(162.5 mg/d)或阿斯匹林加肝素治疗3 ~ 4天，病人入选后均服用华法令12周。主要结局指标包括复发性心绞痛、心肌梗塞或死亡。12周后，阿斯匹林组的主要结局事件发生率为28%,阿斯匹林加抗凝剂组为19%(P=0.09)。
对6个已发表的小型试验资料（包括上述3项试验）的荟萃分析(n=1353)表明，UFH与阿斯匹林联合治疗组的心血管病死亡和心肌梗塞的危险性均下降33% (95% CI：-2% ~ 56%)，具有临界意义(图 7)130。
图 7. 肝素加阿斯匹林与单用阿斯匹林在不稳定性心绞痛治疗中的比较：住院期间心肌梗塞或死亡的相对危险性 已获作者Oler等人130再版许可。版权1996，美国医学会。
5. 急性心肌梗塞
未经溶栓的急性心肌梗塞患者使用肝素治疗的信息仅限于那些也未服用阿斯匹林的患者，所以这些研究结果对于当前临床工作来说可能并不适合。回顾再灌注时代以前的随机临床试验可以发现，经肝素治疗的患者病死率下降了17%，再梗塞下降22%140。这些研究中的对照组当时还未接受现已常规使用的阿斯匹林进行治疗。
有两个随机试验观察了肝素对附壁血栓发生率的影响141 142，其中一个对每12小时皮下注射固定剂量肝素12 500 U与未治疗的对照组进行了比较，另一个将皮下注射固定剂量肝素12 500 U与小剂量肝素(每12小时皮下注射5000 U)进行了比较。在这两个研究中，中等剂量肝素(每12小时皮下注射12 500 U) 可使二维心脏超声检测到的附壁血栓发生率分别减少72%和58% (两项研究P值均<0.05)。
6. 冠脉溶栓
尽管过去普遍认为冠脉溶栓后使用肝素十分有效，但最新研究结果对此提出了质疑。3项以血管造影开通性作为通常观察结局替代终点的研究未能对肝素加阿斯匹林联合治疗与单用阿斯匹林进行比较。Topol等人143报道，单纯静脉注射肝素10 000 U不能提高90分钟时的冠脉开通率。另一项试验对单用肝素和不用肝素进行了比较144，结果肝素组梗塞相关动脉的2天开通率为71%，而对照组为44%(P<0.023)。在肝素-阿斯匹林再灌注试验中145，肝素组患者18小时冠脉开通率为82%,阿斯匹林80 mg/d治疗组为52% (P<0.0002)，结论认为肝素保持开通率的疗效优于阿斯匹林。但是此结论受到了批评，因为该试验中的阿斯匹林用量太小，不能完全抑制血小板血栓烷素A2的产生。 肝素加阿斯匹林联合治疗与阿斯匹林325 mg/d比较的结果未能给人以深刻印象。在第6次欧洲协作研究小组(ECSG-6)试验中77，687位正在服用阿斯匹林的患者被随机分配接受肝素治疗或不进行肝素治疗。肝素治疗组平均81小时开通率为80%，而对照组为75% (P<0.01)。在澳大利亚国家心脏研究146中，202位患者在肝素治疗24小时后被随机分配到肝素持续静脉治疗组或阿斯匹林(300 mg/d)-潘生丁(300 mg/d)联合治疗组。两组患者1周后开通率都是80%。Col等人147 使用链激酶和阿斯匹林治疗了128位患者，这些患者分别经历了静脉肝素治疗或不给与肝素治疗，结果发现两组患者24小时冠脉开通率无差异 (86% vs 87%)147。DUCCS-1（杜克大学临床心脏病学研究）的研究者们用甲氧苯[甲]酰基化纤溶酶原-链激酶激活因子复合物(APSAC)和阿斯匹林随机治疗了250位已接受和未接受肝素治疗的患者，两组人群冠脉开通率差异较小（肝素治疗组为80%，对照组为74%）148。
国际研究小组149和ISIS-3（国际梗塞生存率研究）150小组进行的两项大规模试验评价了肝素在溶栓治疗和阿斯匹林治疗患者中辅助性应用的价值。国际研究小组的试验是在溶栓治疗随机后12小时使用肝素，ISIS-3试验是在随机后4小时使用肝素。两项研究中的肝素使用方法均为每12小时皮下注射一次。
国际研究小组149观察了20 891位患者，未能发现肝素组死亡率(8.5%)与非肝素组(8.9%)相比有何差异，而肝素组大出血的危险性明显增加了0.5%。ISIS-3研究150观察了41 299位患者，结果发现肝素组35天血管病死率为10.3%,非肝素对照组为10.0%；在为期7天的治疗过程中，肝素组死亡率为7.4%，对照组为7.9%(P=0.06)；肝素组住院期间再梗塞发生率为3.2%，非肝素组为3.5%(P=0.09)；两组患者中风发生率无差异；肝素组需要输血治疗的大出血发生率稍多一些(1.0% vs 0.8%, P<0.01)。
在这两项研究中，中等剂量肝素具有以增加出血为代价的边际效益（marginal benefits）。GUSTO试验151对于ISIS-3研究中的静脉使用肝素的疗效是否不低于皮下注射的问题进行了解答，该试验对链激酶治疗患者分别采用大剂量肝素治疗方案（静脉注射起始剂量5000 U，继之静脉滴注1000 ~ 1200 U/h以保持aPTT在60 ~ 85 s）或ISIS-3研究中的肝素延迟皮下注射方案。结果表明，链激酶治疗患者使用肝素静脉注射后的死亡率、再梗塞、大出血、脑出血、梗塞相关血管开通率或动脉再阻塞等方面的疗效并不优于皮下使用肝素时。
在一项小型研究中，O'Connor等人152对250位患者在APSAC滴注后4小时随机给与阿斯匹林单独用药或阿斯匹林加根据体重调整的静脉肝素治疗，结果表明，缺血事件发生率无差异，但是肝素组出血较多(32% vs 17.2%; P=0.006)。Collins及其同事133对国际研究小组和ISIS-3等主要研究进行荟萃分析后报道，肝素合用阿斯匹林仅使死亡的相对危险性下降6% (95% CI: 0% ~ 10%; P=0.03)，即每治疗1000位患者可减少5例死亡(表8)，3例再梗塞(P=0.04)，1例PE(P=0.01)。与此微弱疗效相连的是中风发生率略有升高，即每治疗1000位患者增加3例大出血(P<0.0001)。在采用大剂量肝素治疗的试验中，颅外大出血的绝对危险性大约增加了2倍(每1322人中有31例 [2.3%] vs 每1321人中有14例[1.1%]; P=0.01) 153。
表8. 肝素与阿斯匹林合用或不合用在冠脉溶拴中的治疗作用：26项随机试验概况
肝素治疗组每1000位患者的危险性减少值
未合用阿斯匹林 (n=5459) P 合用阿斯匹林 (n=68 090) P
死亡 35 0.002 5 0.03
心脏再梗塞 15 0.08 3 0.04
中风 10 0.01 1 0.01
大出血 10 (以上) 0.01 3 (以上) <0.001
选自Collins等人153
有关在组织型纤溶酶原激活剂治疗的患者中辅佐性使用肝素的资料比较有限。Krus及其同事154对当前几项研究进行了总结，他们认为肝素作为组织型纤溶酶原激活剂的辅助治疗作用仍是一个悬而未决的问题。Mahaffey等人155对6项随机试验进行的汇总分析发现，肝素具有降低住院死亡率的趋势(降低值为9%；OR：0.91，95% CI：0.59 ~ 1.39)，但在组织型纤溶酶原激活剂治疗的患者中辅助性使用肝素时出血并发症的发生率将明显升高156。
美国心脏病学学院/美国心脏学会指南联合建议在急性心肌梗塞患者中使用肝素87 156。推荐方案中的肝素用量要依据是否进行溶栓治疗、溶栓治疗的药物类型以及是否存在体循环栓塞危险因素进行调整。
7. 冠脉血管成形术
经皮腔内冠状动脉成形术时，手术动脉可能会并发早期血栓阻塞，标准处理方法是采用肝素治疗。治疗开始时先静脉推注肝素10 000 U，必要时小剂量重复静脉给药，或者根据体重给药，起初100 ~ 175 U/kg，然后10 ~ 15 U/kg/h。调整肝素用量以使活化凝血时间(ACT)保持在300 ~ 350 s以上，因为有证据表明，低ACT时并发症的发生率较高157。然而，这些大剂量肝素方案与阿昔单抗（abciximab）和阿斯匹林合用时将会增加大出血的危险性77 78。将肝素用量减至70 U/kg，给与使ACT保持在200 s以上的最低肝素用量，或者当ACT降至150 ~ 180 s时去除动脉鞘，这些措施都能减少大出血危险性而不影响肝素疗效78。对于大多数联合使用阿斯匹林和噻氯匹定的患者来说，冠脉血管成形术后没有必要滴注肝素。
肝素在冠脉血管成形术后头6个月发生不稳定性心绞痛的患者中的有益作用还未得到肯定。最近一项随机试验将200位行血管成形术而未安放冠脉内支架的患者随机分配接受硝酸甘油、肝素、硝酸甘油加肝素以及安慰剂治疗63±30小时，这四种方案均经静脉给药。结果发现，75%的安慰剂组和单用肝素组患者出现复发性心绞痛，而单用硝酸甘油组为42.6%，硝酸甘油加肝素联合用药组为42%(P<0.003)；顽固性心绞痛发生率则分别为23%、29%、4%和4% (P<0.002)。同非肝素组相比，肝素组幸免于心脏病事件的OR值为0.98 (95% CI：-0.55 ~ 1.73, P=NS) 158。
8. 心房纤颤
对于非瓣膜性房颤患者使用肝素预防缺血性中风和体循环栓塞的研究不如对口服抗凝剂华法令的研究深入透彻。肝素似乎可以看作是华法令抗血栓的有效替代药物，因为这两种药物都能减少此种心律失常患者中与动脉血液淤滞有关的凝血活化159。肝素有时候还作为口服抗凝剂的替代药物用于慢性房颤患者择期手术围术期，但是对于这种情况下何时以及如何使用肝素的问题尚未达成一致意见160。
近期发生过脑缺血的房颤患者属于血栓栓塞危险性最高的人群（每年发生率约为12%）。口服抗凝剂可使危险性减少三分之二，与初级预防的效果相当。如果口服抗凝有禁忌，阿斯匹林可用作替代药物，但疗效差一些161。目前对于脑缺血后抗凝治疗启动的速度和强度仍有争议，因为出血转化（hemorrhagic transformation）可能会加剧神经损伤162 163。
在一项由231位非瓣膜性房颤并发急性中风的患者参加的研究中，肝素给药途径为静脉注射或皮下注射，用药剂量以使aPTT 达到对照值的1.5 ~ 2.0倍进行调整164。从症状出现到开始使用肝素的时间<6小时的患者有74人，6 ~ 48小时者有157人。全部患者住院期间死亡率为9%，出血加重者为3%，早期中风复发者为2%。尽管只有不足50%的患者aPTT 比值在24小时内达到目标水平，但是神经恢复只与以下因素有关：年龄小于70岁 (OR 0.2)、正常基线CT扫描结果(OR 8.9)以及肝素的早期使用(OR 1.7, 95% CI：1.1 ~ 2.5) 。中风复发与平均aPTT 比值较低有关，但在症状性出血患者中也发现了高aPTT比值病例，尤其是在出血的当天。无论是年龄、中风起始的严重程度、血压，还是基线CT扫描结果都不能预测出血加重程度。早期使用肝素时功能恢复较快，但密切监测aPTT对于降低出血并发症的危险性仍十分必要。
溶栓治疗使得急性缺血性中风后出血性转化变得更为复杂，肝素的影响只是通过推论而来。欧洲多中心急性中风试验(MAST-E)研究165对中风发生后6小时内使用链激酶的安全性与有效性进行了评价。该试验的310位患者中有159位(51%)经CT扫描证实有出血性转化，但这159位患者中只有23%是症状性出血。本试验中链激酶使用后发生出血性转化的相对危险性与其它急性中风溶栓试验处于同一范围内。多变量二级分析发现，症状性出血性转化病人患有房颤者较多，而接受肝素治疗者较少165。
当房颤或房扑持续2天以上或其持续时间不能确定时，为尽量减少心律电转复发生血栓栓塞的危险性，应在心律转复前至少3周以及转复后4周进行抗凝治疗。华法令通常用于门诊观察期166 167。近来，人们已经使用经食道心脏超声检查来检测左房与左心耳是否存在血栓。如果超声检查未能发现血栓，则可在药物转复或电转复前使用肝素抗凝，在心律转复后用华法令治疗1个月。这种治疗方案的安全性与常规治疗类似，而且能最大限度地缩短抗凝疗程和心律转复前房颤的持续时间，但结局的优越性尚未确立168。
射频导管消融时使用肝素治疗快速心律失常也是基于相似的原理。回顾近10年文献可以发现，已报道的与射频导管消融有关的血栓栓塞并发症发生率为0.6%，左心消融时的血栓栓塞危险性更大(增至1.8% ( 2%)，但仍低于室性心律失常时(2.8%)169。房颤消融过程中，即使静脉使用肝素，并且调节射频电磁能量，左房损伤的范围仍与血栓栓塞性中风发生率较高有关。为了降低这种特殊情况下的血栓栓塞危险性，目前正在对血小板抑制剂辅助性应用进行研究170。
肝素引起的血小板减少症
HIT是对肝素产生的副反应，由抗体介导，可导致静脉血栓或动脉血栓，其诊断主要依据临床表现和血清学特点171 172 。HIT综合征的临床表现包括原因不明的血小板数量下降50%,，而其最低值仍在150x109/L以上，或者肝素注射部位出现皮肤损伤173 174 ，并伴有HIT抗体形成。血小板数量下降几乎总是出现在肝素使用后5～15天，但头3个月内有过肝素接触史的患者可能会出现更早。不同临床条件175 176 下的HIT发生率也不一样，高危外科病人175 中HIT所致的静脉血栓危险性高于内科患者176 。
HIT抗原是一个介于PF4和肝素之间的多分子复合体91 92 177 178 179 ，PF4分子上与HIT抗体结合的区域会因PF4与肝素相互作用而发生构象变化。HIT血栓形成增加的趋势可能是由于肝素/PF4/IgG免疫复合物与血小板上的Fc受体相互作用small>182 ，体内血小板活化180 181 ，纤维蛋白酶生成所致。与PF4形成抗原复合物至少需要12 ( 14个单位的糖链178 179 ，所以分子量在4000 Da以上的肝素具有引起HIT的潜在可能，而且HIT在使用LMWH时的发生率较UFH低183 184。
1. 诊断
目前已经建立了两种检测HIT抗体的实验室方法185 186 ，活化检测和抗原检测。采用正常供者已洗脱的血小板而不是富含血小板的血浆可以提高活化检测的可靠性。在多种活化检测方法中，采用洗脱血小板和血小板血清素释放187 或肝素引起的血小板活化188 189的检测方法最准确173。抗原检测现在已实现商业化，其原理是检测与肝素188或磺酸聚乙烯190相结合的PF4的抗体，这种方法对临床上不明显的抗体检测的灵敏度高于活化检测175。
2. 治疗
如果临床上怀疑HIT，而且患者已发生血栓或具有血栓危险性，应立即停用肝素，代之以重组水蛭素(Refludan)。尽管实际工作中需尽快确立诊断，但不能延误治疗。此时不能单独使用华法令，因为最近一篇报道提示这种做法会加剧血栓过程。重组水蛭素是水蛭素的衍生物，无交叉反应性，由重组技术合成191。两项前瞻性队列研究192 193对重组水蛭素在HIT相关性血栓形成中的使用情况同历史对照进行了比较，美国食品药物管理局根据这两项研究的结果已经批准将重组水蛭素用于HIT。重组水蛭素静脉输注适于快速抗凝治疗，负荷剂量0.4 mg/kg，静脉推注，继之以15 mg · kg-1 · h-1维持量静脉滴注，调整药物用量使aPTT保持在实验室正常范围中位数的1.5～2.5倍。
在没有明显血栓的情况下，停用肝素一直是控制HIT的基本措施，但是许多研究表明，单纯停用肝素可能并不恰当，因为停用肝素后的那一周血栓形成的危险性仍然很高192 193 194 195 196 197。因此，对有血栓形成危险的所有HIT患者都应考虑使用水蛭素，包括手术后患者以及败血症患者。重组水蛭素应当一直用到血小板数量完全恢复时(表9)。对于没有血栓危险的急性HIT患者(孤立性HIT)也应考虑使用水蛭素，因为这些患者以后发生血栓形成的危险性较高。急性HIT合并DVT的患者不应单独使用华法令，因为有引起下肢静脉坏疽的危险。急性HIT患者只有在重组水蛭素治疗后实现充分抗凝时再服用华法令才似乎比较安全，但谨慎的做法是在血小板计数升至100x109/L以上再使用华法令。
表9. HIT重组水蛭素治疗方案
用于快速抗凝治疗 (静脉滴注):
负荷量 0.4 mg/kg，静脉推注
维持量 0.15 mg · kg-1 · h-1 ，静脉滴注，调整药物用量使aPTT保持在正常范围中位数的1.5～2.5倍。
低分子量肝素
1. 历史回顾
LMWH的临床应用主要来自于三项大型观察研究。同UFH相比，LMWH能够降低与抗因子Xa活性有关的抗因子IIa活性26 198，在实验动物中有较好的效益-风险比199 200 201 202 203 204，以及优秀的药物动力学特性205 206 207 208 209 210。在这些潜在的优点中，只有药物动力学特性具有明确的临床意义93 211。
从标准商业级肝素提取的LMWH组分，随着分子量的减小对aPTT的作用也逐渐降低，但仍可抑制活化的因子X(因子Xa)26 198。肝素的aPTT活性主要反映了它的抗因子AT(IIa)活性。抗因子Xa活性与抗因子IIa活性的分离（以aPTT测量值表示）在1976年就有过描述26，对当时盛行的肝素抗凝效应生物物理模型提出了质疑，并且预见到任何肝素分子，不论糖链长短如何，如果含有高亲和力AT结合位点，都会催化灭活丝氨酸蛋白酶凝血酶，而以后的试验则逐渐阐明了LMWH与普通肝素抗凝谱差异的原因(表 10)29 30 212 213 214 215 216。
表10.肝素组分分子量与抗凝活性的关系
肝素寡糖 分子量, Da 抗凝活性 (抗-Xa) 抗凝活性 (抗-IIa)
8 2400 1.30 Nil
12 3600 2.58 Nil
16 4800 1.60 Nil
18 5400 0.95 0.51
24 7200 1.30 1.21
选自Lane等29
2. 动物实验中的出血
早期实验模型199 200 201 202 203 204证据表明，LMWH引起微血管出血的发生率低于普通肝素，最近几项关于静脉血栓防治、PE和不稳定性心绞痛治疗的大型随机试验也没有否定这种观点。LMWH与普通肝素在这些研究中的出血发生率相仿（见下）。
3. 药物动力学特性
20世纪80年代，许多研究者205 206 207 208 209 210报道，同普通肝素相比，小剂量使用LMWH时血浆半寿期长，生物利用度高，而且剂量反应性好217。这些研究结果成为在DVT患者和不稳定性心绞痛患者中，对非监测状态下根据体重调整使用LMWH和aPTT监测状态下使用普通肝素进行比较的基本原理。
4. 结构与药理学
LMWH是通过化学或酶学解聚的方法从普通肝素中衍生出来的片断，其长度约为普通肝素的三分之一。欧洲、加拿大以及美国同意上市的各种LMWH如表11所示。由于它们是通过不同的解聚方法制备的，因此其药物动力学特性和抗凝谱有某种程度的差别，在临床上不能相互代替。LMMH平均分子量为4500 ~ 5000 Da，分布范围在1000 ~ 10 000 Da。
表 11. 商业LMWH与类肝素：制备方法
试剂 生产厂家 制备方法
Nadroparin calcium (Fraxiparin) Sanofi 亚硝酸解聚法
依诺肝素钠Enoxaparin sodium (Lovenox/Clexane) Rhone-Poulenc Rorer 苄基化后进行碱解聚
Dalteparin (Fragmin) Kabi 亚硝酸解聚法
Ardeparin (Normiflo) Wyeth-Ayerst 过氧化解聚法
Tinzaparin (Innohep) Leo Laboratories 使用肝素酶进行酶法解聚
Reviparin (Clivarine) Knoll 亚硝酸解聚法
Danaparoid sodium (Orgaran) NV Organon 从动物肠粘膜中制备：含有硫酸肝素（84%）、硫酸皮肤素(12%)和硫酸软骨素(4%)
文献来源：Hirsh J, Warkentin TE, Shaughnessy SG, et al. Heparin and low-molecular-weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and safety. Chest. 2001; 119(1 suppl): 64S-94S.已获作者再版许可。
肝素解聚后产生低分子量片断，与蛋白或细胞的结合力降低（表12）。实际上，UFH与LMWH的抗凝活性、药物动力学特性以及其它生物学方面的所有差异都来自于LMWH结合力较低。同UFH相比，LMWH灭活纤维蛋白酶的能力较差，因为小片断不能与AT和纤维蛋白酶同时结合；另一方面，由于AT与因子Xa之间的桥连作用对抗因子Xa活性来说不是十分重要，因此小片断灭活因子Xa的作用同大分子相仿35 218 219 220。LMWH具有良好的剂量反应关系，与其同血浆蛋白结合力下降有关89。同UFH相比，LMWH与巨噬细胞和内皮细胞结合较少，因而血浆半寿期较长211，而它与血小板和PF4结合力下降则可以解释HIT发生率较低40 90 183。最后，LMWH与造骨细胞结合力较差，因而使得破骨细胞不易被激活，骨质丢失较少46 47。LMWH主要通过肾脏途径清除，肾功能衰竭的病人生物半寿期延长221 222 223。
表12. LMWH与蛋白和细胞结合力下降的生物学结果
结合靶点 生物学效应 临床结果
纤维蛋白酶 抗IIa / 抗Xa 比率降低 未知
蛋白 抗凝效应预测性更高 无需监测抗凝效应
巨噬细胞 通过肾脏机制清除 血浆半寿期较长，皮下注射每日一次疗效较好
血小板 肝素依赖性抗体发生率较低 HIT发生率较低
成骨细胞 破骨细胞活化减低 骨质减少发生率较低
文献来源：Hirsh J, Warkentin TE, Shaughnessy SG, et al. Heparin and low-molecular-weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and safety. Chest. 2001; 119(1 suppl): 64S-94S.已获作者再版许可。
5. 抗凝作用
同UFH一样，LMWH通过激活AT来发挥抗凝效应，它与AT的相互作用也是由独特的戊糖序列21 224介导的，该序列不足LMWH分子的三分之一。由于在肝素链、AT和纤维蛋白之间形成三重复合体至少需要18个糖分子（包括戊糖序列），因此符合上述糖链长度标准的LMWH只有25% ~ 50%能够灭活纤维蛋白酶；而所有含有高亲和力戊糖的LMWH都能灭活因子Xa（图3）。实际上，所有肝素分子都含有至少18个糖单位，肝素的抗因子Xa/抗因子IIa比率为1:1；而商业LMWH的抗因子Xa/抗因子IIa比率依据其分子大小分布在在2:1到4:1之间。
许多随机临床试验评价了LMWH的临床疗效，发现它在预防和治疗静脉血栓方面是安全有效的。最近，人们对LMWH制剂在急性PE和不稳定性心绞痛患者中的作用也进行了评价。
6. 静脉血栓形成的预防
20世纪80年代中期，人们首次对LMWH在外科高危患者中预防静脉血栓的作用进行了评价，现在这方面的使用经验已更加广泛。对于普通外科手术患者和内科高危患者来说，每日一次低剂量LMWH皮下注射至少与每日2到3次皮下注射低剂量UFH一样安全有效。在整形外科和大创伤后适合抗凝治疗的患者中，LMWH已经成为预防静脉血栓的备选抗凝药。LMWH引起出血的危险性较小，可同低剂量肝素相媲美。
7. 普通外科
两个设计完善的随机试验证实了LMWH的安全有效性。其中一项研究入选了4498位患者225，结果表明，同UFH对照组相比，LMWH组血栓栓塞的死亡率明显降低(0.36% vs 0.07%)；另一项研究为随机试验荟萃分析226，通过对低剂量普通肝素与LMWH的比较，结果发现两种药物的预防作用差别很小。
8. 整形外科
同安慰剂相比，LMWH能够使全部血栓事件以及近端静脉血栓事件的危险性降低70% ~ 79%。有两项研究证实，这种危险性降低不伴有大出血增加227 228，而第三项研究则发现小出血增多229。不过，这些研究规模都太小，不能排除LMWH具有引起大出血中度升高的可能性。人们还对LMWH同其它许多预防措施进行了比较，包括低剂量肝素230 231 232、调整剂量肝素233 234、右旋糖苷235 236以及华法令237。在北美的大多数研究中，为了提高患者对试验的接受程度，LMWH都是在整形外科手术后12 ~ 24小时开始使用的，但麻醉师仍在担心脊髓麻醉患者预防性应用LMWH后可能发生脊髓血肿的问题。这种情况下，首剂LMWH应延迟到硬脑膜外插管拔除后再使用；如果此时不能拔管，则至少应在最后一次使用肝素后8小时才可去除插管。此外，LMWH治疗过程中还应避免使用其它影响止血的药物(例如非甾体类抗炎药)。
Anderson等人238对几项有关LMWH与固定低剂量肝素或调整剂量肝素比较的研究进行了荟萃分析，结果发现LMWH组静脉血栓的发病率为15.9%，肝素组为21.7% (P=0.01)；LMWH组近端静脉血栓的发生率明显降低(5.4% vs 12.5%; P<0.0001)；两组患者出血发生率无差别(表13)。这些研究结果与早期荟萃分析226的结果十分相似。
表13. 择期髋部手术患者LMWH与UFH随机对比研究的荟萃分析
因子 近端静脉血栓 总的静脉血栓 大出血 小出血 PE
普通OR1 0.40 0.70 0.64 0.90 0.30
95% CI 0.28-0.59 0.53-0.92 0.34-1.23 0.61-1.33 0.09-1.02
1 普通OR <1.0 表示LMWH优于肝素。
资料来自Anderson等人238
有两项研究对LMWH和低剂量肝素在全膝关节择期成形术患者静脉血栓中的预防作用进行了比较。其中一项试验认为LMWH比普通肝素有效239，LMWH组静脉血栓的发生率为24.6%，而普通肝素组为34.2% (P=0.02)。在另一项研究240中，LMWH组静脉血栓的发生率为23%，普通肝素组为27%。这两项研究中的出血发生率都没有差别。
6项在整形外科手术高危患者中进行的研究对LMWH制剂与华法令以及其它口服抗凝剂的药物疗效作了比较241 242 243 244 245 246。LMWH与华法令在择期髋关节置换术患者中的疗效相当，但LMWH在大关节外科手术患者中的疗效似乎优于口服抗凝剂(表 14)。诸多此类的研究发现，LMWH与大出血有关，尽管联系较小，但已有显著意义。
表 14. 全膝关节择期成形术患者LMWH应用的对照试验
作者 LMWH DVT 近端DVT 大出血 对照 DVT 近端DVT 大出血
Hull等人244 Tinzaparin (Innohep) 116/258 (45%) 20/258 (18%) 9/317 (3%) 华法令 152/277 (55%) 34/277 (12%) 3/324 (1%)
RD肝素组241 Ardeparin (Normiflo) 41/149 (28%) 7/149 (5%) N/A 华法令 60/147 (41%) 15/147 (10%) NA
Leclerc等人245 依诺肝素钠 (Lovenox/Clexane) 8/41 (19%) 0/41 (0%) 0/66 (0%) 安慰剂 35/54 (65%) 11/54 (20%) 1/65 (2%)
Spiro等人242 依诺肝素钠 (Lovenox/Clexane) 41/108 (38%) 3/108 (3%) 9/173 (5%) 华法令 72/122 (59%) 16/122 (13%) 4/176 (2%)
Fauno等人240 依诺肝素钠 (Lovenox/Clexane) 29/92 (23%) 3/92 (3%) NA 肝素 25/93 (27%) 5/93 (5%) NA
Colwell等人239 依诺肝素钠 (Lovenox/Clexane) 54/145 (37%) 4/145 (2%) 3/28 (1%) 肝素 74/143 (52%) 22/143 (15%) 3/225 (1%)
选自Colwell等人.239
9. 髋骨骨折
人们在髋骨骨折病人中用danaparoid sodium进行了两项随机试验。其中一项试验204发现， danaparoid sodium (Orgaran) 治疗组血栓形成的发生率为13%，右旋糖苷治疗组为35% (P<0.001)，而且后一组需要输血的比例较高。另一项研究247发现，静脉血栓形成可见于27.8%的danaparoid sodium治疗组患者和44.8%的阿斯匹林组患者(P=0.028)，但两组人群出血率并无差别。
10. 多发性外伤
Geerts及其同事248 对LMWH(依诺肝素钠 [Lovenox/Clexane]，每12小时皮下注射30 mg)和低剂量肝素(每12小时皮下注射5000 U)在多发性创伤患者36小时内的应用效果进行了比较，结果发现，低剂量肝素组的136位患者中静脉血栓的发生率为44%，在LMWH组的129位患者中为31%(P=0.014)；低剂量肝素组的近端静脉血栓发生率为15%，LMWH组为6%(P=0.09) 249；肝素治疗组中0.6%的患者发生大出血，LMWH组为2.9%。
11. 低分子量肝素在整形外科和外伤时的应用
总的说来，LMWH能够有效地预防静脉血栓栓塞，在整形外科手术高危患者中的应用似乎很安全。同安慰剂相比，使用LMWH后，总的血栓与近端静脉血栓的相对危险性减少了大约70%。LMWH比低剂量肝素有效，与华法令疗效至少相当；对全膝关节择期成形术患者来说，LMWH疗效优于右旋糖苷或阿斯匹林；而对膝部大手术的患者来说，LMWH疗效要优于华法令、阿斯匹林或右旋糖苷； 同样地，LMWH在髋骨骨折病人中的疗效优于阿斯匹林。LMWH出血危险性与低剂量肝素或华法令相仿。
12. 神经外科
近来有一项研究250对LMWH加弹力袜与单用弹力袜进行了比较，LMWH组危险性减少了48%，两组之间大出血发生率无差别。
13) 内科病人
有两项研究251 252对LMWH在缺血性中风患者中的作用与安慰剂进行了比较，另两项研究253 254则将LMWH同低剂量肝素作了比较。同安慰剂相比，LMWH可使静脉血栓危险性减少40% ~ 86%，且不增加临床大出血。在同肝素比较的研究中，随机接受LMWH的患者血栓相对危险性显著降低达70%以上118,259。
14) 静脉血栓栓塞的治疗
几项设计完善的研究对多种LMWH制剂在静脉血栓和/或肺栓塞患者中的应用同肝素进行了比较，一项荟萃分析255总结了1995年以前发表结果并采用4种LMWH制剂的研究，并对每种制剂的资料分别作了汇总(表 15 ↓和16↓)。这4种LMWH制剂与静脉肝素一样安全、有效，各制剂之间复发性血栓栓塞和大出血的发生率都很相似。值得注意的是，LMWH皮下注射无需监测，但应根据体重调整剂量；而使用肝素时则需根据aPTT进行监测。
表15. LMWH与肝素在治疗DVT时的比较：起始治疗和治疗后3~6个月内发生的症状性复发性静脉血栓栓塞
药物 患者, n (%) 相对危险性的减低值 (95% CI) P
LMWH UFH
Nadroparin (Fraxiparin) 20/361 (5.5) 32/355 (9.0) 40 (-5-66) 0.07
Tinzaparin (Logiparin) 6/213 (2.8) 15/219 (6.9) 59 (-1-83) 0.07
Enoxaparin (Clexane) 13/314 (4.1) 20/320 (6.3) 35 (-32-68) 0.23
Dalteparin (Fragmin) 16/322 (5.0) 8/339 (2.4) -110 (-374-7) 0.07
资料来自Kuijer等人255
表16. 起始治疗和停药48小时后的大出血发生率：UFH与LMWH的比较
药物 患者, n (%) 相对危险性的减低值 (95% CI) P
LMWH UFH
Nadroparin (Fraxiparin) 4/446 (0.9) 10/436 (2.3) 59 (-16-86) 0.09
Tinzaparin (Logiparin) 1/213 (0.5) 11/219 (5.0) 91 <0.01
Enoxaparin(Clexane) 5/314 (1.6) 3/320 (0.9) -70 (-580-58) >0.2
Dalteparin (Fragmin) 2/433 (0.5) 5/464 (1.0) 55 (-99-90) >0.2
资料来自Kuijer等人255
自从1995年发表汇总分析以来，人们又完成了5项大型随机试验256 257 258 259 260，其中2项257 258是在静脉血栓患者，1项259在静脉血栓或肺栓塞患者，1项256在肺栓塞患者，1项260在随机安装了下腔静脉滤过器的近端静脉血栓患者中进行的。有2项研究257 258是通过鼓励LMWH组患者在家接受治疗来评价预测性更高的LMWH抗凝反应性，而肝素组则在医院内接受常规持续静脉滴注治疗。表17列出的结果显示，DVT患者院外使用LMWH与院内使用静脉肝素一样安全有效。这两项研究都未包括症状性肺栓塞或近期有静脉血栓的患者。为了弥补该研究中的不足，这些研究者们又参加了COLUMBUS259研究，该研究包括1021位静脉血栓或肺栓塞患者，患者们被随机分配接受皮下注射LMWH (riviparin sodium)治疗或者接受根据体重调整剂量的UFH静脉注射治疗，疗程8天，并同期服用华法令，持续3个月。结果发现，LMWH组患者平均住院时间少于3天，而复发性血栓栓塞发生率和死亡率在两组患者中十分类似。
表17. 静脉血栓门诊患者使用LMWH的疗效和安全性
研究 治疗 n 复发性血栓, % 大出血, % 平均住院时间，天
Levine等人257 UFH 253 6.7 1.2 6.5
LMWH 247 5.3 2.0 1.1
Koopman等人258 UFH 198 8.6 2.0 8.1
LMWH 202 6.9 0.5 2.2
关于急性肺栓塞患者使用LMWH和肝素的相对疗效和安全性问题也在较大规模人群中进行了研究。612位不需溶栓治疗或肺栓子切除的患者随机接受LMWH (tinzaparin, 175抗因子Xa U/kg，皮下注射，每日一次) 或肝素(50 U/kg静脉注射，继之持续静脉滴注500 U · kg-1 · d-1 ，调整剂量使aPTT比值维持在2.0 ~ 3.0)治疗。在第8天和第90天时评价临床结局，包括复发性血栓栓塞、大出血以及死亡。结果发现，第8天时， UFH组的308位患者中有9位(2.9%)发生至少1项主要事件， LMWH组的304位患者中也有9位(3.0%)；第90天时， UFH组有22位(7.1%)患者发生主要事件，LMWH组有18位(5.9%) (P=0.54; 表18)。两组患者大出血发生率相似(分别为2.6%和2.0%，P=NS)；UFH组第8天时死亡3例，第90天时死亡14例(4.5%)，LMWH组第8天时死亡4例，第90天时死亡12例(3.9%)。肝素组与治疗有关的死亡有5例（3例死于肺栓塞，2例死于大出血），LMWH组有4例（3例死于肺栓塞，1例死于大出血）。该研究与COLUMBUS研究的结果表明，根据体重皮下注射LMWH与静脉使用肝素一样安全有效。
表 18. 肺栓塞患者使用LMWH和UFH的相对疗效与安全性
研究 治疗 n 复发性血栓, % 大出血, % 死亡率, %
COLUMBUS259 UFH 511 4.9 1.6 7.6
LMWH 510 5.3 2.0 7.1
Simonneau等人256 UFH 308 1.9 1.6 4.5
LMWH 304 1.6 1.0 3.9
在COLUMBUS试验中，只有三分之一的病人患有肺栓塞，另三分之二患有深静脉血栓。
目前对11项有关急性深静脉血栓的随机研究进行了荟萃分析119，这些研究共包括了大约3500例患者，旨在比较静脉使用肝素与皮下注射LMWH的疗效(表 19)。分析发现，LMWH治疗的患者大出血发生率较少(OR：0.57; P=0.05)，各治疗组间复发性血栓栓塞的发生率无明显差异(OR：0.85; P=0.28)，但LMWH组患者死亡率较低(OR：0.71; P=0.02)，多数死亡与肺栓塞无关，所以死亡率降低的机制尚不明了。
表 19. LMWH与肝素在深静脉血栓治疗中的比较：荟萃分析
研究对象总数, n 总比值降低值1 NNT, n UFH组的发生率, %
大出血 3674 0.572 164 1.9
RTE 3566 0.85 114 5.4
（总）死亡率 3566 0.72 61 6.8
NNT表示为了防止其它治疗时发生1例事件所需要的病人数；
RTE：复发性血栓栓塞
1 总比值降低值<1.0支持LMWH；比值降低值>1.0支持UFH。
2 P<0.05.
选自Gould等人.119
大多数有关LMWH制剂治疗静脉血栓栓塞的研究对根据体重每日两次用药的方案进行了评价，然而有2项使用tinzaparin的研究、1项在静脉血栓患者中进行的研究261以及另1项在急性肺栓塞患者中进行的研究256采用每日一次的给药方法(175 抗-因子Xa U/kg)。对LMWH每日一次与每日两次用药疗效和安全性比较的结果发现262 263，两种LMWH制剂每日一次用药与每日两次用药一样安全有效。
15) 不稳定性心绞痛与非Q波心肌梗塞
尽管肝素与阿斯匹林联合用药短期治疗不稳定性心绞痛十分有效，但是患者在1个月内发生心肌梗塞与死亡的几率约为6% ~ 15%，即使持续服用阿斯匹林亦然67 264。近来认为LMWH能够成功地治疗静脉血栓栓塞，适合门诊病人使用，而且安全性高，由此人们产生了对不稳定性心绞痛和非Q心肌梗塞患者皮下注射肝素而不进行实验室监测进行评价的设想。到目前为止，已经有7项有关LMWH在不稳定性心绞痛和非Q波心肌梗塞患者中应用评价的报道(表20↓)，LMWH相对于UFH的短期危险性与长期危险性降低值见图8↓和图9↓。第一项小试验(n=219) 265采用开放式设计，对nadroparin加阿斯匹林、UFH加阿斯匹林、单用阿斯匹林进行了比较。结果发现，LMWH加阿斯匹林治疗组的急性心肌梗塞、复发性心绞痛以及冠脉急诊血管重建发生率明显低于UFH加阿斯匹林组以及单用阿斯匹林组。随后在1506位不稳定性心绞痛和非Q波心肌梗塞患者中进行的一项大型双盲、安慰剂对照试验（FRISC，Fragmin在不稳定冠心病中的应用）266对dalteparin（120 U/kg 每日两次，连用6天，继之7500抗因子Xa U 每日一次，连续35 ~ 45天）与安慰剂进行了对比，所有患者均同时服用阿斯匹林。同安慰剂相比，LMWH可使第6天发生死亡或心肌梗塞的危险性大约减少80%；此外，包括死亡、心肌梗塞以及需血管重建在内的复合终点事件在LMWH治疗组中的发生率明显下降(10.3% vs 5.4%)；但同安慰剂相比，长期使用低剂量LMWH（dalteparin 7500抗因子Xa U，每日一次）没有更多益处。随访4 ~ 5个月后，安慰剂组和dalteparin组的死亡率以及心肌梗塞发生率分别为15.3%和14.0%(P=0.41)，包括死亡、心肌梗塞或血管重建在内的复合终点事件发生率分别为43.6% 和42.7%(P=0.18)。该研究确定了LMWH (dalteparin)对不稳定性心绞痛和非Q波心肌梗塞短期治疗的价值.支持肝素合用阿斯匹林在此类患者中的治疗效果优于单用阿斯匹林的观点，而长期使用中等剂量LMWH并无疗效。
表 20. 心电图无ST段抬高的急性冠脉综合征患者LMWH治疗试验
试验 n 短期比较1 长期比较2
Gurfinkel等人265 219 Nadroparin 214 U，皮下注射，一日两次，与安慰剂比较 无
FRISC266 1506 Dalteparin 120 U/kg，皮下注射，一日两次，与安慰剂比较 Dalteparin 7500 U，皮下注射，一日一次，与安慰剂比较
Klein等人 (FRIC)267 1482 Dalteparin （120 U/kg，皮下注射，一日两次） vs UFH （5000 U静脉推注，或1000 U/h 静脉滴注，继之12 500 U，皮下注射，一日两次） Dalteparin 7500 U，皮下注射，一日一次，与安慰剂比较
Cohen等人 (ESSENCE)268 3171 Enoxaparin （1 mg/kg，皮下注射，一日两次，2-8 d） vs UFH （5000 U，使aPTT保持在55~85 s） 无
Antman等人 (TIMI-11B)270 3912 Enoxaparin （3000 U静脉推注，或100 U/kg，一日两次）vs UFH （70 U，静脉推注，或15 U/kg使aPTT 维持在正常人的1.5~2.0倍） Enoxaparin 4500-6000 U，皮下注射，一日两次，与安慰剂比较
Leizorivicz (FRAXIS)272 3468 Nadroparin （86 U，皮下注射，一日两次） vs UFH （5000 B 1250 U/h 局部目标aPTT） Nadroparin 86 U，皮下注射，与安慰剂比较
FRISC-II273 2457 Dalteparin 120 U/kg，一日两次，与安慰剂比较 Dalteparin 5000或7500 U，皮下注射，一日两次，与安慰剂比较
1 住院期
2 1~3个月
图 8. LMWH与UFH在不稳定性心绞痛患者中的短期应用比较试验：对死亡/复发性心肌梗塞的荟萃分析
图 9. LMWH与UFH在急性冠脉综合征患者中的长期应用比较试验以及死亡/心肌梗塞结局
第三项试验（FRISC，Fragmin在不稳定冠心病中的应用）267是在1492位不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗塞患者中进行的，它采用开放式随机设计，对dalteparin (120抗因子Xa U/kg，每日两次)和肝素(5000 U，静脉注射，继之1000 U/h持续静脉滴注，连用6天)进行比较。随后的第二期双盲研究对7500 U/d剂量的LMWH与安慰剂进行了比较，所有患者均服用阿斯匹林。这两个治疗方案在疗效与安全性方面是完全等价的。第6天时，包括死亡、心肌梗塞或复发性心绞痛在内的复合结局在肝素组的发生率为7.6%，LMWH组为9.3%，而死亡与心肌梗塞复合事件的应答率分别为3.6%和3.9%。在第6 ~ 45天时，两组患者中的死亡、心肌梗塞或复发性心绞痛发生率均为12.3%，大出血发生率无差别，而且均很少见。
ESSENCE (非Q波冠脉事件皮下注射Enoxaparin的疗效和安全性)268 试验是enoxaparin与肝素比较的两项试验之一，3171位不稳定性心绞痛和非Q波心肌梗塞患者按照双盲方式被随机分配到enoxaparin组（每12小时皮下注射1 mg/kg，相当于100抗因子 Xa U）或UFH组（静脉注射后持续滴注2 ~ 8天），两组治疗时间中位数为2.6天(表20↑)。LMWH组14天内的死亡、心肌梗塞或复发性心绞痛主要终点事件危险性显著下降17%(P=0.019)，第30天时下降15% (P=0.016)。差异主要来源于LMWH组患者复发性心绞痛发病率较低。两组第30天大出血发生率无差别（LMWH组6.5% vs 肝素组7.0%），但LMWH总出血率较多(18.4% vs 14.2%)，主要是注射部位瘀伤所致。第1年的复合终点差别仍然很明显(P=0.022)269。
TIMI-11B (心肌梗塞溶栓治疗11B)270 是一项在3910位不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗塞患者中进行的双盲研究，它对enoxaparin (静脉注射，继之每12小时皮下注射一次，共3 ~ 8 天) 与肝素(至少静脉使用3天)的作用进行了比较。主要结局为43天内的死亡、心肌梗塞或急诊血管重建。分配到LMWH组的患者继续低剂量皮下注射LMWH直到第43天，而起初分配到肝素组的患者则接受安慰剂治疗。同安慰剂组相比，LMWH治疗组14天内的事件相对危险性下降18%(P=0.029)，43天时下降12%(P=0.048)；第14和第43天危险性下降的绝对值分别为2.4%和2.3%。UFH与enoxaparin治疗疗程的差别(3天 vs 43天)以及比较14天内事件发生率是否合理的问题使得这些资料颇受质疑。此外，14天以后enoxaparin不再有效的发现也很令人惊讶，而且未能确定LMWH在此类患者中长期应用的疗效271。
FRAXIS (Fraxiparine在缺血综合征中的应用)试验272也对Nadroparin进行了评价。不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗塞患者被随机分配接受nadroparin全剂量皮下注射(第1 ~ 6天每12小时使用一次，第7~ 14天使用安慰剂)、nadroparin持续皮下注射(每12小时使用一次，连续使用14天)或静脉使用肝素 (第1 ~ 6天肝素使用, 然后使用安慰剂直到满14天) 治疗。第6天时，3组患者主要结局（包括心血管病死亡、心肌梗塞以及顽固性或复发性心绞痛）的发生率没有差异，LMWH短期治疗疗效与为期14天的长期治疗相比也没有差别。
近期另一项试验对LMWH长期注射与安慰剂进行了比较。FRISC-II [不稳定性冠心病片段化蛋白（Fragmin）治疗和快速血管重建]是一项关于dalteparin治疗不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗塞的随机安慰剂对照试验273，患者2267人，在发病的急性期(5 ~ 7天)使用dalteparin治疗，每12小时120 IU/kg，然后随机接受每12小时5000 ~ 7500 IU的dalteparin或安慰剂，总疗程90天。主要事件包括3个月内发生的死亡与心肌梗塞。Dalteparin组的重要事件发生率与安慰剂组相比没有显著差异(6.7% vs 8.0%, P=0.17)，但dalteparin组患者大出血与小出血发生率均明显升高(3.3% vs 1.5%, P<0.01；23.0% vs 8.4%, P<0.001)。对两项有关enoxaparin试验(ESSENCE268与TIMI-11B270 )的荟萃分析发现，同UFH相比，enoxaparin可使治疗头7~14天的死亡率和心肌梗塞发生率相对减少20%。
比较阿斯匹林治疗过程中短期使用LMWH或UFH的各项试验(FRIC和FRAXIS vs ESSENCE和TIMI-11B)其研究结果存在差异，原因尚不明了。可能的解释包括：各种LMWH药物之间的差异，试验设计、UFH使用以及患者群体的差异，以及偶然因素的影响。为明确enoxaparin是否优于其它LMWH，研究者们还需要在1个或多个试验中进行直接对比。
对所有有关LMWH与UFH短期使用比较的试验进行汇总(n=12 171)后，可得到一个OR值0.85 (95% CI：0.70 ~ 1.04)，该值说明同UFH相比，LMWH治疗可使危险性降低15%(图 8)。来自大约10 000位患者的长期试验数据表明，LMWH在减少心肌梗塞或死亡方面并不优于安慰剂(OR 1.04; 95% CI： 0.79 ~ 1.37; 图 9)。根据血小板GP IIb/IIIa拮抗剂和直接纤维蛋白酶抑制剂的经验来考虑LMWH在不稳定性心绞痛和非Q波心肌梗塞中使用的这些结果是很有意思的。迄今为止，还未有试验将LMWH同各类抗血栓形成药物进行直接比较，只有间接推论，这些推论可能会起误导作用。
PARAGON试验(全球组织网络拮抗血小板IIb/IIIa以减少急性冠脉综合征) 274已对肝素与人工合成的GP IIb/IIIa阻断剂、iamifiban进行了比较，PRISM试验(缺血综合征治疗中的血小板受体抑制作用)275 则对肝素同tirofiban进行了比较。结果表明，单独用药时，没有一种GP IIb/IIIa 拮抗剂的疗效能够超过肝素。PURSUIT (Integrilin抑制血小板糖蛋白IIb/IIIa受体治疗不稳定心绞痛) 试验276 观察了9450位患者，结果显示，72小时输注Integrilin可使死亡和心肌梗塞的危险性相对减少15% ~ 20%。CAPTURE (C7E3 fab在不稳定性顽固性心绞痛中的抗血小板治疗) 试验132在1265位患者中对阿西单抗（abciximab）进行了评价，PRISM-PLUS试验131在1915位患者中对tirofiban进行了评价，这两项试验的焦点都是不稳定性冠心病高危患者，结果发现，GP IIb/IIIa 抑制剂可使血管重建治疗前与治疗过程中的死亡或心肌梗塞相对减少30% ~ 50%。
水蛭素是一个二价纤维蛋白酶直接抑制剂，OASIS-2 (缺血综合征策略评价组织)试验104对其进行了评价，该试验包括10 141位不稳定性冠心病患者，他们被随机分配接受水蛭素静脉注射72小时或肝素标准治疗。水蛭素治疗组头3 ~ 7天的死亡率或心肌梗塞发生率相对减少10% ~ 20%，但同时伴有出血增多的现象(水蛭素组大出血发生率与肝素组相比为1.2% vs 0.7%，小出血之比为7.6% vs 4.5% )。
由上述内容可知，3种新型抗血栓药物-LMWH (如 enoxaparin)、血小板GP IIb/IIIa拮抗剂(如 阿昔单抗abciximab)以及纤维蛋白酶抑制剂(如 水蛭素)-都可用于治疗不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗塞。现在看来似乎有必要联合使用GP IIb/IIIa拮抗剂和肝素，以便能够达到最佳疗效。由于这些新型 抗血栓药物的疗效仅限于疾病急性期治疗的起始阶段，因此还需要建立一些只需简单监测或者无需监测的治疗方案，这些方案既要安全有效又要便于门诊病人使用，从而保证3个月内的新发心肌梗塞危险性减少15%。
16) Q波心肌梗塞
Q波心肌梗塞患者使用LMWH的经验仅来自于2项小型研究，并且其中的大多数患者都已接受溶栓治疗。急性心肌梗塞片段化蛋白（Fragmin）(FRAMI) 研究277入选了776位急性前壁心肌梗塞患者，然后用随机双盲的方法对LMWH (住院期间dalteparin 150 U/kg，皮下注射，每日两次)和安慰剂进行了比较。该试验中接受（链激酶）溶栓治疗和阿斯匹林治疗的患者分别为91.5%和97.6%，dalteparin组和安慰剂组的平均治疗起始时间约为12小时，主要终点事件是92天内经心脏超声确诊的左室附壁血栓和体循环动脉栓塞，共有517位患者心脏超声检查结果适于分析。在安慰剂组的270位患者中，有59人(21.9%)发生了血栓形成、栓塞或血栓合并栓塞，而在dalteparin治疗组的247位患者中只有35位(14.2%)(P=0.03)，治疗疗效主要表现在左室附壁血栓的减少。LMWH治疗组血栓形成的相对危险性为0.63 (95% CI：0.43 ~ 0.92, P=0.02)。对全部患者资料分析后发现，两种治疗方案的动脉栓塞（分别为6例和5例）、再梗塞（8例 vs 6例）或者死亡（每组各为23例）的发生率没有差异；LMWH与大出血(2.9% vs 0.3%, P=0.006)和小出血(14.8% vs 1.8%, P<0.001)的危险性增加有关，并且试验过程中，LMWH组发生了1例非致命性出血和2例致命性出血（经CT检查证实）。因此，尽管LMWH能够减少急性前壁心肌梗塞患者发生左室附壁血栓的危险性，但可引起大出血危险性明显升高，这可能是同时进行溶栓治疗，以及dalteparin使用剂量高于FRISC或FRIC研究中的剂量所致。
在一项小型研究278中，103位急性心肌梗塞链激酶治疗患者在发病5天内被随机分配接受enoxaparin (40mg/d，治疗25天)或安慰剂治疗， enoxaparin治疗组的43位患者中有2人(4.3%) 在30天内发生复发性心肌梗塞，而安慰剂组的60人中有12人(20%)(P=0.02)。BIOMACS (急性冠脉综合征的生化标记物) II 研究279是一项III期临床试验，旨在阐明LMWH在Q波心肌梗塞中的使用问题，目前正在斯堪的纳维亚进行。
17) 冠脉血管成形术
实验动物研究发现，LMWH能够抑制动脉球囊损伤后的新内膜增生280 281，这一发现促进了临床试验的开展，以期了解LMWH对血管成形术后再狭窄发生率的影响。在血管成形术后再狭窄Enoxaparin应用 (ERA) 试验282中，成功实施了冠脉血管成形术的患者被随机分配接受enoxaparin 40 mg或安慰剂治疗，两组用药方法均为皮下注射，每日一次，持续1个月。经血管造影或临床观察证实，安慰剂组的231位患者中再狭窄发生率为51%，enoxaparin治疗组的227位患者中为52%(P=0.625)。尽管enoxaparin组大出血较多，但其发生率同安慰剂组相比并无差异。Enoxaparin与MaxEPA预防血管成形术后再狭窄(EMPAR)研究283将成功实施了血管成形术的653位患者随机分配接收为期6周的enoxaparin (30 mg，皮下注射，每日两次) 或安慰剂治疗，这些患者术前6天内（中位数）曾随机服用鱼油或对照药品。定量冠脉血管造影结果表明，每位患者或每处损伤的再?
最后编辑于 2022-10-09 · 浏览 924
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