鼻咽癌的综述！ --原创请支持
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鼻咽癌(Nasopharyngeal Cancer)
流行病学
1. 在亚洲人口发生率较高。
2. 每年发生率(每十万人): 香港25.8, 新加坡19.4, 台湾8.8。
3. 发生年龄比其它常见的头颈部癌症年轻, 小儿科也常见。
4. 男性为主(男:女＝2:1)。
5. 好发年龄: 40-49岁, 其次30-39岁和50-59岁。
病因学
1. 基因敏感性(genetic susceptibility)。
2. 环境危险因子(environmental risk factors)尚未证实的致癌物质:
a) 木材(wood)和甲醛(formaldehyde)的暴露。
b) 烟雾的吸入。
c) 吃咸鱼(salted fish): 一个独立的危险因子(50%的危险性)。
d) 抽烟和酗酒(cigarette smoking & heavy alcohol use): 在美国的白人。
3. Epstein-Barr virus(EBV):
根据以下的观察, 鼻咽癌已经长久以来被证明是与EB病毒有关的癌症:
已经证明EB病毒几乎隐藏在每一个鼻咽癌肿瘤, 而不论其分化的程度和地理的分布。鼻咽癌病人几乎所有组织标本的几乎所有细胞可以发现EB病毒的脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)和蛋白质(proteins)。肿瘤细胞的繁殖来自一个受EB病毒感染的单一细胞。在后来发展出鼻咽癌健康个体或在原发或复发的鼻咽癌病人可以发现高浓度的EB病毒蛋白质抗体。EB病毒也可以在癌前期的鼻咽病灶侦测到, 包括原位癌(CIS)和发育不良(dysplasia)。
解剖学
1. 大多数的人相信鼻咽癌来自Rosenmuller's fossa, 它的位置就在外壁耳咽管开口的正上方(superior to eustachian tube orifices)。
2. 有丰富的淋巴系统自由地与parapharyngeal space(retropharyngeal nodes)和upper cervical region(沿着jugular vein & spinal accessory nerve)的淋巴结相通。
3. 鼻咽癌藉由浸润(infiltration)或扩张(expension)生长(前者为主)。经常地, 黏膜的不正常只是反映出肿瘤范围的一小部份, 偶而黏膜没有异常, 肿瘤可能存在黏膜下层(submucosally)。
细胞类型
1. 主要是来自鳞状上皮(squamous epithelium):
出现角质(keratin)的肿瘤预后较差。细胞分化可以从中等度分化(moderate)到退行性发育(anaplastic)。组织学上有些可能被淋巴球广泛地浸润(称为淋巴上皮瘤, lymphoepithelioma), 不要误以为是淋巴球来源(lymphocytic origin)。
2. 唾液腺癌(salivary gland cancer)
3. 淋巴瘤(lymphoma)
4. 肉瘤(sarcoma)
5. 黑色素瘤(melanoma)
WHO分类
1. WHO第一型: 角质化鳞状细胞癌(keratinizing SqCC)(预后最差)(北美较多)
a) 局部肿瘤生长未受控制的倾向较大, 转移的可能性比第二型和第三型低
b) 只有20%是EBV(+), 对化疗反应率和存活率都很差
c) 临床上颈部转移的发生率: 第一型(60%); 第二型和第三型(80-90%)
d) 5年存活率: 第一型(15%); 第三型(60%)
2. WHO第二型: 非角质化鳞状细胞癌(nonkeratinizing carcinoma)
3. WHO第三型(最常见): 未分化癌(undifferentiated carcinoma)
# 第二型和第三型有80% EBV IgA(+), 对化疗反应率和存活率都很好
4. 淋巴上皮瘤(lymphoepithelioma): 第二型或第三型合并许多浸润的淋巴球
临床表现
1. 不知不觉地发展(insidiously):
a) 最初有鼻塞(nasal stuffiness)和过度的鼻黏液分泌(nasal mucus discharge)
b) 口臭(halitosis), 血丝黏液(blood-streaked mucus), 难以定位的头痛
c) 丰富的鼻出血(profuse epistaxis): 不典型
d) 任何成人有单侧的浆液性中耳炎(serous otitis media)都要小心检查鼻咽
2. 各个部位病灶会引起注意的第一个临床指征:
a) 耳咽管侵犯(eustachian tube): 耳朵涨满感和听力丧失
b) 转移: 缓慢的, 无痛的上颈部淋巴增大(upper cervical LN)
50%病人在诊断的时候有可摸到的颈部淋巴转移, 所以如果临床怀疑是鼻咽癌, 例如, 在隐藏的颈部转移情况, 必须取得鼻咽的随机切片检体(random biopsy specimens)。 虽然淋巴转移通常是单侧的, 两侧转移的机会也高(53%), 所以即使临床上没有淋巴转移(clinically N0), 所有病人都要接受两侧颈部的电疗。
c) 颅内扩张(intracranial extension):
在颅底(base of skull)发生严重疼痛, 并有复视(diplopia)和其它的颅神经症状。 鼻咽癌倾向经由破裂孔(foramen lacerum)到颅腔, 第6对颅神经通常是第一个被影响, 稍后, 第3、4、5对颅神经受侵犯导致同侧眼球突出(proptosis of ipsilateral eye)。 当在颈动脉周围的交感神经纤维受侵犯会发生Horner's syndrome。
3. 远处转移: 依序是bone＞lung＞liver＞extraregional LNs。
诊断方法
1. 可以EBVEA-IgA＋EBVCA-IgA＋EBVDNase Ab找出潜藏的疾病和筛检高危险群:
在1966年, Old等人发现鼻咽癌的病人对抗EBV的抗体浓度上升, 包括EBVCA(capsid Ag)-IgG、EBVCA(capsid Ag)-IgA、EBVEA(early Ag)-IgA。 后来EBVCA-IgA和EBVEA-IgA被发现是鼻咽癌的特征。
EBVEA(early Ag)-IgA the most specific(40-60% vs 2%) but least sensitive
EBVCA(capsid Ag)-IgA more specific but less sensitive
EBVCA-IgG most sensitive(100% in type 2 & 3) but the least specific
大多数住在台湾的居民在儿童早期第一次感染EBV, EBVCA-IgG持续存在至少10年甚至一辈子。IgG抗体是曾经感染的血清标记, 对鼻咽癌不具特异性; 然而EBVCA-IgA的出现反映潜伏在B细胞的EBV常常再活化(reactivation)或是反复病毒感染。台湾的简吟曲在2001年12月份新英格兰杂志发表鼻咽癌发生率和EBVCA-IgA, anti-EBVDNase Ab之间关系16年的追踪, 发现这两个血清标记在发生鼻咽癌以前就存在很久, 可以预测鼻咽癌的发生。
变数 相对危险性(RR) P值
EBVCA-IgA 阴性 1.0
阳性 22.0 < 0.001
Anti-EBVDNase Ab 阴性 1.0
阳性 3.5 0.006
合并上述两个血清标记 全部阴性 1.0
任一阳性 4.0 0.003
全部阳性 32.8 < 0.001
2. 经鼻或经口切片(transnasal or transoral biopsy)
3. 细针抽吸切片(fine-needle aspiration biopsy)合并PCR(EB病毒基因组的DNA放大)
4. 颅底计算机断层:
探查骨头侵蚀和颈静脉孔(jugular foramen)或卵圆孔(foramen ovale)的变大。
5. 核磁共振: 如果临床上有颅神经受侵犯的症状时安排核磁共振。
疾病分期(TNM system)
2002年AJCC最新分期
stage 0 Tis 原位癌
Stage I T1 肿瘤局限在鼻咽
Stage II IIa T2a 肿瘤延伸到口咽和/或鼻窝软组织 T2a 没有侵犯咽旁(parapharyngeal)
IIb T2b T2b 侵犯咽旁
N1 单侧淋巴结转移, ≦6公分, 在锁骨上窝(surpraclavicular fossa)以上
Stage III T3 肿瘤侵犯骨头 和/或 副鼻窦
N2 两侧淋巴结转移, ≦6公分, 在锁骨上窝(surpraclavicular fossa)以上
Stage IV IVa T4 肿瘤侵犯颅内 和/或 颅神经, 颞叶下颅窝, 下咽部, 眼框, 或咀嚼肌空隙
IVb
N3a 任一淋巴结转移 ≧ 6公分
N3b 淋巴转移延伸到锁骨上窝(surpraclavicular fossa)
IVc M1 远处转移
预后因子
1. 疾病分期:
因为鼻咽的解剖位置, 传统上鼻咽癌以电疗为主要治疗, 而非手术
电疗的局部控制率 > 85%, 但电疗后5年整体存活率41%
主要是因为绝大多数的病人是晚期疾病(第三期和第四期)
第一期疾病电疗后的5年存活率85~100%
第二期疾病电疗后的5年存活率55~65%
第三期疾病电疗后的5年存活率是46%
第四期疾病电疗后的5年存活率只有30%
局部复发率15-54%, 远处转移率20-35%(N3更高达65-80%)
2. 颅内扩张(intracranial extension)和颅骨侵蚀(skull erosion): 5年存活率小于15%
3. 颈部淋巴转移: 使预后变差
徐茂铭(1983): 5年整体存活率 43% 10年整体存活率 36%
5年无复发存活率33% 10年无复发存活率10%
4. 远处转移: 80%的转移发生在18个月内, 没有病人活过4年
5. 治疗到复发的无病间隔期间(disease-free interval)是重要的预后因子
无病间隔期间 > 2年, 5年存活率66%
无病间隔期间 < 2年, 5年存活率13%
治疗5年后再复发的机会只有5%
6. EB病毒核抗原第一型(EBV nuclear antigen 1, EBNA-1)
阳明大学(JCO 2001)收集124位没有转移的鼻咽癌, 从周边血液抽取周边血球细胞的DNA做为标靶基因(target gene), 应用PCR分析来侦测周边血球细胞的EBNA-1, 来评估EBNA-1对远处转移和存活的影响。
整体存活期 无转移存活期 无恶化存活期
P值 危险率
(Hazard ratio) P值 危险率
(Hazard ratio) P值 危险率
(Hazard ratio)
年龄
> 46岁 vs ≦ 46岁 0.596 0.8 0.170 0.6 0.259 0.7
性别
男 vs 女 0.256 1.7 0.076 2.6 0.291 1.6
活动能力
< 90% vs ≧ 90% < 0.001 4.4 0.005 3.0 < 0.001 4.0
病理(WHO type)
第三型 vs 第二型 0.590 1.3 0.050 2.3 0.081 2.0
T stage
T3-4 vs T1-2 0.199 1.6 0.397 1.4 0.439 1.3
N stage
N2/N3 vs N0/N1 0.017 3.3 0.003 9.0 0.002 6.9
EBNA-1
阳性 vs 阴性 0.012 6.5 0.010 14.1 0.005 8.0
这个临床分析证明在周边血球细胞有EBV DNA的病人发生远处转移的危险性较高而且整体存活率较短。除了已经确定的预后因子以外(N stage 和活动能力), EBV DNA提供鼻咽癌治疗一个新的生物因子。如果再配合以下任一个远处转移的危险因子: (1) 锁骨上淋巴结转移, (2) N3(淋巴大于6公分), (3) T4N2, (4) N2 且至少有一颗淋巴大于4公分, (5) 电疗后仍有残余肿瘤, 则在这124位病人中超过50%(27/47)发生远处转移, 因此这些病人应该给予积极性的全身化疗。
第一、二期疾病 放射线治疗
1. 放射线治疗: 所有分期的局部区域疾病, 放射线治疗是标准的治疗:
因为鼻咽的解剖位置, 传统上鼻咽癌以电疗为主要治疗, 而非手术。鳞状细胞癌和特别是淋巴上皮瘤变型(lymphoepithelioma variant)具有高度放射线敏感性。治愈率直接和肿瘤大小和肿瘤范围有关系。失败的常见位置是颅底侵犯(skull base)和远处转移。
2. 电疗剂量和电疗范围:
a) 直线加速器(Linear acceleration) (鼻咽剂量 = 7020cGy)
. bilateral temporal area and anterior neck: 180 x 26 = 4680
. reducing field to Nasopharynx: 180 x 13 = 2340
b) 电子束(Electron beam) (区域淋巴剂量 = 6080-7080cGy)
. bilateral neck area: 200 x 7 = 1400(共6080)
. residual LN or too large or many: 200 x 5 = 1000(共7080)
3. 同步化电疗(CCRT):
同步化电疗的角色在第三、四期的晚期鼻咽癌已经证实优于单纯放射线治疗, 但是在第一、二期的早期鼻咽癌的角色仍不清楚。和信医院在2000年的JCO发表一篇他们的回顾性研究, 从1990年到1997年有44位根据AJCC分期为第一、二期的早期鼻咽癌, 其中12位接受放射线治疗, 32位接受同步化电疗。
放射线治疗 同步化电疗 P值
3年局部区域控制率 91.7% 100% 0.10
3年无病存活率 91.7% 96.9% 0.66
4. 前导性化疗(Neoadjuvant CT): 无意义
国际鼻咽癌研究小组(1996)随机比较加不加BEP(BLM, epirubicin, CDDP) x 3个疗程的影响, 发现前导性化疗改善无病存活期(DFS)但不改善整体存活期(OS), 而且前导性化疗毒性很大, 有8%治疗引起的死亡率。
5. 辅助性化疗(Adjuvant CT): 无意义
6. 电疗后的评估
a) 电疗结束后3个月做计算机断层再评估:
= 如果完全反应(CR) → 每6个月做一次 x 1年→ 每1年做一次
= 如果没有完全反应而6个月后病灶仍持续存在或复发 → 改做核磁共振检查
b) 电疗结束后2~3个月颈部淋巴结仍在, 但原发鼻咽肿瘤已经消失
→ 根除性颈部淋巴廓清术(RND)
第三、四期疾病 同步化电疗(CCRT) ± 辅助性化疗(Adjuvant CT)
1. 同步化电疗(CCRT) ± 辅助性化疗(Adjuvant CT): 有两篇重要报告
a) Head and Neck Intergroup 0099: 非地方性鼻咽癌
Intergroup 0099第三期的随机研究(Al-Sarraf 1998, Proc ASCO 2001), 针对第三或第四期非转移病人随机分成 (1) 单纯电疗 70Gy(1.8~2.0 Gy/d) 或 (2) 同步化电疗 CDDP 100mg/m2 q3w x 3 cycles → 电疗结束后给予辅助性化疗CDDP 80mg/m2 + 5FU 1000mg/m2/d x 4d q4w x 3 cycles。这个研究因为同步化电疗组有明显的存活差异而提早结束。5年的无恶化存活率(PFS): CCRT优于RT(58% vs 29%)(p<0.001); 5年的整体存活率(OS): CCRT也优于RT(67% vs 37%)(p<0.001)。 对所有WHO类型的整体存活率和无恶化存活率也有差别: 整体存活率 WHO第一型37%, WHO第二型55%, WHO第三型60%(p=0.001)。虽然第三或第四期白血球减少或呕吐的发生率也较高, 加上化疗改善了局部和远处疾病的控制, 这个研究改变了鼻咽癌的标准处理。这是第一篇在第三/四期非转移鼻咽癌证实了CCRT → adjuvant CT优于RT alone 的随机研究, 2000年ASCO建议所有能够忍受如此具侵犯性疗法的病人都应该接受CCRT。但是在2002年ASCO提出质疑的是此研究单纯电疗组的结果太差, 5年无恶化存活率只有29%, 5年整体存活率只有37%; 另外因为毒性和病人拒绝, 只有55%的病人完成辅助性化疗。
b) Prince of Wales Hospital-Queen Elizabeth Hospital(PWH-QEH): 地方性鼻咽癌
PWH-QEH的第三期随机研究(JCO 2002)在局部晚期病人(Ho's N2/N3或 N1且淋巴≧4公分)随机分成 (1) 单纯电疗 或 (2) 同步化电疗 CDDP 40mg/m2 qw x 8, 对咽旁侵犯的病人两组都给予咽旁电疗增量。在无恶化存活率的分析中, 两组并没有差别; 因此, 当控制组采取较积极的电疗技术时, 整合治疗的好处相对地变小。然而, 对次族群的分析证明, 同步化电疗有意义地改善Ho's T3的无恶化存活率, 更进一步的是, 这改善主要是来自远处转移的降低, 这提供了同步化电疗能够改善局部晚期疾病的证据。
c) 2002年ASCO根据这两篇报告建议, 对UICC第三/四期疾病给予cisplatin的同步化电疗(不论是否加上CDDP/5-FU的辅助性化疗)视为标准治疗。多数病人在根治性电疗后因为毒性而无法忍受辅助性化疗, 这一部分需要进一步的临床研究。
2. 前导性化疗:
中国大陆在2001年JCO发表一个前导性化疗或单纯电疗的第三期随机研究:
5FU+BLM+CDDP x 2~3 → 电疗 单纯电疗 P值
无复发存活期(RFS) 未达到 50个月 -
5年无复发存活率 59% 49% 0.05
5年整体存活率 63% 56% 0.11
5年无局部复发率 82% 74% 0.04
5年无远处复发率 79% 75% 0.40
这研究证明前导性化疗对存活没有帮助, 不应该在临床研究以外应用。到2002年为止, 没有一个随机研究证明前导性化疗改善整体存活率, 因此2002年ASCO不建议在鼻咽癌常规给予前导性化疗。唯一适合前导性化疗的情况是巨大的T4颅内鼻咽癌侵犯靠近视神经交叉(optic chiasma)或脑干(brainstem), 这些是不可能避开电疗剂量器官; 给予前导性化疗后, 适当的电疗可以涵盖这个范围。
复发或转移 有10%病人可能治愈 → 不可轻言放弃
1. 局部复发
a) 再追加5000cGy的剂量(200 x 25) +/- 高温疗法(hyperthermia)
b) 在某些病人可以考虑拯救性手术切除(salvage resection)
2. 远处转移: 化学治疗在长庚FP, FBP, BEP常用
a) Boussen(1991): CR 19%, RR 79%; 有4个病人无疾病复发超过52个月以上
FBP(650/m2/d x5d; 15mg st 16/m2/d x5d; 100/m2) qm x 3 → 70Gy
b) 荣总(1995): FLP(800; 90; 20/m2d civ x 4d) 反应率大于80%
长庚的做法
1. 长庚治疗协定(1998):
新诊断病人 N0-1 N2-3
T0-2 RT alone Induction CT → RT
CDDP 50mg/m2 q2w x 6次
+ FT207 1# qid + LV 1# qid
T3-4 CCRT
CDDP 25/m2 D1 + HU 1# bid D1-5 qw Induction CT → CCRT
(剂量同上) (剂量同左)
DeVita第五版说:
今天, 多数的颈部N3疾病必须和电疗一起接受化疗; 颈部淋巴廓清术(neck dissection)保留到在电疗或化疗+电疗之后对持续的残余疾病做拯救性手术。
2. 对晚期疾病实在没什么好对策, 以下是长庚一般做法:
远处转移 新诊断病人 FP# x 6 cycle → RT
复发病人 Palliative CT: FBP* ≧ 6 cycle
局部复发 ≦ 3公分 Radiosurgery (24Gy/2fx/2wk)
＞3公分 CCRT(50Gy/5w + CDDP 30mg/m2 qw) → 3个月后MRI再评估 → 如果≦3公分 → Radiosurgery (12Gy/1fx)
# FP: 1000mg/m2/d x5d ; 100mg/m2 (if CR or PR → 追加2个疗程)
* FBP: 5FU 1000mg/m2 D1-3 + BLM 15mg iv D2-3 + CDDP 50mg/m2 D1
放射线治疗的后遗症
1. 耳下腺电疗后发生不同程度的口腔黏膜干燥
2. 牙齿问题: 口干燥病(xerostomia)或直接照射或骨头
3. 听力丧失和中耳炎(otitis media): 耳咽管(auditary tube)病变
4. 罕见的牙关紧闭(trismus): 翼状肌(pterygoid muscles)病变
5. 外耳道上皮内衬变得脆弱而且容易感染
6. 放射线照射下视丘、颞叶、和脑下垂体: 罕见有意义的后遗症
7. 颈部脊柱和脑干的放射线脊髓病变(radiation myelopathy): 罕见
流行病学
1. 在亚洲人口发生率较高。
2. 每年发生率(每十万人): 香港25.8, 新加坡19.4, 台湾8.8。
3. 发生年龄比其它常见的头颈部癌症年轻, 小儿科也常见。
4. 男性为主(男:女＝2:1)。
5. 好发年龄: 40-49岁, 其次30-39岁和50-59岁。
病因学
1. 基因敏感性(genetic susceptibility)。
2. 环境危险因子(environmental risk factors)尚未证实的致癌物质:
a) 木材(wood)和甲醛(formaldehyde)的暴露。
b) 烟雾的吸入。
c) 吃咸鱼(salted fish): 一个独立的危险因子(50%的危险性)。
d) 抽烟和酗酒(cigarette smoking & heavy alcohol use): 在美国的白人。
3. Epstein-Barr virus(EBV):
根据以下的观察, 鼻咽癌已经长久以来被证明是与EB病毒有关的癌症:
已经证明EB病毒几乎隐藏在每一个鼻咽癌肿瘤, 而不论其分化的程度和地理的分布。鼻咽癌病人几乎所有组织标本的几乎所有细胞可以发现EB病毒的脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)和蛋白质(proteins)。肿瘤细胞的繁殖来自一个受EB病毒感染的单一细胞。在后来发展出鼻咽癌健康个体或在原发或复发的鼻咽癌病人可以发现高浓度的EB病毒蛋白质抗体。EB病毒也可以在癌前期的鼻咽病灶侦测到, 包括原位癌(CIS)和发育不良(dysplasia)。
解剖学
1. 大多数的人相信鼻咽癌来自Rosenmuller's fossa, 它的位置就在外壁耳咽管开口的正上方(superior to eustachian tube orifices)。
2. 有丰富的淋巴系统自由地与parapharyngeal space(retropharyngeal nodes)和upper cervical region(沿着jugular vein & spinal accessory nerve)的淋巴结相通。
3. 鼻咽癌藉由浸润(infiltration)或扩张(expension)生长(前者为主)。经常地, 黏膜的不正常只是反映出肿瘤范围的一小部份, 偶而黏膜没有异常, 肿瘤可能存在黏膜下层(submucosally)。
细胞类型
1. 主要是来自鳞状上皮(squamous epithelium):
出现角质(keratin)的肿瘤预后较差。细胞分化可以从中等度分化(moderate)到退行性发育(anaplastic)。组织学上有些可能被淋巴球广泛地浸润(称为淋巴上皮瘤, lymphoepithelioma), 不要误以为是淋巴球来源(lymphocytic origin)。
2. 唾液腺癌(salivary gland cancer)
3. 淋巴瘤(lymphoma)
4. 肉瘤(sarcoma)
5. 黑色素瘤(melanoma)
WHO分类
1. WHO第一型: 角质化鳞状细胞癌(keratinizing SqCC)(预后最差)(北美较多)
a) 局部肿瘤生长未受控制的倾向较大, 转移的可能性比第二型和第三型低
b) 只有20%是EBV(+), 对化疗反应率和存活率都很差
c) 临床上颈部转移的发生率: 第一型(60%); 第二型和第三型(80-90%)
d) 5年存活率: 第一型(15%); 第三型(60%)
2. WHO第二型: 非角质化鳞状细胞癌(nonkeratinizing carcinoma)
3. WHO第三型(最常见): 未分化癌(undifferentiated carcinoma)
# 第二型和第三型有80% EBV IgA(+), 对化疗反应率和存活率都很好
4. 淋巴上皮瘤(lymphoepithelioma): 第二型或第三型合并许多浸润的淋巴球
临床表现
1. 不知不觉地发展(insidiously):
a) 最初有鼻塞(nasal stuffiness)和过度的鼻黏液分泌(nasal mucus discharge)
b) 口臭(halitosis), 血丝黏液(blood-streaked mucus), 难以定位的头痛
c) 丰富的鼻出血(profuse epistaxis): 不典型
d) 任何成人有单侧的浆液性中耳炎(serous otitis media)都要小心检查鼻咽
2. 各个部位病灶会引起注意的第一个临床指征:
a) 耳咽管侵犯(eustachian tube): 耳朵涨满感和听力丧失
b) 转移: 缓慢的, 无痛的上颈部淋巴增大(upper cervical LN)
50%病人在诊断的时候有可摸到的颈部淋巴转移, 所以如果临床怀疑是鼻咽癌, 例如, 在隐藏的颈部转移情况, 必须取得鼻咽的随机切片检体(random biopsy specimens)。 虽然淋巴转移通常是单侧的, 两侧转移的机会也高(53%), 所以即使临床上没有淋巴转移(clinically N0), 所有病人都要接受两侧颈部的电疗。
c) 颅内扩张(intracranial extension):
在颅底(base of skull)发生严重疼痛, 并有复视(diplopia)和其它的颅神经症状。 鼻咽癌倾向经由破裂孔(foramen lacerum)到颅腔, 第6对颅神经通常是第一个被影响, 稍后, 第3、4、5对颅神经受侵犯导致同侧眼球突出(proptosis of ipsilateral eye)。 当在颈动脉周围的交感神经纤维受侵犯会发生Horner's syndrome。
3. 远处转移: 依序是bone＞lung＞liver＞extraregional LNs。
诊断方法
1. 可以EBVEA-IgA＋EBVCA-IgA＋EBVDNase Ab找出潜藏的疾病和筛检高危险群:
在1966年, Old等人发现鼻咽癌的病人对抗EBV的抗体浓度上升, 包括EBVCA(capsid Ag)-IgG、EBVCA(capsid Ag)-IgA、EBVEA(early Ag)-IgA。 后来EBVCA-IgA和EBVEA-IgA被发现是鼻咽癌的特征。
EBVEA(early Ag)-IgA the most specific(40-60% vs 2%) but least sensitive
EBVCA(capsid Ag)-IgA more specific but less sensitive
EBVCA-IgG most sensitive(100% in type 2 & 3) but the least specific
大多数住在台湾的居民在儿童早期第一次感染EBV, EBVCA-IgG持续存在至少10年甚至一辈子。IgG抗体是曾经感染的血清标记, 对鼻咽癌不具特异性; 然而EBVCA-IgA的出现反映潜伏在B细胞的EBV常常再活化(reactivation)或是反复病毒感染。台湾的简吟曲在2001年12月份新英格兰杂志发表鼻咽癌发生率和EBVCA-IgA, anti-EBVDNase Ab之间关系16年的追踪, 发现这两个血清标记在发生鼻咽癌以前就存在很久, 可以预测鼻咽癌的发生。
变数 相对危险性(RR) P值
EBVCA-IgA 阴性 1.0
阳性 22.0 < 0.001
Anti-EBVDNase Ab 阴性 1.0
阳性 3.5 0.006
合并上述两个血清标记 全部阴性 1.0
任一阳性 4.0 0.003
全部阳性 32.8 < 0.001
2. 经鼻或经口切片(transnasal or transoral biopsy)
3. 细针抽吸切片(fine-needle aspiration biopsy)合并PCR(EB病毒基因组的DNA放大)
4. 颅底计算机断层:
探查骨头侵蚀和颈静脉孔(jugular foramen)或卵圆孔(foramen ovale)的变大。
5. 核磁共振: 如果临床上有颅神经受侵犯的症状时安排核磁共振。
疾病分期(TNM system)
2002年AJCC最新分期
stage 0 Tis 原位癌
Stage I T1 肿瘤局限在鼻咽
Stage II IIa T2a 肿瘤延伸到口咽和/或鼻窝软组织 T2a 没有侵犯咽旁(parapharyngeal)
IIb T2b T2b 侵犯咽旁
N1 单侧淋巴结转移, ≦6公分, 在锁骨上窝(surpraclavicular fossa)以上
Stage III T3 肿瘤侵犯骨头 和/或 副鼻窦
N2 两侧淋巴结转移, ≦6公分, 在锁骨上窝(surpraclavicular fossa)以上
Stage IV IVa T4 肿瘤侵犯颅内 和/或 颅神经, 颞叶下颅窝, 下咽部, 眼框, 或咀嚼肌空隙
IVb
N3a 任一淋巴结转移 ≧ 6公分
N3b 淋巴转移延伸到锁骨上窝(surpraclavicular fossa)
IVc M1 远处转移
预后因子
1. 疾病分期:
因为鼻咽的解剖位置, 传统上鼻咽癌以电疗为主要治疗, 而非手术
电疗的局部控制率 > 85%, 但电疗后5年整体存活率41%
主要是因为绝大多数的病人是晚期疾病(第三期和第四期)
第一期疾病电疗后的5年存活率85~100%
第二期疾病电疗后的5年存活率55~65%
第三期疾病电疗后的5年存活率是46%
第四期疾病电疗后的5年存活率只有30%
局部复发率15-54%, 远处转移率20-35%(N3更高达65-80%)
2. 颅内扩张(intracranial extension)和颅骨侵蚀(skull erosion): 5年存活率小于15%
3. 颈部淋巴转移: 使预后变差
徐茂铭(1983): 5年整体存活率 43% 10年整体存活率 36%
5年无复发存活率33% 10年无复发存活率10%
4. 远处转移: 80%的转移发生在18个月内, 没有病人活过4年
5. 治疗到复发的无病间隔期间(disease-free interval)是重要的预后因子
无病间隔期间 > 2年, 5年存活率66%
无病间隔期间 < 2年, 5年存活率13%
治疗5年后再复发的机会只有5%
6. EB病毒核抗原第一型(EBV nuclear antigen 1, EBNA-1)
阳明大学(JCO 2001)收集124位没有转移的鼻咽癌, 从周边血液抽取周边血球细胞的DNA做为标靶基因(target gene), 应用PCR分析来侦测周边血球细胞的EBNA-1, 来评估EBNA-1对远处转移和存活的影响。
整体存活期 无转移存活期 无恶化存活期
P值 危险率
(Hazard ratio) P值 危险率
(Hazard ratio) P值 危险率
(Hazard ratio)
年龄
> 46岁 vs ≦ 46岁 0.596 0.8 0.170 0.6 0.259 0.7
性别
男 vs 女 0.256 1.7 0.076 2.6 0.291 1.6
活动能力
< 90% vs ≧ 90% < 0.001 4.4 0.005 3.0 < 0.001 4.0
病理(WHO type)
第三型 vs 第二型 0.590 1.3 0.050 2.3 0.081 2.0
T stage
T3-4 vs T1-2 0.199 1.6 0.397 1.4 0.439 1.3
N stage
N2/N3 vs N0/N1 0.017 3.3 0.003 9.0 0.002 6.9
EBNA-1
阳性 vs 阴性 0.012 6.5 0.010 14.1 0.005 8.0
这个临床分析证明在周边血球细胞有EBV DNA的病人发生远处转移的危险性较高而且整体存活率较短。除了已经确定的预后因子以外(N stage 和活动能力), EBV DNA提供鼻咽癌治疗一个新的生物因子。如果再配合以下任一个远处转移的危险因子: (1) 锁骨上淋巴结转移, (2) N3(淋巴大于6公分), (3) T4N2, (4) N2 且至少有一颗淋巴大于4公分, (5) 电疗后仍有残余肿瘤, 则在这124位病人中超过50%(27/47)发生远处转移, 因此这些病人应该给予积极性的全身化疗。
第一、二期疾病 放射线治疗
1. 放射线治疗: 所有分期的局部区域疾病, 放射线治疗是标准的治疗:
因为鼻咽的解剖位置, 传统上鼻咽癌以电疗为主要治疗, 而非手术。鳞状细胞癌和特别是淋巴上皮瘤变型(lymphoepithelioma variant)具有高度放射线敏感性。治愈率直接和肿瘤大小和肿瘤范围有关系。失败的常见位置是颅底侵犯(skull base)和远处转移。
2. 电疗剂量和电疗范围:
a) 直线加速器(Linear acceleration) (鼻咽剂量 = 7020cGy)
. bilateral temporal area and anterior neck: 180 x 26 = 4680
. reducing field to Nasopharynx: 180 x 13 = 2340
b) 电子束(Electron beam) (区域淋巴剂量 = 6080-7080cGy)
. bilateral neck area: 200 x 7 = 1400(共6080)
. residual LN or too large or many: 200 x 5 = 1000(共7080)
3. 同步化电疗(CCRT):
同步化电疗的角色在第三、四期的晚期鼻咽癌已经证实优于单纯放射线治疗, 但是在第一、二期的早期鼻咽癌的角色仍不清楚。和信医院在2000年的JCO发表一篇他们的回顾性研究, 从1990年到1997年有44位根据AJCC分期为第一、二期的早期鼻咽癌, 其中12位接受放射线治疗, 32位接受同步化电疗。
放射线治疗 同步化电疗 P值
3年局部区域控制率 91.7% 100% 0.10
3年无病存活率 91.7% 96.9% 0.66
4. 前导性化疗(Neoadjuvant CT): 无意义
国际鼻咽癌研究小组(1996)随机比较加不加BEP(BLM, epirubicin, CDDP) x 3个疗程的影响, 发现前导性化疗改善无病存活期(DFS)但不改善整体存活期(OS), 而且前导性化疗毒性很大, 有8%治疗引起的死亡率。
5. 辅助性化疗(Adjuvant CT): 无意义
6. 电疗后的评估
a) 电疗结束后3个月做计算机断层再评估:
= 如果完全反应(CR) → 每6个月做一次 x 1年→ 每1年做一次
= 如果没有完全反应而6个月后病灶仍持续存在或复发 → 改做核磁共振检查
b) 电疗结束后2~3个月颈部淋巴结仍在, 但原发鼻咽肿瘤已经消失
→ 根除性颈部淋巴廓清术(RND)
第三、四期疾病 同步化电疗(CCRT) ± 辅助性化疗(Adjuvant CT)
1. 同步化电疗(CCRT) ± 辅助性化疗(Adjuvant CT): 有两篇重要报告
a) Head and Neck Intergroup 0099: 非地方性鼻咽癌
Intergroup 0099第三期的随机研究(Al-Sarraf 1998, Proc ASCO 2001), 针对第三或第四期非转移病人随机分成 (1) 单纯电疗 70Gy(1.8~2.0 Gy/d) 或 (2) 同步化电疗 CDDP 100mg/m2 q3w x 3 cycles → 电疗结束后给予辅助性化疗CDDP 80mg/m2 + 5FU 1000mg/m2/d x 4d q4w x 3 cycles。这个研究因为同步化电疗组有明显的存活差异而提早结束。5年的无恶化存活率(PFS): CCRT优于RT(58% vs 29%)(p<0.001); 5年的整体存活率(OS): CCRT也优于RT(67% vs 37%)(p<0.001)。 对所有WHO类型的整体存活率和无恶化存活率也有差别: 整体存活率 WHO第一型37%, WHO第二型55%, WHO第三型60%(p=0.001)。虽然第三或第四期白血球减少或呕吐的发生率也较高, 加上化疗改善了局部和远处疾病的控制, 这个研究改变了鼻咽癌的标准处理。这是第一篇在第三/四期非转移鼻咽癌证实了CCRT → adjuvant CT优于RT alone 的随机研究, 2000年ASCO建议所有能够忍受如此具侵犯性疗法的病人都应该接受CCRT。但是在2002年ASCO提出质疑的是此研究单纯电疗组的结果太差, 5年无恶化存活率只有29%, 5年整体存活率只有37%; 另外因为毒性和病人拒绝, 只有55%的病人完成辅助性化疗。
b) Prince of Wales Hospital-Queen Elizabeth Hospital(PWH-QEH): 地方性鼻咽癌
PWH-QEH的第三期随机研究(JCO 2002)在局部晚期病人(Ho's N2/N3或 N1且淋巴≧4公分)随机分成 (1) 单纯电疗 或 (2) 同步化电疗 CDDP 40mg/m2 qw x 8, 对咽旁侵犯的病人两组都给予咽旁电疗增量。在无恶化存活率的分析中, 两组并没有差别; 因此, 当控制组采取较积极的电疗技术时, 整合治疗的好处相对地变小。然而, 对次族群的分析证明, 同步化电疗有意义地改善Ho's T3的无恶化存活率, 更进一步的是, 这改善主要是来自远处转移的降低, 这提供了同步化电疗能够改善局部晚期疾病的证据。
c) 2002年ASCO根据这两篇报告建议, 对UICC第三/四期疾病给予cisplatin的同步化电疗(不论是否加上CDDP/5-FU的辅助性化疗)视为标准治疗。多数病人在根治性电疗后因为毒性而无法忍受辅助性化疗, 这一部分需要进一步的临床研究。
2. 前导性化疗:
中国大陆在2001年JCO发表一个前导性化疗或单纯电疗的第三期随机研究:
5FU+BLM+CDDP x 2~3 → 电疗 单纯电疗 P值
无复发存活期(RFS) 未达到 50个月 -
5年无复发存活率 59% 49% 0.05
5年整体存活率 63% 56% 0.11
5年无局部复发率 82% 74% 0.04
5年无远处复发率 79% 75% 0.40
这研究证明前导性化疗对存活没有帮助, 不应该在临床研究以外应用。到2002年为止, 没有一个随机研究证明前导性化疗改善整体存活率, 因此2002年ASCO不建议在鼻咽癌常规给予前导性化疗。唯一适合前导性化疗的情况是巨大的T4颅内鼻咽癌侵犯靠近视神经交叉(optic chiasma)或脑干(brainstem), 这些是不可能避开电疗剂量器官; 给予前导性化疗后, 适当的电疗可以涵盖这个范围。
复发或转移 有10%病人可能治愈 → 不可轻言放弃
1. 局部复发
a) 再追加5000cGy的剂量(200 x 25) +/- 高温疗法(hyperthermia)
b) 在某些病人可以考虑拯救性手术切除(salvage resection)
2. 远处转移: 化学治疗在长庚FP, FBP, BEP常用
a) Boussen(1991): CR 19%, RR 79%; 有4个病人无疾病复发超过52个月以上
FBP(650/m2/d x5d; 15mg st 16/m2/d x5d; 100/m2) qm x 3 → 70Gy
b) 荣总(1995): FLP(800; 90; 20/m2d civ x 4d) 反应率大于80%
长庚的做法
1. 长庚治疗协定(1998):
新诊断病人 N0-1 N2-3
T0-2 RT alone Induction CT → RT
CDDP 50mg/m2 q2w x 6次
+ FT207 1# qid + LV 1# qid
T3-4 CCRT
CDDP 25/m2 D1 + HU 1# bid D1-5 qw Induction CT → CCRT
(剂量同上) (剂量同左)
DeVita第五版说:
今天, 多数的颈部N3疾病必须和电疗一起接受化疗; 颈部淋巴廓清术(neck dissection)保留到在电疗或化疗+电疗之后对持续的残余疾病做拯救性手术。
2. 对晚期疾病实在没什么好对策, 以下是长庚一般做法:
远处转移 新诊断病人 FP# x 6 cycle → RT
复发病人 Palliative CT: FBP* ≧ 6 cycle
局部复发 ≦ 3公分 Radiosurgery (24Gy/2fx/2wk)
＞3公分 CCRT(50Gy/5w + CDDP 30mg/m2 qw) → 3个月后MRI再评估 → 如果≦3公分 → Radiosurgery (12Gy/1fx)
# FP: 1000mg/m2/d x5d ; 100mg/m2 (if CR or PR → 追加2个疗程)
* FBP: 5FU 1000mg/m2 D1-3 + BLM 15mg iv D2-3 + CDDP 50mg/m2 D1
放射线治疗的后遗症
1. 耳下腺电疗后发生不同程度的口腔黏膜干燥
2. 牙齿问题: 口干燥病(xerostomia)或直接照射或骨头
3. 听力丧失和中耳炎(otitis media): 耳咽管(auditary tube)病变
4. 罕见的牙关紧闭(trismus): 翼状肌(pterygoid muscles)病变
5. 外耳道上皮内衬变得脆弱而且容易感染
6. 放射线照射下视丘、颞叶、和脑下垂体: 罕见有意义的后遗症
7. 颈部脊柱和脑干的放射线脊髓病变(radiation myelopathy): 罕见
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