早期鼻咽癌希罗达增敏放疗的临床I期研究
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早期鼻咽癌希罗达增敏放疗的临床I期研究
中山大学肿瘤防治中心，广东 广州， 510060
郭灵1 林焕新2 邱枋1
2004-5-19
目的：探讨希罗达对鼻咽癌增敏放疗的剂量限制毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD），同时观察疗效。
方法：从2002年8月至2003年6月，30例初诊淋巴结阳性临床分期全部为T2N1M0的II期鼻咽癌病人入组，全组中位年龄43岁(32-63岁)，ECOG体力状况评分≤2。放射治疗为鼻咽原发病灶68-72Gy/34-36次/7周，颈部淋巴结阳性区66-70Gy/ 33-35次/6.5～7周。希罗达分4个剂量组：500、750、1000 和 1250mg/m2，于放疗第1天开始每天2次服用(bid)，共14天，每3周1个疗程，共服用2个疗程。每个剂量组至少收入6个病人，6个病人全部完成2程化疗并进行毒性反应评价后，才进行剂量升级。结果：28例可评价疗效和毒性反应。500和750mg/m2/bid剂量组未出现任何严重剂量限制毒性。在1000mg /m2/bid剂量组，3例病人（3/9）出现III级口腔粘膜DLT。在1250mg/m2/bid剂量组，4例病人出现DLT，包括：III度口腔粘膜反应（4/6），III度腹泻并中性粒细胞减少性发热（1/6），III度血小板减少（1/6）。其他I、II级毒性包括：手足综合症（4/28）；疲劳（14/28）；恶心呕吐（19/28）；腹泻（5/27）和体重降低（21/28）。结论：希罗达作为鼻咽癌放射增敏剂安全有效，推荐剂量为1000mg/m2/bid。建议进行与5-FU对比的III期前瞻性临床研究。
Objective: The purpose of this study was to evaluate the dose-limiting toxicity (DLT) and maximum tolerated dose (MTD) of capecitabine when used concurrently with radiation therapy in patients with node-positive clinical stage II nasopharyngeal cancer. Response rate were also determined. Methods: From August 2002 to June 2003, 30 Patients with T2N1M0 stage II node-positive nasopharyngeal cancer were enrolled. Median age was 43 years (range 32-63 years), ECOG performance status < or = 2. Radiotherapy of 68-72Gy/34-36 fractions was delivered to the nasopharynx and 66-70Gy/33-35 fractions to the node-positive area. Capecitabine was administered orally the first day of radiotherapy in an intermittent schedule (14 days treatment; 7-day rest period) at 3-weekly intervals for two cycles. Patients were recruited into one of four escalating dose cohorts (500, 750, 1000 and 1250mg/m2/bid). Dose escalation occurred after six patients had completed 2 cycles of chemotherapy at the previous dose level with DLT assessed. Results: Twenty-eight were evaluable for toxicity and efficacy.. No DLT occurred at dosage group of 500 and 750 mg/m2/bid. 3 of 9 patients experienced DLT at 1000 mg/m2/bid with grade III stomatitis. 4 of 6 patients experienced DLT at 1250 mg/m2/bid with grade III stomatitis (four patients), grade III diarrhea with grade IV febrile neutropenia (one patient) and grade III thrombocytopenia (one patient). Other grade I and II toxicity include of hand and foot syndrome (4/28), fatigue(14/28), nausea and vomit(19/28), diarrhea (5/27), and weight loss(21/28). Conclusion: A dose of 1000 mg/m2/bid of capecitabine is recommended for use on an intermittent schedule in combination with radiotherapy. This regimen is tolerable and active in nasopharyngeal carcinoma. A randomised phase III comparison with 5-FU is justified
〔Subject words〕nasopharyngeal carcinoma; xeloda; chemotherapy; radiotherapy.
鼻咽癌为放化疗敏感肿瘤，通常认为早期病人单纯放疗可以根治，晚期病人常出现局部复发或远处转移，因此近年绝大多数临床研究均以改进晚期病人的疗效为目标。Chua(1)等认为根据1997年UICC鼻咽癌TNM分期，可将鼻咽癌分成4个组（T1-2N0-1；T1-2N2-3；T3-4N0-1；T3-4N2-3）进行分层治疗，第1组预后最好。但对第1组病例再进行深入研究发现：I期病人与II期病人预后有显著统计学差异，前者10年无病生存率为94%，后者为51%；II期病人中T2N0与T1-2N1病人的预后又有差异（尽管无统计学意义），前者10年无病生存率为60%而后者只有47%,因此淋巴结转移成为预后不好的标志。Cheng S等治疗44例I、II期（1997年UICC鼻咽癌TNM分期）鼻咽癌，I期病人行单纯放疗，II期行同期放化结合治疗，结果3年局控率分别为91.7% 和100%，作者认为放化结合治疗可以使II期病人的疗效与I期相当(2)。因此有必要对淋巴结阳性的II期鼻咽癌病人进行放化同期治疗的探讨，以进一步降低治疗失败率。
5-FU是鼻咽癌化疗的首选药物之一，是众所周知的放射增敏剂，但因为其在体内的半衰期只有15-20分钟，所以只有连续静脉注射维持一定的血药浓度，才具有肿瘤的放射增敏作用(3、4)。连续静脉注射5-FU必需建立长期的静脉通道如中心静脉置管，导致一系列副作用如出血、感染、血栓、气胸等等，亦给病人生活带来不便，并加重病人的医疗负担，因此绝大多数病人都愿意接受口服化疗。
希罗达为5-FU前体药物，在体内经过三步酶的作用最终转化为5-FU而发挥抗癌作用，但希罗达较5-FU有明显的优势：口服吸收好，无需静脉置管连续给药；血药浓度维持时间长，每日2次口服与5-FU连续24小时静脉注射药代动力学相仿；具有亲肿瘤性，由主要存在于肿瘤组织中的TP酶最终转化为5-FU而发挥抗瘤作用，在正常组织中浓度远远低于肿瘤组织，毒性反应降低(5)。因此我们选择希罗达作为鼻咽癌放射治疗增敏剂进行I-II期临床研究，在观察疗效的同时探讨其剂量限制毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）。
1 资料与方法
1.1 病例选择标准
经病理学证实的初诊鼻咽癌，临床分期（1992福州分期）为T2N1M0；年龄18-65岁；预计生存期大于6个月；全身功能状态评分（ECOG）0～2分；外周血白细胞计数>3.5x109/L, 中性粒细胞计数>1.5x109/L, 血小板计数＞100x109/L；心电图基本正常；肝肾功能正常；以往未接受过化疗；病人知情同意。治疗前常规行胸部X光照片、腹部B超和全身骨扫描检查以排除远处转移。
1.2 病例资料（见表1）
从2002年10月至2003年6月，30例经鼻咽病理活检证实的初诊鼻咽癌病人入组，其中男性22例，女性8例。中位年龄43岁（29-62岁）。所有病人均有临床可触及的颈部淋巴结，无可证实的远处转移，临床TNM分期为T2N1M0（1992福州分期）：II期。
1.3 治疗方案
使用直线加速器6MV或8MVX线进行放射治疗，每周照射5次，每次2Gy。根据模拟定位片设定靶区并运用计算机控制的模型切割机对所有射野制作低熔点铅挡块进行适形放疗。首次治疗拍摄射野验证片，以使治疗误差控制在5mm以内。第1段治疗用两颞侧面颈联合野包括临床肿瘤、亚临床区和上颈部淋巴引流区，剂量36-40Gy/18-20次，下颈部和锁骨上区以前切线野照射相同剂量。接着用双耳前野或面颈联合小野避开脊髓对鼻咽部追加剂量至68Gy/34次或60-62Gy/30-31次，后者再行鼻咽后装治疗15-20Gy/3-4次。颈淋巴结区预防剂量50Gy/25次，颈淋巴结阳性区剂量为64-70Gy/32-35次。
化疗与放射治疗同时进行。方法为希罗达第1-14天每天2次口服，每3周1个疗程，共2个疗程。服用方法为每天早餐和晚餐后30分钟用200ml温开水送服，两次服药间隔为12±2小时。希罗达起始剂量为500mg/m2, bid，每个剂量水平至少治疗6例，如果6例均未发生DLT，则按250mg/m2, bid进行剂量递增，如果3/6病人出现DLT则再以同样剂量治疗3例，3例中再未发生DLT，则继续剂量递增；如2/3患者出现DLT则实验终止。表2显示了病人入组情况。
1.4 疗效和毒性反应评价
根据NCIC CTC（National Cancer Institute of Canada Common Toxicity Criteria: Version 2.0）标准在放疗中每周评价1次急性毒性反应（除外手-足综合征）(6)。手-足综合征的评价标准分1-3级(7)，I级：感觉异常、麻木、刺痛、无痛性肿胀或红斑，但不影响正常日常活动；II级：肿痛性红斑，影响正常日常活动；III级：湿性脱皮、溃疡、水泡、严重疼痛或任何使日常活动无法进行的症状。根据WHO标准在化疗结束时进行临床疗效评价，在放疗结束时同时行临床和影像学疗效评价。CR定义为肿瘤全部消失；PR为肿瘤消退超过50%；SD为肿瘤消退小于50%；PD为肿瘤增大。剂量限制毒性（DLT）定义为：①任何持续超过7天以上的III-IV级血液学毒性；②IV级口腔黏膜反应或III级口腔黏膜反应持续超过3周；③II级手-足综合症持续超过3周或III级手-足综合症④IV度腹泻；⑤任何其他导致放疗中断7天以上的毒性反应。最大耐受剂量（MTD）定义为在某一剂量水平≥4/6的患者出现DLT的下一级剂量。
2 结果
2.1 毒性反应（见表3）
30个病人共完成57个疗程希罗达化疗，其中28例（56个疗程）可评价疗效和毒性反应。从表3可见，在500和750mg/m2剂量组未出现任何严重毒性反应。在1000mg/m2剂量组，共入组11例，2例出组：1例在第1疗程第10天出现IV度血小板减少，后诊断为原发性血小板减少性紫癜；另1例在完成第1程化疗后拒绝继续化疗。本组3/6例病人出现III级口腔粘膜DLT，后续治疗的3例中未发现DLT。在1250mg/m2剂量组，4例病人出现DLT，包括：III度口腔粘膜反应（4/6），III度腹泻并IV度中性粒细胞减少性发热（1/6），III度血小板减少（1/6）。其他I-II级毒性包括：手足综合症（4/28）；疲劳（14/28）；恶心呕吐（19/28）；腹泻（5/28）和体重下降（21/28）。
2.1 疗效
在治疗中期即化疗结束时，总有效率(CR+PR) 92.9%，其中CR42.9%（12/28），PR46.4%（13/28）；SD10.7%（3/28）；单纯颈部淋巴结CR50%（14/28：），单纯鼻咽肿瘤CR为46.4%（13/28：）（见表4）。治疗结束CR96.4%（27/28），1例治疗中期已达PR患者鼻咽肿瘤微小残留,治疗后1月肿瘤消失。
3 讨论
临床前期研究显示希罗达具有明显的放射增敏作用。射线可以显著上调荷瘤小鼠肿瘤组织中TP酶的活性，而不影响周围正常组织，从而提高了希罗达对肿瘤组织的杀伤力，同时亦减轻了正常组织的放射损伤。在同一肿瘤中，希罗达加放疗的疗效显著高于5-FU加放疗(8)。希罗达的放射增敏作用在直肠癌及其他消化道癌的治疗中得到证实，口服希罗达可以取得与5-FU连续静脉灌注同样的抗瘤效果而明显减低的毒性反应(9、10)。目前仍未见关于希罗达放射增敏治疗鼻咽癌的报导，但Chua DT(11)运用希罗达单药治疗铂类药物治疗后失败的复发和/或转移鼻咽癌取得了与其它两药或多药联合方案相当的疗效，提示希罗达是治疗鼻咽癌的有效药物。本研究显示希罗达与放疗同期治疗鼻咽癌在治疗中期有效率已达92.9%，提示希罗达加速了肿瘤消退。
目前认为放化同期治疗鼻咽癌疗效优于诱导或辅助化疗，首选药物为铂类加5-FU，但由于5-FU的严重粘膜毒性反应及给药方法的复杂性而限制了治疗计划的实施(12)。在大肠癌大宗病例的III期随机对照临床研究中，希罗达与5-FU相比表现出明显的优势：疗效提高，除手足综合症外其它毒性反应如粘膜毒性、腹泻、中性粒细胞降低等显著降低，因此目前认为希罗达可以取代5-FU成为大肠癌治疗的首选药物(13)。Miwa及其同事发现肿瘤组织中的TP酶活性较正常组织高3-10倍。这一事实在多种肿瘤组织如：结肠直肠癌、胃癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、肾癌、膀胱癌、甲状腺癌等都已得到证实(14)。TP酶的亲肿瘤性是希罗达疗效提高而同时毒性反应减低的关键。在鼻咽癌中TP酶是否高表达，目前尚无报导，因此希罗达可否取代5-FU成为鼻咽癌放化结合治疗的首选药物，有待进一步研究证实。
本研究病人顺应性好，无治疗相关性死亡，2例病人出组，只有1例因为胃肠反应而拒绝治疗，另外1例在第1程化疗中即发现IV度血小板减少，后诊断为原发性血小板减少性紫癜。文献报道希罗达的主要剂量限制毒性为手足综合征。在希罗达增敏治疗直肠癌的临床I期研究中，在1000mg/m2/bid剂量组有2个（2/6）病人出现III度手足综合征(15)。Vaishampayan(9)运用希罗达加同期放疗治疗消化道癌32例，9例病人出现I度手足综合征，主要发生于≥800mg/m2/bid剂量组，提示手足综合征的发生与希罗达的剂量强度有关。本文手足综合征发生率只有14.2%(4/28)，全部发生于≥1000mg/m2/bid剂量组，且均为I度反应，多发生于治疗后期，经口服维生素B6及止痛剂好转，无需中断治疗。本组手足综合征发生率低、程度轻的原因，可能是因为病人全部为初治鼻咽癌，年龄较轻（中位年龄43岁），全身体力状况好，对化疗耐受性好有关。本组主要的毒性反应为严重口腔粘膜炎，全部发生于≥1000mg/m2/bid剂量组，多出现于治疗第3周，持续2-5周，经止痛、抗炎、支持治疗，病人均可坚持完成治疗，未出现治疗中断。其他较普遍的1-2级毒性（一半以上病人出现的毒性反应）包括白细胞、血小板降低，乏力、恶心和/或呕吐及体重降低，血液学毒性通常出现于希罗达治疗完成后，不需停止治疗。
作者认为希罗达作为放射增敏剂治疗鼻咽癌安全有效，推荐剂量为1000mg/m2/bid，连续服用14天，每3周一个疗程，共2个疗程。希罗达是否可以代替5-FU成为鼻咽癌治疗的一线药物，有待III期临床研究证实。
参考文献
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14.Miwa M, Ura M, Nishida M, et al. Design of a novel oral fluopyrimidine carbamate, Capecitabine, which generates 5- fluorouracil selectively in tumors by enzymes concentrated in human liver and cancer tissue. Eur J Cancer 1998, 34: 1274-1281.
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中山大学肿瘤防治中心，广东 广州， 510060
郭灵1 林焕新2 邱枋1
2004-5-19
目的：探讨希罗达对鼻咽癌增敏放疗的剂量限制毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD），同时观察疗效。
方法：从2002年8月至2003年6月，30例初诊淋巴结阳性临床分期全部为T2N1M0的II期鼻咽癌病人入组，全组中位年龄43岁(32-63岁)，ECOG体力状况评分≤2。放射治疗为鼻咽原发病灶68-72Gy/34-36次/7周，颈部淋巴结阳性区66-70Gy/ 33-35次/6.5～7周。希罗达分4个剂量组：500、750、1000 和 1250mg/m2，于放疗第1天开始每天2次服用(bid)，共14天，每3周1个疗程，共服用2个疗程。每个剂量组至少收入6个病人，6个病人全部完成2程化疗并进行毒性反应评价后，才进行剂量升级。结果：28例可评价疗效和毒性反应。500和750mg/m2/bid剂量组未出现任何严重剂量限制毒性。在1000mg /m2/bid剂量组，3例病人（3/9）出现III级口腔粘膜DLT。在1250mg/m2/bid剂量组，4例病人出现DLT，包括：III度口腔粘膜反应（4/6），III度腹泻并中性粒细胞减少性发热（1/6），III度血小板减少（1/6）。其他I、II级毒性包括：手足综合症（4/28）；疲劳（14/28）；恶心呕吐（19/28）；腹泻（5/27）和体重降低（21/28）。结论：希罗达作为鼻咽癌放射增敏剂安全有效，推荐剂量为1000mg/m2/bid。建议进行与5-FU对比的III期前瞻性临床研究。
Objective: The purpose of this study was to evaluate the dose-limiting toxicity (DLT) and maximum tolerated dose (MTD) of capecitabine when used concurrently with radiation therapy in patients with node-positive clinical stage II nasopharyngeal cancer. Response rate were also determined. Methods: From August 2002 to June 2003, 30 Patients with T2N1M0 stage II node-positive nasopharyngeal cancer were enrolled. Median age was 43 years (range 32-63 years), ECOG performance status < or = 2. Radiotherapy of 68-72Gy/34-36 fractions was delivered to the nasopharynx and 66-70Gy/33-35 fractions to the node-positive area. Capecitabine was administered orally the first day of radiotherapy in an intermittent schedule (14 days treatment; 7-day rest period) at 3-weekly intervals for two cycles. Patients were recruited into one of four escalating dose cohorts (500, 750, 1000 and 1250mg/m2/bid). Dose escalation occurred after six patients had completed 2 cycles of chemotherapy at the previous dose level with DLT assessed. Results: Twenty-eight were evaluable for toxicity and efficacy.. No DLT occurred at dosage group of 500 and 750 mg/m2/bid. 3 of 9 patients experienced DLT at 1000 mg/m2/bid with grade III stomatitis. 4 of 6 patients experienced DLT at 1250 mg/m2/bid with grade III stomatitis (four patients), grade III diarrhea with grade IV febrile neutropenia (one patient) and grade III thrombocytopenia (one patient). Other grade I and II toxicity include of hand and foot syndrome (4/28), fatigue(14/28), nausea and vomit(19/28), diarrhea (5/27), and weight loss(21/28). Conclusion: A dose of 1000 mg/m2/bid of capecitabine is recommended for use on an intermittent schedule in combination with radiotherapy. This regimen is tolerable and active in nasopharyngeal carcinoma. A randomised phase III comparison with 5-FU is justified
〔Subject words〕nasopharyngeal carcinoma; xeloda; chemotherapy; radiotherapy.
鼻咽癌为放化疗敏感肿瘤，通常认为早期病人单纯放疗可以根治，晚期病人常出现局部复发或远处转移，因此近年绝大多数临床研究均以改进晚期病人的疗效为目标。Chua(1)等认为根据1997年UICC鼻咽癌TNM分期，可将鼻咽癌分成4个组（T1-2N0-1；T1-2N2-3；T3-4N0-1；T3-4N2-3）进行分层治疗，第1组预后最好。但对第1组病例再进行深入研究发现：I期病人与II期病人预后有显著统计学差异，前者10年无病生存率为94%，后者为51%；II期病人中T2N0与T1-2N1病人的预后又有差异（尽管无统计学意义），前者10年无病生存率为60%而后者只有47%,因此淋巴结转移成为预后不好的标志。Cheng S等治疗44例I、II期（1997年UICC鼻咽癌TNM分期）鼻咽癌，I期病人行单纯放疗，II期行同期放化结合治疗，结果3年局控率分别为91.7% 和100%，作者认为放化结合治疗可以使II期病人的疗效与I期相当(2)。因此有必要对淋巴结阳性的II期鼻咽癌病人进行放化同期治疗的探讨，以进一步降低治疗失败率。
5-FU是鼻咽癌化疗的首选药物之一，是众所周知的放射增敏剂，但因为其在体内的半衰期只有15-20分钟，所以只有连续静脉注射维持一定的血药浓度，才具有肿瘤的放射增敏作用(3、4)。连续静脉注射5-FU必需建立长期的静脉通道如中心静脉置管，导致一系列副作用如出血、感染、血栓、气胸等等，亦给病人生活带来不便，并加重病人的医疗负担，因此绝大多数病人都愿意接受口服化疗。
希罗达为5-FU前体药物，在体内经过三步酶的作用最终转化为5-FU而发挥抗癌作用，但希罗达较5-FU有明显的优势：口服吸收好，无需静脉置管连续给药；血药浓度维持时间长，每日2次口服与5-FU连续24小时静脉注射药代动力学相仿；具有亲肿瘤性，由主要存在于肿瘤组织中的TP酶最终转化为5-FU而发挥抗瘤作用，在正常组织中浓度远远低于肿瘤组织，毒性反应降低(5)。因此我们选择希罗达作为鼻咽癌放射治疗增敏剂进行I-II期临床研究，在观察疗效的同时探讨其剂量限制毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）。
1 资料与方法
1.1 病例选择标准
经病理学证实的初诊鼻咽癌，临床分期（1992福州分期）为T2N1M0；年龄18-65岁；预计生存期大于6个月；全身功能状态评分（ECOG）0～2分；外周血白细胞计数>3.5x109/L, 中性粒细胞计数>1.5x109/L, 血小板计数＞100x109/L；心电图基本正常；肝肾功能正常；以往未接受过化疗；病人知情同意。治疗前常规行胸部X光照片、腹部B超和全身骨扫描检查以排除远处转移。
1.2 病例资料（见表1）
从2002年10月至2003年6月，30例经鼻咽病理活检证实的初诊鼻咽癌病人入组，其中男性22例，女性8例。中位年龄43岁（29-62岁）。所有病人均有临床可触及的颈部淋巴结，无可证实的远处转移，临床TNM分期为T2N1M0（1992福州分期）：II期。
1.3 治疗方案
使用直线加速器6MV或8MVX线进行放射治疗，每周照射5次，每次2Gy。根据模拟定位片设定靶区并运用计算机控制的模型切割机对所有射野制作低熔点铅挡块进行适形放疗。首次治疗拍摄射野验证片，以使治疗误差控制在5mm以内。第1段治疗用两颞侧面颈联合野包括临床肿瘤、亚临床区和上颈部淋巴引流区，剂量36-40Gy/18-20次，下颈部和锁骨上区以前切线野照射相同剂量。接着用双耳前野或面颈联合小野避开脊髓对鼻咽部追加剂量至68Gy/34次或60-62Gy/30-31次，后者再行鼻咽后装治疗15-20Gy/3-4次。颈淋巴结区预防剂量50Gy/25次，颈淋巴结阳性区剂量为64-70Gy/32-35次。
化疗与放射治疗同时进行。方法为希罗达第1-14天每天2次口服，每3周1个疗程，共2个疗程。服用方法为每天早餐和晚餐后30分钟用200ml温开水送服，两次服药间隔为12±2小时。希罗达起始剂量为500mg/m2, bid，每个剂量水平至少治疗6例，如果6例均未发生DLT，则按250mg/m2, bid进行剂量递增，如果3/6病人出现DLT则再以同样剂量治疗3例，3例中再未发生DLT，则继续剂量递增；如2/3患者出现DLT则实验终止。表2显示了病人入组情况。
1.4 疗效和毒性反应评价
根据NCIC CTC（National Cancer Institute of Canada Common Toxicity Criteria: Version 2.0）标准在放疗中每周评价1次急性毒性反应（除外手-足综合征）(6)。手-足综合征的评价标准分1-3级(7)，I级：感觉异常、麻木、刺痛、无痛性肿胀或红斑，但不影响正常日常活动；II级：肿痛性红斑，影响正常日常活动；III级：湿性脱皮、溃疡、水泡、严重疼痛或任何使日常活动无法进行的症状。根据WHO标准在化疗结束时进行临床疗效评价，在放疗结束时同时行临床和影像学疗效评价。CR定义为肿瘤全部消失；PR为肿瘤消退超过50%；SD为肿瘤消退小于50%；PD为肿瘤增大。剂量限制毒性（DLT）定义为：①任何持续超过7天以上的III-IV级血液学毒性；②IV级口腔黏膜反应或III级口腔黏膜反应持续超过3周；③II级手-足综合症持续超过3周或III级手-足综合症④IV度腹泻；⑤任何其他导致放疗中断7天以上的毒性反应。最大耐受剂量（MTD）定义为在某一剂量水平≥4/6的患者出现DLT的下一级剂量。
2 结果
2.1 毒性反应（见表3）
30个病人共完成57个疗程希罗达化疗，其中28例（56个疗程）可评价疗效和毒性反应。从表3可见，在500和750mg/m2剂量组未出现任何严重毒性反应。在1000mg/m2剂量组，共入组11例，2例出组：1例在第1疗程第10天出现IV度血小板减少，后诊断为原发性血小板减少性紫癜；另1例在完成第1程化疗后拒绝继续化疗。本组3/6例病人出现III级口腔粘膜DLT，后续治疗的3例中未发现DLT。在1250mg/m2剂量组，4例病人出现DLT，包括：III度口腔粘膜反应（4/6），III度腹泻并IV度中性粒细胞减少性发热（1/6），III度血小板减少（1/6）。其他I-II级毒性包括：手足综合症（4/28）；疲劳（14/28）；恶心呕吐（19/28）；腹泻（5/28）和体重下降（21/28）。
2.1 疗效
在治疗中期即化疗结束时，总有效率(CR+PR) 92.9%，其中CR42.9%（12/28），PR46.4%（13/28）；SD10.7%（3/28）；单纯颈部淋巴结CR50%（14/28：），单纯鼻咽肿瘤CR为46.4%（13/28：）（见表4）。治疗结束CR96.4%（27/28），1例治疗中期已达PR患者鼻咽肿瘤微小残留,治疗后1月肿瘤消失。
3 讨论
临床前期研究显示希罗达具有明显的放射增敏作用。射线可以显著上调荷瘤小鼠肿瘤组织中TP酶的活性，而不影响周围正常组织，从而提高了希罗达对肿瘤组织的杀伤力，同时亦减轻了正常组织的放射损伤。在同一肿瘤中，希罗达加放疗的疗效显著高于5-FU加放疗(8)。希罗达的放射增敏作用在直肠癌及其他消化道癌的治疗中得到证实，口服希罗达可以取得与5-FU连续静脉灌注同样的抗瘤效果而明显减低的毒性反应(9、10)。目前仍未见关于希罗达放射增敏治疗鼻咽癌的报导，但Chua DT(11)运用希罗达单药治疗铂类药物治疗后失败的复发和/或转移鼻咽癌取得了与其它两药或多药联合方案相当的疗效，提示希罗达是治疗鼻咽癌的有效药物。本研究显示希罗达与放疗同期治疗鼻咽癌在治疗中期有效率已达92.9%，提示希罗达加速了肿瘤消退。
目前认为放化同期治疗鼻咽癌疗效优于诱导或辅助化疗，首选药物为铂类加5-FU，但由于5-FU的严重粘膜毒性反应及给药方法的复杂性而限制了治疗计划的实施(12)。在大肠癌大宗病例的III期随机对照临床研究中，希罗达与5-FU相比表现出明显的优势：疗效提高，除手足综合症外其它毒性反应如粘膜毒性、腹泻、中性粒细胞降低等显著降低，因此目前认为希罗达可以取代5-FU成为大肠癌治疗的首选药物(13)。Miwa及其同事发现肿瘤组织中的TP酶活性较正常组织高3-10倍。这一事实在多种肿瘤组织如：结肠直肠癌、胃癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、肾癌、膀胱癌、甲状腺癌等都已得到证实(14)。TP酶的亲肿瘤性是希罗达疗效提高而同时毒性反应减低的关键。在鼻咽癌中TP酶是否高表达，目前尚无报导，因此希罗达可否取代5-FU成为鼻咽癌放化结合治疗的首选药物，有待进一步研究证实。
本研究病人顺应性好，无治疗相关性死亡，2例病人出组，只有1例因为胃肠反应而拒绝治疗，另外1例在第1程化疗中即发现IV度血小板减少，后诊断为原发性血小板减少性紫癜。文献报道希罗达的主要剂量限制毒性为手足综合征。在希罗达增敏治疗直肠癌的临床I期研究中，在1000mg/m2/bid剂量组有2个（2/6）病人出现III度手足综合征(15)。Vaishampayan(9)运用希罗达加同期放疗治疗消化道癌32例，9例病人出现I度手足综合征，主要发生于≥800mg/m2/bid剂量组，提示手足综合征的发生与希罗达的剂量强度有关。本文手足综合征发生率只有14.2%(4/28)，全部发生于≥1000mg/m2/bid剂量组，且均为I度反应，多发生于治疗后期，经口服维生素B6及止痛剂好转，无需中断治疗。本组手足综合征发生率低、程度轻的原因，可能是因为病人全部为初治鼻咽癌，年龄较轻（中位年龄43岁），全身体力状况好，对化疗耐受性好有关。本组主要的毒性反应为严重口腔粘膜炎，全部发生于≥1000mg/m2/bid剂量组，多出现于治疗第3周，持续2-5周，经止痛、抗炎、支持治疗，病人均可坚持完成治疗，未出现治疗中断。其他较普遍的1-2级毒性（一半以上病人出现的毒性反应）包括白细胞、血小板降低，乏力、恶心和/或呕吐及体重降低，血液学毒性通常出现于希罗达治疗完成后，不需停止治疗。
作者认为希罗达作为放射增敏剂治疗鼻咽癌安全有效，推荐剂量为1000mg/m2/bid，连续服用14天，每3周一个疗程，共2个疗程。希罗达是否可以代替5-FU成为鼻咽癌治疗的一线药物，有待III期临床研究证实。
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