肿瘤临床试验设计

随着医学实验的不断丰富，多种新药、新疗法等不断涌现。为了更好地说明问题，使其具有真实性、实用性，必须进行临床科研试验。临床科研试验设计就是临床科研具体内容、方法的设想和计划安排，包括专业设计和统计学设计。如果设计不严谨，试验组和对照组缺乏可比性，观察对象没有足够的数量，观察指标不明确，疗效判断不规范化、不量化。分析结果自觉不自觉地掺杂观察者的主观成份，所有这些都大大影响了研究结果的可靠性，不能为临床实践提供指导。本文试述肿瘤临床试验设计的有关问题。
l 确立研究假设
研究题目确定以后，应当根据研究目的建立研究假设，一般以主要问题和辅助问题的形式表达，主要问题是研究本课题的假设，辅助问题是进一步补充说明和完善本次研究的假设。现以研究某疗法对鼻咽癌的疗效为例加以说明，主要问题是：鼻咽癌放疗十（顺拍十5－Fu）化疗是否优于单纯放疗的效果。辅助问题：①不同化疗剂量组的疗效是否相同？②化疗的副作用如何？③受试对象的依从性如何?由此可见主要研究问题十分重要，临床试验结果应对此作切合实际的回答，所以在临床设计的各个环节都应围绕此问题进行周密的安排，采取有效的措施，控制各种非试验因素的干扰。辅助问题是对主要研究问题的补充说明，须紧紧围绕主题进行安排，不宜将与此无关的问题作为辅助问题进行研究。辅助问题过多，所需样本含量可能越大、耗费也越多。一般说来，临床科研的目的就是阐明某因素或某些因素对受试对象有什么效应或影响。处理因素、受试对象及试验效应是临床科研试验中的三个基本要素。基本要素确定的正确与否直接影响到试验结果，所以在临床试验设计中占有重要地位。
2 确定合格的受试对象
根据课题的目的，严格规定受试对象的诊断标准、纳入标准和排除标准。这三个标准是确定合格对象的互为补充不可分割的条件，在实验过程中，必须严格按照已制订的标准选择受试者。避免因选择性偏椅的产生。受试者的诊断标准，为了更好地与国际接轨，最好采用国际诊断标准，其次为国内统一标准，或全国性学术组织制订的诊断标准，尚有高校教科书记载的有关诊断标准，或地方性学术组织制定的诊断标准。纳入标准时规定其病情、病型、病期、年龄、性别、职业等。排除标准是指不应该被纳入研究的条件，通常是同时患有其他病或合并症，不合作者以及不能随访者。由于试验目的各异，受试对象的条件有所侧重，如Ⅰ期试验，是为Ⅱ期研究制定正确的剂量。受试对象是经组织学确诊的恶性肿瘤，以实体瘤为宜，并且标准疗法的治疗已不可能或无效的。但仍保留能够评价副作用的脏器功能，如骨髓、肾、肝、心脏等。Ⅱ期研究目的是评价有无疗效，因为受试者的条件大大影响治疗效果，故受试对象的条件选择非常重要。首先是经组织学上证实是癌，具有能够测定和评价的意义，无严重的合并症及活动性重复癌，必须有2－3个月的生存期。最好是未经其他放、化疗的病例。Ⅲ期的研究是Ⅱ期研究的继续深入，是确定新药或新疗法的应用性，受试者的条件同Ⅱ期研究一样。
3 正确地估计样本量
临床试验必须有相当数量的合格受试者。从一个或少数几个所得的结论可能由于机遇的影响，如个体存在的生物差异或其他一些偶然因素，难以反映患病人群的规律。为使其研究结论具有外展性，必须有足够数量的病例重复，病例越多，结论越正确，越可靠，但消耗的人力、物力越大。估计需要样本量的基本原则有：①根据经验或预试验结果，如各组间差异大，样本量就要小些，反之要大些。②受试对象间的差异较大，所需样本量就相对多，反之要少些。③一般而言，计量资料可小些如对20-30例，计数资料要大些。④估计误差（标准差）越小，所需例数就越多。
由于临床病例是逐渐收治的，而序贯设计的中心思想就是逐渐增加例数，其次临床科研需要的例数较多，但要多少才合适，序贯设计能使病例数恰到好处，不多也不少。
4 设立对照组
设立对照组的目的是为了进行有效的比较和鉴别。因为治疗效果还受心理、年龄、性别、病程等影响。设立对照组的原则是均衡性，即试验组与对照组除了研究处理因素如药物、新疗法不同外，其他因素如年龄、性别、病期应尽可能一致，例数也尽可能相等。但在临床试验中设立对照组往往会受到病人或医生的反对及责难，认为试验组得到了治疗（他们认为试验中的治疗是更有效的治疗，而对照组却得不到这种治疗或接受安慰剂，是一种不道德行为）。我们应该认识
到，医学的进步要依靠科学研究并且最终要依靠以人为对象的临床试验，既然要进行某种治疗的临床试验，就意味着这种治疗是否有效尚不能定论。设立对照正是要科学地确定这种治疗是否正确有效。对照方法有非随机对照和随机对照。
4.1 非随机对照研究
主要用于Ⅱ期临床研究。非随机对照分为历史对照和标准对照（文献对照）。标准对照即一些疗效已被公认的标准治疗方法作为对照，历史对照是与自己以前不同年代的治疗结果进行比较。这两种对照比较方便，节省人力、物力，但偏倚性很大。因此它们只能在研究组与对照组之间研究的结果差异十分大时才有意义。此外历史对照组应是3年以内的资料，在患者的类型、疾病性质、诊断标准、病期、辅助疗法、患者选择标准及效果判断标准等方面无差别。标准对照研究时，研究组与标准对照组的病例要配比。
4．2随机对照研究
为了确保试验组与对照组的均衡性和齐同性，必须进行随机分组。随机不是“随便”或“随意”，有其特定的含义和实施方法，使受试对象有均等的机会被分配到某一组，而不受研究者或受试对象主观因素所左右，使除研究因素以外的非研究因素（包括已知的如性别、年龄、一般状况、组织学类型、临床分期，以及未知的），在两组间分布均衡。保证组间的可比性，从而提高研究结论的有效性、真实性。
随机法有简单随机化、区组随机化、分层随机化等，它们各有优缺点。简单随机化的方法简便、可行，但在研究最早阶段，两组均等的机会减少，有可能使晚期或早期病人较多地分配到某一组别，造成早、晚期病人构成不一样，随着受试者增多，两组例数不等的机会减少。受试病例达100名，概率稍大于0．05，超过200例时，可保证组间的可比性。区组随机化是根据受试者进入研究的时间先后顺序，将其分成内合相等病例数的若干区组，而后区组内的受试者被随机分配到不同组别，优点是保持组间例数均等，有可比性。缺点是如果不作双盲试验，同时研究者又知道区组的含量大小，则很容易事先知道每一区组最后病人的分组去向，而导致选择性偏倚。分层随机化是根据疾病的转归、预后及可能产生影响的因素分成若干层次，然后在层内将受试者随机分配至不同组别；结果是两组患者的有关重要因素得到了均衡，但样本太小分层过多，则难以实施。
另外，无对照组研究主要适用于试验治疗，即Ⅰ期研究。尽管对照是十分必要的，但在特殊情况下，如：肝癌如能治好一二例，不用什么对照，也是很了不起的效果。这时不是没有对照，因为该病以往100％高死亡率，本身就是一个严格的潜在对照。
5 确定观察指标，统一判断标准
确定统一的治疗方案、观察指标和方法，使两组得到同样的处理和观察，以取得较为真实的结果。为了克服研究者希望自己的研究结果得出阳性结果而产生的期望性偏倚，最可靠的方法是“盲法”的实施。有时因道德伦理，无法进行盲法观测。在确定治疗方案后不能任意改变试验性措施，严格控制可变因素：①干扰：试验组内的个体额外地接受与试验药物类似的其他措施，夸大试验的效应，导致组间的差异扩大，③沾染：即对照组内的个体接受了试验药物或类似措施。临床试验的结论是从观测指标提供数据分析推算出来的，所以确定观察指标，统一判断方法，就成为评价该项研究结论真实性和价值的重要部分。所以选定指标是临床科研中至关重要的问题，所选用的指标必须与科研题意有本质的联系，并能确切地反映被试因素的效应。一个好的指标应该是客观性强，灵敏度与精确度较高。所以应选择先进仪器设备，采用先进技术。疗效判定标准，最好采用国际标准即世界卫生组织。临床科研的对象都是患者，是生活在社会环境中的人，所以心理因素、社会因素和其它因素都可能对研究结果有较大的影响。心理影响不仅来自于患者，也来自于研究人员，由于主观指标（症状和体征）易受研究人员心理状态的影响，对主观指标（症状、体征）应进行量化处理（量表法、测量项目分级化和加权以及形象排列分级）。试验中尽量采用客观测量数据的指标，如 CEA、AFP等等，作为评价指标。
6 注重随访
由于肿瘤的治疗目的是延长肿瘤病人的生存时间及提高生存质量，乃至使病人治愈。远期疗效结果通过随访受试者而得到。随访是肿瘤临床研究中具有非常重要的价值。众所周知，随访率的高低直接关系科研结果。在国际会议及重要医学期刊上患者的随访率均在95％以上。失访率＞15%时，结论的真实性大大降低。故随访是临床科研的一个重要组成部分。目前最主要的随访是信访。随访表要设计好，使患者明白易懂。容易填写，能反映出患者是否健康或出现肿瘤复发、转移征象。随访要求每年至少进行一次，将随访的结果存档。由于各地兴起大批新居民住宅楼，为避免搬迁或外出打工后失访，应填写患者直系亲属的姓名、详细地址、邮政编码，可以在收不到病人回信时，通过亲属随访。
7 实验结果的处理和分析
实验结果的处理和临床实验设计密切相关。如果实验结果不可靠，条件控制木严格，或技术误差很大，不可能得出正确的结论，因此开始进行临床研究实验设计时，就应严格按统计学的要求进行，实验结果数据必须按统计学要求处理。控制假阳性（a）和假阴性（p），使临床试验真实可靠。
总之，肿瘤临床科研试验的一般特点是前瞻性研究，必须跟踪肿瘤病人；对受试对象施加一种或多种处理；必须有对照组；以患者为对象，需考虑患者的安全及某些伦理问题，故进行科研时必须坚持严肃的态度，严密的方法，严格的要求，尽量遵循对照、均衡随机和重复的原则。

说明：今天整理硬盘时发现的，出处已搞不清了，大家参考一下。