从模型到临床：实验动物研究的五大技术变革

过去，模式动物的核心任务，是把疾病模型做出来。

如今，研究者不再满足于构建一个疾病模型，而是更进一步追问：

它能否预测人体反应？能否支撑临床决策？能否在效率、伦理与成本之间取得新的平衡？

近年来，模式动物领域正站在新的转折点上。CRISPR工具持续迭代，人源化模型从工具升级为平台，3R替代在全球监管推动下加速落地，非人灵长类研究叩开临床转化大门，而临床转化鸿沟的现实又在倒逼模型体系全面革新。

这是一场围绕如何更准确地理解和预测人体反应展开的协同变革。

CRISPR技术持续迭代

CRISPR/Cas9已成为基因修饰小鼠模型构建的行业标配^[1]。随着疾病机制研究不断深入，研究需求也从简单的基因敲除、敲入，转向更细颗粒度的遗传操作。两项衍生技术正快速成熟：

• Base Editing，碱基编辑：无需切断DNA双链，即可实现单碱基的精准替换，尤其适合模拟点突变相关疾病；
• Prime Editing，先导编辑：结合逆转录酶与pegRNA，可实现小片段插入、删除与替换，为复杂致病突变的精准构建提供更多可能。

2025年西班牙团队在《Nature Leukemia》利用CRISPR/Cas9构建人源化GATA2缺陷模型，揭示造血干细胞过早衰老的分子机制^[2]。同样值得关注的是递送技术的突破，同济大学李永勇团队在《Advanced Functional Materials》发表研究，利用工程化活体细菌递送CRISPR/Cas9系统，实现肿瘤缺氧区域靶向编辑，细胞内侵袭效率较传统方法提升约23.7倍^[3]。

编辑工具越来越精准，递送方式也在不断突破边界。二者共同推动模式动物研究进入新的阶段：从构建模型，迈向在活体复杂环境中实现可控干预。

人源化模型升级——从工具到平台

精准编辑能够构建更复杂的遗传背景，但如果模型的免疫系统、组织微环境和药物响应仍与人体相差甚远，临床预测价值依然有限。

因此，人源化小鼠正在从过去的特定实验工具，加速演变为面向药物研发和临床转化的综合平台。

尤其在肿瘤免疫、细胞治疗、自身免疫和感染性疾病研究中，研发者关注的已不再只是是否表达某个人源基因，而是：

• 能否重建更接近人体的免疫系统；
• 能否呈现肿瘤与免疫细胞之间的动态互作；
• 能否评价免疫治疗的疗效、毒性和耐药机制；
• 能否为不同患者亚群提供更具参考价值的分层数据。

这正是人源化模型的价值所在。

以PD-1/PD-L1抑制剂、CAR-T、Treg细胞疗法等为代表的新型疗法，其作用机制高度依赖免疫微环境。传统免疫缺陷鼠或普通小鼠模型，往往难以完整反映人体中的免疫应答过程；而具备人源免疫系统的人源化模型，则为疗效评价与机制验证提供了更接近临床的研究场景。

2025年《Nature Communications》发表研究，通过CRISPR编辑构建低免疫原性异体Treg细胞，在人源化小鼠皮肤移植模型中实现有效免疫抑制^[4]，为现货型异体Treg疗法奠定基础。

产业端，药康生物已建立完整的人源化模型产品矩阵，覆盖肿瘤免疫、自身免疫、代谢疾病等领域，高通量表型分析平台结合AI与自动化设备，正实现从模型构建到数据产出的一体化流程。未来，人源化模型的竞争，或许不再只是某一个品系、某一个靶点的竞争，而是模型构建能力 × 人源系统重建能力 × 标准化实验能力 × 多维数据分析能力的综合竞争。

3R替代技术加速——动物模型不会消失

2025年，全球监管层面释放强烈信号：NIH宣布不再向仅依赖动物试验的新项目提供资助^[6]；FDA计划逐步取消单抗等药物的动物实验要求，将器官芯片、AI模型纳入审评体系，并将ISTAND试点项目转为永久项目^[7-8]；欧盟也在推进化学品评估中动物实验的替代计划。未来的研发评价，重点不再是是否做了动物实验，而是能否用更科学、更具人体相关性的证据组合，证明产品的安全性和有效性。

类器官、器官芯片、计算毒理学、AI预测模型等技术因此快速升温。类器官能够在一定程度上保留人源组织的结构与功能特征；器官芯片可模拟血流、机械应力及多器官间相互作用；AI模型有望从海量历史数据中识别跨物种转化规律，优化候选药物筛选；高内涵成像与自动化平台，则能提高数据采集效率和实验标准化程度。

但替代技术的现实瓶颈同样明显：类器官和器官芯片在数据可重复性、标准化程度和验证成本方面仍面临挑战，短期内难以全面替代动物模型、新方法进入监管决策体系，还需要更多验证数据和标准共识。

更可能出现的不是动物模型被替代，而是一个多层次、组合式的新评价体系：早期筛选用类器官和AI提高效率，机制研究借助器官芯片增强人体相关性，关键安全性与系统性验证仍依托动物模型完成。

换言之，3R带来的不是动物研究的终结，而是动物研究角色的重新定义：从大量、前置、粗放使用，走向更少、更精准、更有必要的使用。

非人灵长类模型——从猴到人的临床转化

相比啮齿类动物，非人灵长类在遗传、解剖、生理、免疫和行为等多个层面与人类具有更高相似性。对于高度依赖复杂神经网络、视觉系统结构或长期组织反应的疗法而言，这种相似性往往决定模型数据是否具有真正的临床参考价值。2025—2026年，表观遗传重编程领域的进展尤其受到关注，来自Life Biosciences公司的ER-100基因疗法：基于哈佛大学David Sinclair团队的相关研究，采用Oct-4、Sox-2和Klf-4，也就是OSK三种转录因子，在非人灵长类视神经损伤模型中展现出恢复视网膜甲基化模式、改善视觉功能的潜力^[9]。

这一方向之所以引人注目，在于它并非仅仅改善单一症状，而是尝试通过部分重编程等策略，影响衰老和损伤背后的表观遗传状态。

2026年1月FDA批准ER-100的临床试验申请，6月首例患者完成1期临床给药，适应症为开角型青光眼和NAION^[10]。这是表观遗传重编程技术从啮齿类→非人灵长类→人类的关键转折点。

这条路径的重要意义在于，对于高风险、高复杂度的新兴疗法，非人灵长类研究不只是临床前阶段的最后一道门槛，更是连接基础创新与人体试验的重要桥梁。

当然，非人灵长类研究也意味着更高成本、更长周期和更严格的伦理要求。

而无论采用何种模型，最终都绕不开同一个行业难题：为什么大量在动物中表现良好的候选药物，进入人体后仍然失败？

临床转化鸿沟——真正要攻克的，是人体预测能力

尽管技术不断进步，进入临床试验的药物失败率仍长期维持在较高水平，相当比例与动物实验数据未能准确预测人体反应有关。物种差异是核心因素：小鼠与人类在非编码调控区域、基因表达模式、药物代谢酶（CYP家族）、免疫系统、肠道菌群等方面存在显著差异，都可能导致动物结果在人体中失准。

这不是动物模型失效，而是过去以单一模型、单一证据支撑研发决策的方式，正在面临挑战。这一现实正推动行业向"更具预测性、更符合人类相关性"的方向发展——从单一模型走向多模型协同，从经验外推走向数据驱动的临床预测。

技术重塑格局，论坛共探前路

基因编辑让模型构建更精准，人源化让数据更贴近临床，3R替代让研究更合乎伦理，非人灵长类为前沿疗法提供转化桥梁，而临床转化鸿沟则不断倒逼技术体系迭代。这些议题，正是第6届实验动物行业发展与合作高峰论坛想要深入探讨的核心。

本届论坛由国家遗传工程小鼠资源库与药康生物联合主办，2026年10月16日—18日在南京举办，以"源启新程·业拓华章"为主题，设置两大核心论坛：

• 论坛一：源启新程——实验动物资源战略与标准化保障
• 论坛二：业拓新境——从模型创新到产业赋能的跨越

论坛将汇聚全国实验动物领域的科研院校、研究机构、企业单位和主管部门负责人，围绕资源保藏、技术创新、产业合作、伦理福利等关键议题展开深度交流。

第6届实验动物行业发展与合作高峰论坛

• 时间：2026年10月16日—18日
• 地点：中国·南京
• 主办单位：国家遗传工程小鼠资源库、江苏集萃药康生物科技股份有限公司
• 报名截止：2026年10月9日
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技术浪潮奔涌向前，唯有持续创新与协同合作，方能把握机遇。10月，南京见！

参考资料

[1] 中国基因修饰小鼠行业研究报告

[2] Romero-Moya D, et al. CRISPR-engineered human GATA2 deficiency model uncovers mitotic dysfunction and premature aging in HSPCs. Nature Leukemia. 2025. DOI: 10.1038/s41375-025-02771-8.

[3] An L, et al. Intracellular Delivery of CRISPR/Cas9 via Living Bacteria. Advanced Functional Materials. 2025. DOI: 10.1002/adfm.202504296.

[4] McCallion O, et al. HLA matching or CRISPR editing of HLA class I/II enables engraftment of allogeneic human regulatory T cell therapy. Nature Communications. 2025. DOI: 10.1038/s41467-025-64945-3.

[5] 药康生物（688046）主营业务经营分析及人源化模型产品线.

[6] 科学网. NIH与FDA新政，动物试验失宠？2025年7月25日.

[7] 医麦客. 从FDA与NIH新政看生物医学研究范式变革. 2025年7月16日.

[8] U.S. Food and Drug Administration. Reducing Animal Testing in Nonclinical Studies: Year One Progress. 2025年7月.

[9] Life Biosciences. Optic Neuropathies (ER-100) — Nonhuman Primate Data.

[10] Life Biosciences. First Patient Dosed in Phase 1 Trial of ER-100. 2026年6月9日.