[转帖]放射治疗并发症及其防治（一）

放射治疗并发症及其防治

放射治疗并发症及其防治

放射性脑脊髓损伤
一、放射性脑损伤
放射性脑损伤是鼻咽癌放射治疗后严重并发症之一。鼻咽癌具有向周围组织侵犯的生物学行为，放射野难以完全避开颞叶下极、脑干、小脑及颈段脊髓，放射治疗后有发生脑脊髓损伤的危险。据文献报道鼻咽癌放疗后脑损伤的发生率0.9%～4.0%。根据经典放射生物学观点及症状出现的时间可将放射性脑损伤分为(1)急性损伤：发生于照射后数天至放疗结束，在目前的常规放疗中不是很常见。病理基础为脑水肿，通常的症状是头痛突然加剧，嗜睡，呕吐，视乳头水肿。(2)早期延迟性脑损伤：指放射后数周至3个月出现的症状，病理改变为以脱髓鞘为主，多数症状暂时性。(3)晚期脑损伤：在照射后10个月或数年间发生，病理改变主要是脱髓鞘，血管闭塞，血栓形成，最终坏死，可为局灶性，也可为弥漫性，但多限于白质，这种损伤是进行性的，不可逆的，有时甚至是致命的。
（一）、发病机理
放射性脑损伤的发病机理尚不是很清楚，可能与下列因素有关：(1)放射线直接损伤脑神经组织。已有不少研究发现胶质细胞的损伤是发生脱髓鞘性改变和白质萎缩的原因，少突胶质细胞是脑损伤的主要靶细胞，但是，它不能解释照射部位以外，甚至是远隔部位发生病损，也不能解释照射后长达数年才发生严重损害的事实。(2)血管损伤。脑组织受到照射后血管系统的变化常被描述为内皮细胞损伤、血脑屏障破坏和血管性水肿等。它们与晚期损伤的发生有密切的关系，甚至有启动作用。血管损伤是晚期放射损伤的主要病理基础之一，许多文献报道头颈部放疗患者颈动脉硬化和狭窄的发生率高于非放疗对照组。Tae Sab等人用核磁共振血管成像观察病人颈部放疗前和放疗后6～30个月颈总、颈内、颈外动脉变化，发现放疗使动脉过早出现动脉硬化样改变，而且，血管损伤的程度与照射剂量成正比，血管狭窄的程度则随着间隙时间的增加而增加。虽然用血管渐进性病变去解释潜伏期长的特点，但病变与脑血供分布区不完全一致，主要病变累及白质，脑水肿明显等这些改变均难以用脑血管损伤引起的脑缺血改变解释。(3)自身免疫反应。自身免疫反应机制是从动物实验中发现并提出的，它可以解释照射后长达数年后发病，病灶超出照射野外及脑水肿和脱髓鞘改变。总之，任何单一因素均未能完全解释放射性脑损伤的全部变化，多数学者均认为是多因素综合作用的结果。个体敏感性在放射性脑损伤的发生中亦起重要作用。大量研究证明，单独使用放射治疗或化疗引起脑白质广泛损伤的发生率很低，但它们联合应用后脑白质损伤的发生率明显增加，能增加放射性脑损伤的药物有氨甲蝶呤、丝裂霉素、阿糖胞苷、长春新硷、氟尿嘧啶、顺铂、环磷酰胺、VP-16等。合并脑动脉硬化、高血压、糖尿病、老年等因素均会降低脑组织的耐受性。脑组织为晚反应组织，α/β比值较低（为2～3），对分次剂量变化很敏感，随着分次剂量的不同，等效总剂量变化很大。Lee等报告鼻咽癌放疗后10年脑损伤的发生率，其中单次剂量4.2Gy组总剂量50.4Gy，发生率18.6%；单次剂量3.8Gy组总剂量45.6Gy，发生率为4.8%；单次剂量2.5Gy组总剂量60Gy，发生率4.6%，说明放射脑损伤的发生率与单次剂量有关，单次剂量越大，发生放射性脑损伤的危险性就越大。放射性脑损伤与照射总剂量和照射体积也成正相关，总剂量越高，照射体积越大，放射性脑损伤的机率也越高。
（二）、临床表现
脑损伤的部位不同，症状及体征亦不同。放射性脑损伤患者常常出现构音困难，讲话含糊不清，引起的原因较多，大脑脚、桥脑底部、基底节、小脑蚓部及脑干内的小脑传导径路损害均可引起，再有脑干损伤时Ⅸ、X、Ⅻ颅神经受损，可造成构音肌萎缩无力，唇音受影响也可出现构音困难。放射性脑损伤根据损伤部位可分为(1)大脑型：Lee等报道颞叶损伤的累计发生率为3%，潜伏期1.5～13年，中位潜伏期5年。据文献报道有16%～20%颞叶损伤患者无任何症状。近年来由于采用面罩固定水平照射，用模拟机定位及用不规则挡铅，使野上界与颅底曲线走向相一致，颞叶的照射体积明显减少，放射性颞叶损伤的发生率较前下降。放射性颞叶损伤的主要表现为精神障碍及颅内压增高。精神障碍表现为人格改变，精神异常，记忆力下降、反应迟钝，表情淡漠，海马钩回受损时可出现颞叶性癫痫。颅内压增高表现为头痛、呕吐、抽搐、昏迷等症状。(2)脑干型：潜伏期较大脑型短，约为2～3年，症状重，预后差。近十多年来由于大部分患者采用面颈联合野或加用耳后野及鼻前野，明显增加脑干的照射剂量，脑干放射损伤较前增加。脑干损伤时可出现Ⅲ～Ⅻ颅神经麻痹，长束(锥体及感觉系)受损症状及小脑体征。当脑干一侧病变则出现病侧颅神经麻痹，对侧肢体偏瘫的交叉性瘫痪，脑干受损时患者常常出现构音困难，讲话含糊不清，主要是因为脑干内的小脑传导径路损害或Ⅺ、Ⅹ、Ⅻ颅神经损害造成构音肌肉萎缩无力，唇音受影响所致。(3)小脑型：小脑蚓部损害主要表现为躯体平衡障碍，步态不稳,小脑球部损害主要表现肢体共济运动失调。(4)混合型。以上任意两型或两型以上的混合。
（三）、诊断及治疗
放射性脑损伤主要根据病史、临床表现、CT及MRI检查结果作出诊断，最终确诊依赖于病理检查，但由于脑组织取活检较困难，特别是脑干病变取活检风险性更大，多数学者认为病理诊断在大多数病例中不必要。放射性脑损伤CT扫描典型表现为指状低密度病灶，边缘模糊，有轻中度占位效应，增强扫描无强化或周边轻微强化，晚期表现为囊性病变伴中心液化坏死。MRI主要表现为信号异常，T1WI以低信号为主，T2WI为高信号，部分有占位效应。CT对颞叶损伤有良好的显示，因受颅骨亨氏暗区的影响，对脑干、小脑小的病灶难以显示出来。MRI具有良好的分辨能力，多参数成像及多方向断层，较CT更能显示小的隐匿性病灶。放射性脑损伤患者应首选MRI，因它能同时显示颞叶、脑干、小脑及颈髓病损，能了解脑损伤的全貌，这对治疗及预后判定均有一定的意义。恶性肿瘤转移具有器官亲和性，鼻咽癌属于非亲神经性肿瘤，经血行发生脑转移较罕见，放射性脑损伤的诊断主要是要与鼻咽癌复发侵及颅内相鉴别，临床上确实存在鼻咽癌复发及放射性脑损伤同时并存的病例，对这些病例仅凭CT及MRI有时很难作出诊断，Di Chiro等建议作正电子放射体层成像(PET)检查，如肿瘤则代谢活跃，放射脑损伤则为代谢低下，但由于费用昂贵，目前尚未能普及。Schwarts等研究结果提示，动态MRI能将两者区别开，如为肿瘤复发，则显示早期强化，如为放射损伤所致，则为延迟强化，这还有待于今后的研究证实。放射性脑损伤早期行CT及MRI检查均无阳性表现，CT、MRI发生改变时则提示病灶已发展到较为严重的程度，放射性脑损伤早期可以通过1H-MRS(磁共振氢波谱)检测N-乙酰天门冬氨酸、肌酸和胆碱这三种代谢物在脑组织中的含量变化，计算它们之间的比例来评价放射性脑损伤的情况。Yousem等对猫作半脑照射后，在第8～9个月时，MRI才观察到有异常增强病灶，但用1H-MRS检查于受照射后8～9周就测量出受照射侧脑组织内N-乙酰天门氨酸/肌酸和N-乙酰天门冬氨酸/胆碱的值较对照脑组织降低，作者认为1H-MRS可以在病理形态学出现变化之前就能观察到脑组织内代谢的异常。放射性脑损伤的治疗缺乏特异性的方法，到目前为止，还没有一个逆转的办法，早期患者用大剂量皮质激素治疗，可使部分患者获得缓解，据Lee等报道皮质激素的有效率达33%，但大剂量长期使用激素有诸多的并发症，使用时需要注意防范。神经营养药、血管扩张药、大剂量维生素、活血化瘀中药及高压氧等均有文献报道用来治疗放射性脑损伤，但效果都不甚理想，疗效难以评定。对局限性脑坏死或伴囊性病变者可考虑手术切除，以减轻颅内压，使临床症状得以缓解。

二、放射性脊髓损伤
鼻咽癌设面颈联合野常规照射时颈段脊髓剂量DT40～45Gy时即行缩野，因此，发生放射脊髓损伤的病例并不多。脊髓损伤一般发生在照射后的4～36个月，通常12～24个月，主要有以下几种形式：(1)急性完全性截瘫或发展一段时间后成为四肢瘫。(2)慢性进展性脊髓病：发生在放疗结束后数周或数月，侵犯了侧束，发生Brown-Scquard综合征。(3)很少的一部分病人会发生下运动神经元病而致驰缓性截瘫。无论以上那一种形式都很少发生Lhermitte征。脊髓病变的组织学改变与脑十分相似，在白质上尤为突出，而灰质则有所不同，病变区最初表现为脱髓鞘改变，以后变成液化性坏死或凝固性坏死，最后被泡沫样组织细胞所代替或以凝固性坏死区残留。放射性脊髓损伤患者首发症状为感觉异常，包括肢体麻木、痛温和触觉减弱或消失，继而出现运动障碍，重者大小便失禁直至全瘫。脊髓损伤CT诊断较困难，只能通过MRI检查诊断。MRI表现为受累脊髓增粗，外形光滑，长节段受累与相对小的强化灶不对称，强化灶呈棱形，边界不规则，呈毛刺或指状，病变多位于脊髓周围或一侧。放射性脊髓损伤的治疗主要依靠激素类和抗凝类药物，但疗效有限，其预后不良。据冯勤付等报道放射性脊髓损伤的潜伏期长短与脊髓损伤的严重程度及生存期无明显相关，其潜伏期不能预测脊髓损伤的预后。预防和控制感染及护理是影响脊髓损伤预后的重要因素。

放射性颅神经损伤
一、放射性颅神经损伤发生率
既往大多数人均以为周围神经对放射线较抗拒，对放射性神经损伤认识不足，随着放疗患者生存期的延长及人们对生存质量提出更高的要求，周围神经放射损伤逐渐受到人们的重视，据文献报道鼻咽癌放射治疗后颅神经损伤的发生率为5%～20%，各家报道相差甚远，这主要与照射剂量、照射技术及患者生存时间有关，再有随访时间的长短也会影响其发生率。放射性颅神经损伤可发生于照射后若干年后，甚至数十年后，因此，随着随访时间延长，颅神经损伤的发生率会逐渐增高。从目前资料来看，任何一支颅神经均可发生损伤，但以后组颅神经最为多见，其中以舌下神经损伤最为多见，迷走神经损伤次之。放射性颅神经损伤可发生于放疗后任何时间，但以3～7年最为多见，中位潜伏期5年左右。不同颅神经损害临床表现各异。舌下神经、迷走神经损害均会出现吞咽困难。吞咽反射的传入神经为舌咽神经、三叉神经、迷走神经，反射中枢在延髓，传出神经纤维为迷走神经，仅吞咽神经损伤，因还有其它感觉神经，故一般不出现或仅出现轻度的吞咽困难，临床上要确定舌咽神经是否受损比较困难，同时也难与其它的神经损伤相区别。单侧喉返神经损伤，可引起患侧声带麻痹，出现声嘶，双侧喉返神经损伤，出现双侧声带麻痹，可引起严重的呼吸困难或窒息。
二、放射性颅神经损伤的相关因素
影响鼻咽癌放射治疗后颅神经损伤发生的因素较多。放射性颅神经损伤发生与照射技术有明显的关系，较为得到大家共识的是颈前切线野与耳前野后下角重叠区，导致颈动脉鞘区高剂量，引起该区软组织纤维化，压迫、牵拉引起后组颅神经损伤。据魏宝清报道他们70年代以来采用耳前野加上颈前切线野照射，使放射性颅神经损伤的发生率从5.8%～6.5%提高到14.9%～20.6%，采用重叠区挡铅的方法，由于射线的散射作用，2个野线束在体内仍有重叠，发生率为10.3%。仍高于不用上颈前切线野的5.8%～6.5%，故建议停止使用耳前野加上颈前切线野照射。Ⅲ～Ⅻ颅神经从脑干发出，故脑干损伤可引起这些颅神经损伤。Tishler等对62例海绵窦内或其邻近区域肿瘤行立体定向治疗，有12例(19%)在治疗后3～31个月出现Ⅱ～Ⅵ颅神经放射损伤，因此，对海绵窦及颈动脉鞘区等包含神经组织区域用三维适形治疗进行加量时，分次剂量不宜太大，最好采用常规分割照射，这样才能达到较高的肿瘤控制率，而不明显增加颅神经损伤，才能充分显示三维适形治疗的物理学优势。后组颅神经从颈部经过，任何加重颈部纤维化的因素均可增加后组颅神经损伤。如颈部高剂量照射、二程放疗等。对上颈部及下颌区有肿瘤患者常用电子线小野局部加量，使局部接受较高的剂量，而舌下神经从这些区域通过，这可能是舌下神经损伤发生率较高的一个原因，再有面颈部蜂窝织炎也是一个重要影响因素，临床常观察到面颈部蜂窝织炎，如不及时处理，红肿消退后，颈部明显变硬，因此，及时治疗照野内及邻近组织的炎症，对减少后组颅神经损伤有积极的作用。放疗后颈部手术也会加重局部纤维化，因此，对放疗后颈部手术要慎重。
三、放射性颅神经损伤诊断、治疗及预后
放射性颅神经损伤的诊断最为关键的是要与肿瘤复发相鉴别。放射性颅神经损伤以后组颅神经损伤为多见，常不伴有头痛，病情进展缓慢，鼻咽及颈部未见肿物，颈部纤维化明显，常与其它放射损伤并存，CT及MRI检查与原CT及MRI片对比无新的肿块及新的骨质破坏，当二者难以鉴别时，应定期随访。对前组颅神经损害，同时伴有剧烈头痛，病情进展较快者，要首先考虑为肿瘤，因CT不能显示咽、颅底筋膜，对眶尖区小的病灶常易漏诊，而MRI对颅底骨质侵犯的检测能力明显优于CT，故对疑诊病例应行MRI检查。颅神经损伤可发生于颅神经径路上的任何部位，但临床上要确定损伤的具体部位常常比较困难。放射性颅神经损害治疗较困难，无特殊的药物或方法可治愈。对重度吞咽困难、呼吸困难患者要及时行鼻饲，胃造瘘及气管切开，以减轻病人的痛苦，延长患者的生存期，鼓励患者长期坚持功能锻炼，并结合活血化瘀、软坚散结中药治疗，这对控制放射性损伤进一步发展有一定的作用。

鼻咽癌放疗后患者生存质量的研究
Quality of life简称QOL可译为生存质量，生活质量或生命质量，多数学者选择生存质量这一表达法。1969年Feistein首先提出生存质量并在医学领域得到重视。1985年美国食品和药品管理局（FDA）决定新药评估不但要提供生存期还要提供生存质量的资料。自1989年美国将生存质量测定作为肿瘤学临床试验和慢性病治疗疗效的评估方法。随着科学的进步，人们生活水平的提高及医学模式的转变，人们越来越意识到生存质量的重要性，生存质量评价将成为肿瘤临床研究终点之一。鼻咽癌放射治疗效果较好，5年生存率在47%～55%之间，I期患者5年生存率高达90%以上，有相当一部分患者经治疗后能获得长期生存。因鼻咽癌具有向邻近组织浸润性生长的生物学特点，照射野常包及涎腺、中耳、颞叶下极、脑干、垂体、颅神经、颈段脊髓等正常组织，而治愈鼻咽癌所需的放疗剂量均超过这些正常组织的耐受量，因此，鼻咽癌放疗后长期存活患者不少合并各种放射损伤。生存时间越长其发生率越高，这些放射损伤影响患者日常生活的方方面面，严重影响患者的生存质量。因此，研究鼻咽癌放疗后患者的生存质量尤为显得重要。
一、治疗方案选择
生命有两方面的内容，即生命活动维持时间（寿命）和生命活动水平的高低（质量）。以往人们对鼻咽癌治疗方案评定，大多只注重肿瘤大小、生存时间、生存率、死亡率等客观指标，即硬指标，而对毒副作用多采用容忍态度。诚然，用硬指标来衡量健康状态是必要的，但未能表达健康的全部内涵，应包含反映生存质量指标如活动能力，睡眠、食欲、心理情绪、社会及家庭角色等，即软指标。恶性肿瘤患者经积极治疗后，多延长几个月生存时间的观念本身并不一定令人信服。因此，我们不能只测量患者的生存时间长短来评估治疗效果，而是更多地采用生存质量测定，这样才能更客观、更全面地评估各种治疗方案，为临床医师在治疗决策上提供可靠的临床证据。因大多数放射损伤均发生于放疗数年后，因此，在评价鼻咽癌治疗方案不仅要有近期治疗结果，而且要有长期随访资料。为了提高鼻咽癌局部控制率，降低远处转移，提高生存率，目前运用最多的方法是采用加速分割照射及放疗、化疗综合治疗，这些方法在一定的程度上加重正常组织的放射损伤。目前鼻咽癌第一线化疗药物为DDP和5-Fu，有文献报道鼻咽癌放疗联合DDP化疗会引起严重的听力功能障碍。DDP可在内耳淋巴中维持较高的浓度，可损害毛细胞、耳蜗神经节细胞，引起两侧不可逆的、对称性、进行性感音神经性耳聋。DDP还可引起肾毒性及外周神经病变等，且呈剂量依赖性。5-Fu可加重照射区粘膜的损伤。在目前的临床实践中，鼻咽癌放、化疗综合治疗尚未得出令人满意的结果，未能达到预期的目的。显然，滥用化疗是不宜的。张健等认为恶性肿瘤的疗效评价可用如下公式：理想疗效=满意的生存质量+较长生存时间+最高的肿瘤缓解率。但患者的病情不同及要求不同它们所占的权重又各不相同，这就是治疗方案个体化问题。对病期较早，估计治疗效果较好，生存时间较长的患者或年老体衰，耐受性差或儿童患者，不宜选择治疗强度高，毒副作用大的方案，不宜或慎用化疗。对病期较晚，全身情况好的患者，最突出的问题是局部肿瘤控制和远处转移，在治疗决策上应选择治疗强度高的方案，加强化疗的力度，以尽量延长患者的生存期。
二、健康教育及康复治疗
鼻咽癌患者放射治疗结束后即进入漫长的康复期，这并不意味着我们放射治疗医师的治疗任务即可结束，其实在鼻咽癌患者康复期，临床医师还有很多工作要做，而且，这方面工作做得好坏，直接影响患者的生存质量。癌症患者不但要经受放疗、化疗所带来的肉体痛苦，还可能遭受更难忍受的精神折磨，生命的威胁，工作能力、社会地位的丧失，家人及朋友的疏远，我们应在精神、心理上关心他们。肿瘤患者不但在治疗期间需要健康教育，康复期仍需要健康教育，据邱卫黎等问卷调查表明83.0%癌症患者渴求健康教育，且对健康教育的要求是具体的、迫切的，他们要求对营养、饮食、体育锻炼、用药、性生活、婚姻、生育等方面进行指导，临床实践证明在放疗中及放疗后对鼻咽癌患者进行健康教育及适当的护理，可减轻或减少部分放射损伤，可提高患者的生存质量。鼻咽癌患者放疗后不同时段会出现不同的问题。在放疗后的前几个月，因淋巴回流障碍，会引起面颈部浮肿，随着淋巴交通枝的形成，面颈部浮肿逐渐消退，一部分患者会出现Lhermitte征，这些都应跟患者详细解释清楚，以免引起患者不必要的担忧。指导患者经常冲洗鼻咽腔，以防副鼻窦炎及鼻后腔粘连。注意口腔卫生，使用含氟牙膏，以防放射性龋齿发生。指导患者行张口锻炼及颈部锻炼，以防张口困难及颈部纤维化。防感冒、及时处理面颈部蜂窝织炎、放射性中耳炎及副鼻窦炎等都在一定的程度上可减少或减轻部分放射损伤。放疗数年后出现各种放射损伤的几率相对增高，对患者进行随诊及定期复查，能早期发现各种放射损伤，并能得到及时治疗。因此，对鼻咽癌放疗患者采取终生随诊制度，指导患者进行适当自我护理，功能锻炼，及时处理各种并发症对提高患者生存质量有重要的作用。

三、中医中药及气功的作用
中医学认为人体是一个有机的整体，人体的五脏六腑通过经络的联系形成了一个完整的组织系统，它主要通过调节机体的阴阳平衡来达到其治疗目的，它在肿瘤治疗中有独特的疗效及不同的切入点，可在某些方面弥补西医之不足，尤其是在提高肿瘤患者生存质量方面更显其优势。中医中药在鼻咽癌的治疗中占有相当重要的地位，特别是目前西药对鼻咽癌放射损伤的疗效尚达不到理想的情况下，中药的应用成为治疗放射损伤的一条新的途径。中医认为放射损伤的病因主要为热毒过盛，病机为热毒薀结阴分，脾肾造化不及，气血不足。所采用的的治疗方法多为清热解毒、健脾益肾、养阴生津、活血化瘀等法，与之相应使用的药物也大致为清热解毒、养阴补益药和活血化瘀药等。清热解毒药类药物有抗菌、消炎、抗病毒等作用，并可增强机体的免疫功能，延缓病毒所引起的细胞病变。如金银花、菊花、沙参、石斛、麦冬、山豆根等清热养阴药可减轻鼻咽癌放疗后出现的口干、舌燥、咽喉疼痛等症状。扶正补益药物大多数可激活T淋巴细胞、巨噬细胞，可以增强患者的体质，提高机体的免疫功能，以达到抗癌防病的目的，如黄芪、女贞子、猪苓多糖、香姑多糖等。放射治疗后血管内皮细胞损伤，导致血管狭窄和阻塞，血流缓慢，机体微循环障碍，活血化瘀中药可改善局部及全身血液循环，减轻渗出及炎性反应，对各种放射损伤有一定的防治作用，常用的药物有丹参、三七、川芎、红花等。
气功是一种松驰训练方法，属于行为治疗范畴。气功被认为是一种以调心、调息、调身为手段的自我心身锻炼的好方法。大量实践表明气功疗法对肿瘤患者的康复治疗可起积极的作用。气功能激发人体的潜能，保护和调动机体内在的抗病能力，有扶正固本的作用，它通过意念调整气机，引导内气循经络通达全身，起到疏经活络、通畅气血、化瘀散结等作用。气功能改善患者的不良情绪，树立战胜肿瘤的意念，它使患者的户外活动增加，能纳吸新鲜空气，同时经常行各种活动，可减轻和延缓部分放射损伤，能增强体质，提高机体的免疫功能。气功它把意念的自我调控与身体的体力锻炼相结合，有静有动，优于一般体育运动。气功训练常常是集体式的，病人之间能否互相支持、鼓励和帮助，并能互相交流抗癌经验和体会，在一定的程度上提高患者的生存质量。