复旦大学王宇翔团队：Prickle4驱动肿瘤微环境重塑并介导IDH突变胶质瘤对PARP抑制耐药

[第一段：研究背景]

胶质瘤是最常见的原发性脑肿瘤，标准治疗包括手术切除联合放化疗，但复发几乎不可避免。近年来，随着分子病理学的发展，异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变被确认为重要的预后标志。IDH突变可产生2-羟基戊二酸（2-HG），干扰DNA和组蛋白去甲基化，从而诱发同源重组修复（HR）缺陷及复制压力。

这使得IDH突变胶质瘤被视为“BRCAness”肿瘤，理论上可对PARP抑制剂（PARPi）高度敏感。然而，实际治疗与动物实验中发现，虽然早期有效，但多数肿瘤很快产生耐药性并复发。这种“假敏感—再生长”模式提示：肿瘤可能通过复杂的微环境适应机制逃逸PARPi压力。

[第二段：]

 复旦大学王宇翔课题组联合刘秀萍、张朝课题组及多家国内外研究单位，系统解析了IDH突变胶质瘤在PARP抑制压力下的分子与微环境变化。研究采用了RCAS-TVA小鼠脑肿瘤模型、患者来源类器官及胶质瘤干细胞系（GC02），结合多组学分析与动物生存实验，阐述了从“基因突变—微环境变化—药物反应”的分子耐药机制。

图1. 体内实验验证：Lenvatinib与veliparib联合显著抑制IDH突变胶质瘤生长

研究团队采用RCAS-IDH突变小鼠脑肿瘤模型，系统评估了PARP抑制剂veliparib与抗血管生成药物lenvatinib的效果。结果显示：在IDH野生型背景下，两药单独或联合对肿瘤体积和生存期的影响均有限；但在IDH突变模型中，联合治疗组表现出显著的肿瘤抑制与生存获益（肿瘤体积明显缩小，部分小鼠甚至出现肿瘤回缩，中位生存期较对照组延长一倍以上）。进一步的免疫组化与免疫荧光分析表明，联合治疗组中肿瘤细胞增殖标志物Ki-67下降，凋亡标志物Cleaved Caspase-3增加，同时DNA损伤标志γ-H2AX显著增强，提示联合用药引发更强的DNA损伤与细胞死亡反应。这一系列结果为“PARPi + 抗血管生成联合策略”提供了扎实的体内证据，证明了在IDH突变胶质瘤中二者具有显著的协同抗肿瘤效应。

【图1】

联合治疗显著改善了IDH突变胶质瘤的疗效，但同时也揭示了新的问题：是什么分子机制驱动了IDH突变胶质瘤在PARP抑制治疗中出现耐药？

对药物处理期间肿瘤的组学分析结果提示，PARP抑制后肿瘤细胞内多条促炎与促血管生成信号通路被激活。在众多差异基因中，研究者意外地发现了平面细胞极性蛋白Prickle4的显著上调，其变化与血管生成相关基因表达高度相关。

因此，研究进一步聚焦于Prickle4在耐药形成及微环境重塑中的作用机制，并展开了细胞、组织及动物层面的系统验证。

图2. Prickle4在PARP抑制耐药中的关键作用：

通过免疫荧光共染（IF）分析发现，Prickle4信号在PARPi处理后显著上调，主要定位于GFAP阳性的肿瘤细胞，而非CD31阳性的内皮细胞，提示其在肿瘤细胞驱动的旁分泌调控中发挥作用。临床样本与数据库分析显示，约8%的低级别胶质瘤（LGG）患者存在Prickle4高表达，并与不良预后显著相关。功能上，研究者通过内皮细胞共孵育实验发现：PARPi处理后的肿瘤细胞上清液可显著促进内皮细胞（HUVEC）成管形成，而敲低Prickle4则显著抑制这一促血管效应。Luminex多因子检测进一步证实，Prickle4上调伴随VEGF分泌增加，促进HUVEC中VEGFR2磷酸化激活。在动物模型中，使用患者来源的GC02-IDH突变胶质瘤干细胞系建立异种移植模型，结果显示：Prickle4敲低本身不影响肿瘤生长，但在PARPi治疗下可显著增强药物敏感性、抑制肿瘤进展并延长生存期。

总体而言，研究展示了Prickle4作为连接DNA修复应激与血管生成信号的关键枢纽，在IDH突变胶质瘤中驱动微环境重塑与耐药形成。靶向Prickle4或联合抗血管生成治疗可望成为逆转PARPi耐药的新策略。

【图2】

图3. 研究总结与机制模型：Prickle4驱动微环境重塑并导致PARP抑制耐药。

本研究系统揭示了Prickle4在IDH突变胶质瘤中介导PARP抑制耐药的关键作用机制。

在IDH突变背景下，肿瘤细胞存在DNA损伤修复缺陷，因此对PARPi表现出初始敏感。然而，持续的PARPi治疗可诱发细胞应激反应，并激活Prickle4信号轴。Prickle4上调后通过促进血管生成（VEGF-VEGFR2通路）与重塑肿瘤免疫微环境，驱动肿瘤细胞获得适应性耐药表型。这一过程伴随相关炎症相关通路的活化，形成“DNA损伤应激—Prickle4激活—微环境重塑—PARPi耐药”的分子机制。在功能验证与动物实验中，敲低Prickle4或抑制其下游血管生成信号均可恢复对PARPi的敏感性，显著延缓肿瘤进展并延长生存期。

该图总结了研究核心发现，强调Prickle4作为连接DNA修复与微环境调控的关键枢纽分子，在精准治疗策略制定中具有重要意义。

【图3】

[致谢：本研究获得了国家自然科学基金、上海市浦江人才计划、上海闵行医学专科建设项目及上海市第五人民医院等机构支持] 

论文信息：

英文题目：Prickle4 Drives Microenvironmental Remodeling and Resistance to PARP Inhibition in IDH-Mutant Glioma

Ju Yang, Hua Yang, Yifan Yuan, Chenyang Zhang, Ziwei Fu, Yanyan Chen, Yinghong Xiong, Shuyu Chen, Kexin Ling, Ying Liu, Jason T. Huse, Bo Chen, Timothy A. Chan, Zengxin Qi*, Zhao Zhang*, Xiuping Liu*, Yuxiang Wang*

期刊全称 Advanced Science