遵义医科大学韩文勇、陈永正教授团队：Pd/TBD协同催化构建α-羰基酰胺

α-羰基酰胺及其衍生物广泛存在于许多药物、生物活性分子和天然产物中，其结构具有多反应位点，可作为各种官能团转化的重要砌块，是十分重要的有机片段。在此背景下，一些合成α-羰基酰胺的常用方法得到了迅速发展，包括脱羧酰化、氧化酰胺化、直接氧化（图1A）。然而，大多数需要预官能化的底物和当量的氧化剂，从而限制了其在有机合成和药物化学中的广泛应用。此外，在一氧化碳氛围下，利用钯催化卤代烃与一氧化碳和胺发生的双羰基胺化反应，是直接合成α-羰基酰胺的有效策略（图1B）。随着对合成化学的进一步探索，开发一种底物易得、操作简单、温和高效的方法用于α-羰基酰胺及其衍生物的精准合成仍然具有重要研究意义。

最近，遵义医科大学韩文勇、陈永正教授团队开发了一种Pd/TBD协同催化策略（图1C），通过异腈对芳基（拟）卤代物的双插入过程，实现了α-羰基酰胺类化合物的高效合成（1D）。值得注意的是，通过六元二环胍（TBD）的加入，可以调控钯催化异腈的插入路径，选择性得到α-羰基酰胺或酰胺产物。同时，避免使用较为复杂的底物、额外的氧化剂、不易操作的高压设备和一氧化碳气体，为α-羰基酰胺的合成提供了一种新方法。

图1 研究背景及意义

在完成最佳反应体系的构建后，作者依次进行了底物的普适性考察（图2，图3，图4）、克级规模反应（表1）、药物分子的后期官能化修饰（图5）以及药物活性分子的从头合成（图6），充分说明了该方法的简便高效，具有较好的官能团兼容性和一定的应用价值。

图2 溴代（杂）芳烃的底物扩展

图3 （杂）芳基三氟甲磺酸酯类的底物扩展

图4 碘代（杂）芳烃和异腈类的底物扩展

图5 药物分子的后期官能化修饰

图6 药物活性分子的从头合成

最后，作者进行了一系列的实验（交叉实验、控制实验、同位素标记实验、Hammett方程、反应动力学实验和反应中间体的结构确定）对其反应机理进行了研究（图7），并基于相关文献报道提出了可能的催化反应机理（图8）。

 图7 反应机理研究

图8 反应机理

总之，遵义医科大学陈永正、韩文勇教授团队开发了一种Pd/TBD协同催化策略，通过异腈对芳基（拟）卤代物的双插入过程，实现了α-羰基酰胺类化合物的高效合成。利用发展的合成技术，可以快速完成磺胺地索辛、氯贝特、塞来昔布、氯雷他定、δ-维生素E和曲美替尼药物分子的后期官能化修饰，以及实现Oxerin受体激动剂、环氧化物水解酶抑制剂和RARγ激动剂的快速制备。鉴于α-羰基酰胺合成方法的可调节性和简便性，预计这一策略将为分子构筑和精准化学开辟新的道路。

论文信息：

De Novo Synthesis of α-Ketoamides via Pd/TBD Synergistic Catalysis

Jia-He Chen, Li-Ren Zhang, Zhang-Yang Wang, Lu-Jie Liu, Li-Ping Tu, Yun Zhang, Yong-Zheng Chen, and Wen-Yong Han*

Advanced Science

DOI: 10.1002/advs.202404266