基于母乳蛋白组成优化婴儿配方奶粉蛋白质组分的意义、进展与挑战

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蒋卓勤. 基于母乳蛋白组成优化婴儿配方奶粉蛋白质组分的意义、进展与挑战[J]. 临床儿科杂志, 2025, 43(8): 569-574 DOI:10.12372/jcp.2025.25e0684

JIANG Zhuoqin. The significance, progress and challenges of optimizing the protein composition of infant formula based on human breast milk[J]. Journal of Clinical Pediatrics, 2025, 43(8): 569-574 DOI:10.12372/jcp.2025.25e0684

本文作者：蒋卓勤

作者单位：中山大学公共卫生学院营养学系（广东广州 510080）

摘要： 母乳是婴儿最佳食物。母乳蛋白质为婴儿提供完善的必需氨基酸以及多种活性功能，支持免疫、神经发育。婴儿配方奶粉作为母乳代用品，终极目标是接近母乳喂养效果。目前婴儿配方奶粉蛋白质优化的策略包括减少总蛋白质含量、添加母乳中证实有活性功能的蛋白质、调整蛋白质结构更接近母乳。但是目前优化后婴儿配方奶粉蛋白质仍与母乳有差距，还需进一步深入研究。

关键词： 母乳； 蛋白质； 婴儿配方奶粉

母乳是6月龄内婴儿的最佳食物，提供其生长发育所需的所有营养素，并且富含多种活性物质，促进免疫和神经系统的发育，对婴儿近远期健康产生重要影响。WHO推荐新生儿出生后1小时内即开始母乳喂养，并且维持纯母乳喂养最少至6月龄，并希望在2025年将6月龄前纯母乳喂养率提高到至少50%。中国国家卫健委等十五部门联合印发的《母乳喂养促进行动计划（2021—2025年）》^[1]，也将2025年全国6月龄内纯母乳喂养率达到50%以上作为重要目标。然而，中国目前的纯母乳喂养率不尽如人意，2019年中国发展研究基金会发表的数据显示，全国6月龄内纯母乳喂养率仅为29.2%^[2]，和目标差距较大。中国幅员辽阔，不同的文化、经济、教育水平等可能导致母乳喂养率的差异。根据一系列的队列研究结果显示，近十年来中国母乳喂养率和喂养时长有一定程度的改善，但各地差异较大。17个主要城市中6月龄内纯母乳喂养率为0.5%~33.45%，但任何母乳喂养率（包括纯母乳喂养和混合喂养）为43.13%~95.50%。从上述数据可以推断，我国的混合喂养率相对较高^[3]。

鉴于现状，确实很多婴儿已选择配方奶粉，或者母乳不足，需要以配方奶粉作为补充。在大力促进母乳喂养的同时，优化婴儿配方奶粉对于这些婴儿也至关重要。婴儿配方奶粉作为母乳代用品，必须要以母乳为模板，尽可能接近母乳营养成分，或至少能达到母乳的喂养效果。蛋白质是母乳中最主要的营养成分之一，提供优质的生长发育原料，并有非常丰富的生物活性，是配方奶粉配方优化的重要目标。目前基于母乳对于配方奶粉蛋白质调整的策略包括蛋白质含量、活性和结构等方面。

1  配方奶粉蛋白质含量

由于配方奶粉的奶源主要为牛奶。牛奶乳清蛋白和酪蛋白成分与母乳差异较大，比如传统配方奶粉中的乳清蛋白以母乳中不存在的β-乳球蛋白为主。这种差异导致配方奶蛋白质消化率和部分必需氨基酸水平低于母乳，另外加工流程也可能影响蛋白质消化率。为了补偿上述丢失，一般来说婴儿配方奶粉的蛋白质含量高于母乳。另外母乳中蛋白质水平随泌乳时间延长而逐渐减少，而配方奶粉中的蛋白质却是恒定的，导致配方奶粉喂养儿蛋白质摄入显著高于母乳喂养儿，在婴儿6月龄内最多可高出66%~70%^[4]。这对尚在生长中的婴儿的肝脏和肾脏可能带来“代谢压力”，因此将蛋白质含量降低是婴儿配方奶粉的研发趋势。

合成代谢激素胰岛素和胰岛素样生长因子1对蛋白质摄入量波动有反应，并具有刺激生长的特性。高蛋白质含量的配方奶粉可能导致婴儿体重快速增长，并增加远期肥胖风险，但该观点仍然存在争议。最新一些研究显示蛋白质含量对近远期生长无明显影响。Kouwenhoven等^[5-7]比较了低蛋白（1.7g/100kcal）和高蛋白（2.1g/100 kcal）配方奶粉喂养6个月后，对婴儿短期和长期（2岁）生长和代谢的影响。结果显示两组配方奶粉组的短期和长期生长指标并无差异，而该两组婴儿1岁时年龄别体重、身长和头围均高于母乳组，并且只有低蛋白质组的脂肪量、去脂体重和脂肪量指数较母乳组更高。同样，4月龄时各激素和代谢指标两组间也无显著性差异。与母乳组相比，两组配方奶粉喂养婴儿的胰岛素敏感性均较低。作者认为该结果可能是由于研究组配方奶粉虽然降低了蛋白质含量，但和母乳相比仍差距较大，因此要获得接近母乳的结果可能需要进一步减少蛋白质含量。有研究将婴儿配方奶粉中的蛋白质降低至1.43g/100kcal，4月龄时生长速率显著低于1.9g/100kcal或2.18g/100kcal组，并和母乳组相似^[8]。因此，影响婴儿生长代谢的蛋白质含量阈值仍值得探讨，在我们能够将蛋白质摄入量降低到接近母乳的水平之前，还需要对安全性和有效性进行更多的研究。

想要降低配方奶粉中蛋白质含量，要考虑必需氨基酸的供应，比如配方奶粉主要的限制氨基酸——色氨酸。目前的策略包括额外添加色氨酸等限制氨基酸，但游离氨基酸因为缺乏水解过程，吸收率远高于蛋白质中的氨基酸，到达目标组织的速度也更快，对代谢造成的影响也并未得到深入研究^[9]。所以较常用的第二种方法为增加色氨酸比例高的α-乳白蛋白含量。研究显示，降低总蛋白含量但强化α-乳白蛋白的婴儿配方奶粉喂养儿，其生长发育和血浆必需氨基酸水平均更接近母乳喂养效果，并在干预后6个月内，生长指标、血清胰岛素和C肽水平仍接近母乳喂养效果^[10]。

另一种方法是添加降低酪蛋白糖巨肽（CGMP）含量的乳清成分。CGMP是牛κ-酪蛋白的裂解产物，缺乏色氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和半胱氨酸等必需芳香族氨基酸。所以添加减少CGMP含量的乳清成分，能降低蛋白质含量，同时仍保证提供充足的必需氨基酸。研究显示，使用该方法制成的低蛋白配方和增加α-乳白蛋白的低蛋白配方，对婴儿生长、代谢效果相似^[10]。

2  配方奶粉中添加的活性蛋白质

母乳中活性蛋白及其来源的活性肽段在免疫、神经、代谢等多方面发挥作用，支持婴儿近远期健康。因此，在调整蛋白质营养成分的“量”之后，添加母乳同源活性蛋白质为优化配方奶粉的“质”上更进一步。目前母乳活性蛋白质中研究最多的包括以下几种。

2.1 β-酪蛋白

虽然与牛奶相比，母乳酪蛋白含量较低。但是在母乳酪蛋白中，β-酪蛋白占比最高，约为68%，而牛乳中只有36%^[11]。β-酪蛋白的结构疏松，容易被消化水解。有研究显示，在喂养母乳2小时后的新生儿胃液中，52%的肽段来源于β-酪蛋白，并且有多种活性肽段，其功能涵盖帮助矿物质吸收、免疫活性、帮助睡眠、抗氧化清除自由基、调节血压等生理功能^[12]。目前已有婴儿配方奶粉添加β-酪蛋白来源的活性肽段酪蛋白磷酸肽（casein phosphopeptides，CPPs），但尚无临床研究证实其确切效果。

2.2 α-乳白蛋白

α-乳白蛋白是母乳含量最高的清蛋白，富含色氨酸、赖氨酸、半胱氨酸和支链氨基酸^[13]。如前所述，增加α-乳白蛋白是调整婴儿配方奶粉蛋白质含量的重要手段，同时它也具有多种活性功能。色氨酸是血清素的直接前体物质，添加α-乳白蛋白配方奶粉喂养儿，其睡眠状况更接近母乳喂养婴儿^[14]。半胱氨酸则是合成抗氧化物质谷胱甘肽（GSH）的原料，因此在免疫和抗氧化中具有一定作用。另外，α-乳白蛋白具有两个钙结合位点，其中一个还可与其他矿物质结合，可能对婴儿矿物质吸收有一定帮助。

2.3 乳铁蛋白

乳铁蛋白是一种铁结合糖蛋白，存在于人体的乳汁和各种分泌液中，以母乳的含量最高。1个乳铁蛋白分子能结合2个三价铁离子，当身体处于缺铁状态时，乳铁蛋白可提高肠道细胞对铁的生物利用度，并上调乳铁蛋白受体的表达；而当铁过量时，乳铁蛋白充当铁的临时储存器，并减少铁的吸收^[15]。因此，强化乳铁蛋白的婴儿配方奶粉能改善其铁代谢、预防贫血风险。

乳铁蛋白还具有多种生物活性，研究最为广泛的是免疫相关功能^[15]。母乳中的乳铁蛋白及其来源肽段具有重要免疫活性，包括广谱抗感染作用，对革兰阳性、革兰阴性菌，病毒和真菌等均有抑制作用；同时乳铁蛋白还具有免疫调节功能，能抑制炎症反应。而添加乳铁蛋白的婴儿配方奶粉能减少婴儿呼吸道感染和腹泻发生风险。乳铁蛋白可能对神经系统发育有保护作用，如避免神经元损伤、增强大脑连接和神经营养因子的产生，能减少围产期炎症、宫内生长受限（IUGR）和新生儿缺氧缺血（HI）动物模型中的炎症反应^[16]。

2.4 骨桥蛋白

骨桥蛋白约占母乳总蛋白的1.3%~2.7%^[17]，在初乳中含量显著高于成熟乳。骨桥蛋白参与人体多种生理过程，包括骨矿化、免疫调节、肠道发育和神经功能等。骨桥蛋白能抵抗胃内消化过程，在肠道消化过程中裂解为大分子肽段，这些肽段对共培养细胞的炎症反应具有抑制作用^[18]。研究显示，母乳中骨桥蛋白含量与婴儿生后3月龄内发热相关住院次数呈负相关^[19]，而添加骨桥蛋白配方奶粉喂养的婴儿发热频率更低，并显著改变婴儿免疫细胞和细胞因子水平^[20-21]。

最新的一些研究还发现骨桥蛋白与其他母乳活性物质之间可能存在协同作用。如骨桥蛋白和3’-唾液酸乳糖( 3’-SL)联合具有更好的抗病毒功能^[22]，而与2’-岩藻糖基乳糖（2’-FL）联合可改善肠道上皮屏障功能^[23]。骨桥蛋白还能减少酸性环境下胃蛋白酶对乳铁蛋白的水解作用，两者联合能显著增加骨小梁^[24]，刺激肠道细胞增殖和分化，增强抗菌能力^[25]。配方奶粉和母乳一样，其营养作用是一个整体概念，活性物质之间存在复杂的相关作用，未来的研究应该从单一营养素向多种营养素的整体作用过渡。

2.5 乳脂球膜蛋白质

乳脂球膜是包裹乳脂球的3层结构，内膜源自内质网，外膜则来源于乳腺上皮细胞顶端的脂质双层。除了脂类成分外，乳脂球膜还有约40种蛋白质，包括黏蛋白MUC1在内的多种糖蛋白。这些糖化蛋白质能抵抗消化酶水解，从而进入小肠发挥活性作用。这些蛋白质单独或作为整体发挥抗微生物、调节免疫、调控神经发育等作用^[26]。乳脂球膜的关键成分乳黏素、唾液酸和磷脂与婴幼儿粪便样本中的双歧杆菌相对丰度呈显著正相关，显著刺激双歧杆菌的生长速度^[27]。

传统配方奶粉制作中往往去除乳脂而使用植物油来调整脂肪酸构成，而植物脂肪球结构成分和乳脂差异较大。随着乳品加工工艺的发展，部分婴儿配方奶粉额外强化乳脂球膜。临床研究显示，在婴儿配方奶粉中添加乳脂球膜能改善婴儿运动相关区域（运动皮层、内囊和小脑）的髓鞘形成，并提高Mullen早期学习量表中粗大和精细运动评分^[28]，其大便中优势菌群更接近母乳喂养儿，为变形菌门、厚壁菌门和拟杆菌门^[29]。

3 配方奶粉蛋白质结构调整

虽然经过蛋白质含量调整以及添加活性蛋白的措施后，配方奶粉获得了一定程度的优化。但是需要注意的是，额外添加的蛋白质来源均为牛奶，而受到蛋白质一级结构、空间构象、翻译后修饰等影响，牛奶活性蛋白和母乳活性蛋白的生理功能可能存在差异。配方奶粉中蛋白质的结构如果接近母乳，可能达到更好的喂养效果。

3.1 β-酪蛋白

牛奶中的β-酪蛋白由于单个核苷酸多态性产生不同分型。其中野生型为A2型，而目前牛奶或牛奶基婴儿配方奶粉中则含有不同程度的A1型β-酪蛋白。一级结构的改变导致消化酶酶切位点改变，水解后获得不同的肽段，其中A1型蛋白质水解后的一个特征产物是β-酪啡肽-7（β-casomorphin-7，BCM-7）。母乳同源位点和A 2型蛋白质一样是脯氨酸，因此不易产生BCM-7。

BCM-7对μ受体亲和力大约是母乳及A2型蛋白质产生的BCM-9的4倍，在胃肠道、皮肤以及中枢神经等不同部分与μ-受体结合后，可能产生多种不良影响，包括胃肠道不适、炎症水平增加、皮肤假性过敏反应、认知功能受损等。因此，牛奶或配方奶粉的奶源如果选择接近母乳的A2型蛋白质，可能避免A1型蛋白质产生的不良影响^[30-32]。最新的一项研究显示，使用不含A1型蛋白质的幼儿配方奶粉和对照组相比，幼儿胃肠不适症状较少，急性呼吸道感染病程较短^[33]。

3.2 其他蛋白质

虽然婴儿配方中添加牛乳乳铁蛋白具有促进免疫功能作用，但是其结构和母乳乳铁蛋白有较大差异。牛乳和母乳乳铁蛋白氨基酸序列同源性约为70%，空间结构相似但不完全相同，这造成两者消化后释放和吸收的肽段不同。结构不同也体现在功能上的差异，包括与人肠道刷状缘乳铁蛋白受体结合程度、促进肠道细胞因子产生、抗微生物和益生元功效等。因此，有研究探索使用人重组乳铁蛋白来替代牛乳乳铁蛋白的可能性，结果显示其消化特征较牛乳乳铁蛋白更为接近母乳乳铁蛋白，可能作为未来婴儿配方奶粉的潜在原料替代^[34]。

人乳骨桥蛋白和牛乳骨桥蛋白的一级结构比较相似，但是两者糖基化和磷酸化程度以及翻译后修饰的位点存在较多不同^[9]。膳食中牛乳骨桥蛋白不易被消化吸收，即使配方奶粉中额外添加骨桥蛋白，婴儿血浆中膳食来源的牛乳骨桥蛋白仅占总骨桥蛋白的5%以下。目前人重组乳铁蛋白的吸收率和对免疫的作用与牛乳骨桥蛋白相似，但尚未找到母乳骨桥蛋白的替代。

4 目前存在的问题

经过100多年的发展，婴儿配方奶粉经历了较多调整，但仍有很大的发展空间。婴儿配方奶粉的目标是模拟母乳，近年来母乳相关研究进展较快，但是大部分研究成果并不能体现在婴儿配方奶粉中。除了目前技术上无法达到对母乳复杂性的复制外，政策、伦理和经济等对配方的研发也有一定程度的影响。

母乳营养素的含量受到母亲基因、膳食、环境和分泌阶段的影响而动态改变，但目前婴儿配方奶粉仅有0~6月龄和6~12月龄两个阶段，未来能否实现更为细化的年龄分段、甚至更加贴合个体需求的“定制”配方奶粉值得研究。如上文所述，母乳中蛋白质等活性成分繁多并且结构复杂，许多活性蛋白质如溶酶体、抗体等尚无可添加的原料。即使是已获批作为原料的活性蛋白质，其一级结构和空间结构上与母乳蛋白质的区别仍可能导致功能上的差异，某些重要的活性蛋白质如能选择更接近母乳结构的原料如人重组蛋白质，可能更好地模拟母乳喂养效果。另外，蛋白质易受温度和酸碱度影响而失活，婴儿配方加工过程中的热处理、均质化等多个步骤会改变蛋白质空间构象，因此加工工艺的发展对婴儿配方奶粉的质量也至关重要。

婴儿配方奶粉是特殊的商品，国内外对其配方、生产、宣传等均有严格法规，配方改动牵涉方面较多，特别是全新成分的添加受到较多限制；较为保守的法规可能限制新配方的研发和应用。如母乳低聚糖虽然是母乳中含量较多的固体成分，有大量证据支持其在婴儿健康中的重要意义。2015年欧洲食品安全局批准2’-FL加入婴儿配方奶粉，但国内直至2023年7月才获批。尤其是0~6月龄配方的研究，作为婴儿的唯一食物来源，其研究配方可能还会受到伦理限制。因此部分营养素的功能宣称数据来源于动物甚至基础研究，要防止由此产生的产品的夸大宣传。婴儿配方奶粉作为母乳代用品，必须以最高要求来研发，这就需要相关食品工程学、营养学专业人员和临床医师之间多方合作，并获得政府足够的支持。

5 总结及展望

婴儿配方奶粉作为母乳代用品，目标要尽可能接近母乳喂养效果。母乳蛋白质提供优质营养和多种活性功能，也是配方奶粉调整的重要方面。目前对配方奶粉蛋白质的优化包括减少蛋白总量而增加限制氨基酸水平，添加活性蛋白质，以及最新的对于某些蛋白质结构上的调整以期更接近母乳。由于母乳成分的复杂性和动态性，目前的调整还很有限，需要更深入的研究，比如蛋白质修饰的作用、活性成分间的协同效应、工艺对蛋白质活性的保留等等，为研发更优质的配方奶粉提供坚实的依据及支持。

参考文献：略。