皮肤微生物影响放射性皮炎提供新证据
提要：
标题-1：放射性皮炎与皮肤微生态：亟待开启的黑匣子
标题-2：“保护性”的D-皮肤型
标题-3：多界皮肤微生物及其互作网络的差异特征
标题g-4：细菌主导的微生物标志物显著提升放射性皮炎预测效能细菌主导的微生物标志物显著提升放射性皮炎预测效能
2025-07-07，15：40，收录
权威“红皮杂志”发表，微观世界大有可为！ ——皮肤微生物影响放射性皮炎提供新证据
作者：中国医学论坛报
近日，复旦大学附属肿瘤医院郭小毛/俞晓立/石薇教授团队在全球放射治疗权威杂志、美国放射肿瘤学会（ASTRO）官方期刊《国际放射肿瘤学·生物学·物理学杂志》（International Journal of Radiation Oncology·Biology·Physics）上发表最新研究，首次系统揭示了乳腺癌重建术后放疗患者的皮肤微生物特征与急性放射性皮炎发生的内在联系。这项前瞻性纵向研究全面解析了多界（细菌、真菌）皮肤微生物群与急性放射性皮炎发生的关系，并首次鉴定出具有潜在临床预测价值的皮肤型（dermotype），创新性地构建并比较了基于细菌和/或真菌变量的预测模型，明确了细菌组分在急性放射性皮炎预测中的核心价值。目前，研究团队已基于这些研究发现申请了2项国家发明专利。
标题-1：放射性皮炎与皮肤微生态：亟待开启的黑匣子
对于接受外照射的放疗患者而言，约95%的患者会出现不同程度的急性放射性皮炎，表现为红斑、色素沉着，感觉异常（如瘙痒、烧灼感），可伴有皮肤水肿、脱皮等，严重时可出现溃疡、出血等。急性放射性皮炎的发生极大地影响患者的生活质量，严重的甚至可能导致治疗延迟或中断，影响肿瘤治疗效果。对于乳房重建术后患者而言，急性放射性皮炎可能增加感染风险、延缓伤口愈合等，最终导致重建手术失败。尽管调强放疗等现代放射技术的应用使放射性皮炎的严重程度得到显著改善，但即便是轻度急性放射性皮炎仍会对患者的生活质量及自我形象造成显著影响。目前，放射性皮炎的发病机制尚未完全阐明，其防治方案的循证医学证据仍相对有限。
近年研究发现，作为“人体第二基因组”的皮肤微生物群（包括细菌和真菌）在维持皮肤稳态中发挥关键作用。虽然初步研究报道了皮肤细菌群落与放射性皮炎的关联性，但皮肤真菌群落（皮肤微生物群的关键组分）在放射性皮炎中的作用仍属认知空白。值得注意的是，由于人体不同解剖部位的皮肤微生物组存在显著的异质性，而既往研究均未纳入乳腺癌重建术后这一特殊人群，导致放疗对该高风险群体的皮肤微生物群的影响尚无法阐明。现有的放射性皮炎的防治手段鲜有关注恢复皮肤微生态平衡，唯一一项微生物相关临床研究也是探索去定植细菌的预防策略。综上，尽管现有研究提示皮肤细菌可能与急性放射性皮炎存在关联，但对于乳腺癌重建术后患者皮肤多界微生物群（细菌-真菌互作系统）与放射性皮炎的关联机制，仍缺乏系统深入的研究。
本研究共入组103例乳腺癌自体或假体重建术后，拟行术后辅助放疗的患者，收集在放疗前后、患侧与健侧的412份皮肤微生物样本，采用细菌16S核糖体RNA（rRNA）V3-V4区测序和真菌rRNA内转录间隔区（internal transcribed spacer, ITS）测序。排除质控不合格的患者标本，最终93例患者纳入细菌队列，76例患者纳入真菌队列进行了分析。
根据改良版美国肿瘤放射治疗协作组织（Radiation Therapy Oncology Group, RTOG）的毒性标准对急性放射性皮炎（acute radiation dermatitis, ARD）进行分级，评估时间点为放疗期间每周1次，放疗后6周内每周1次，之后3、6、9、12个月和24个月。选取放疗期间至放疗后3个月内的最严重的皮肤反应分级结果将患者分为两组：无/轻度急性放射性皮炎组（N_MD: no or mild ARD，RTOG 0-1级）和显著急性放射性皮炎组（SD：significant ARD, RTOG≥2级）。主要研究终点为皮肤微生物群与≥2级急性放射性皮炎发生的关联。
患者均接受调强放疗，处方剂量50 Gy/25次，5周完成，前15次治疗使用3 mm组织等效补偿膜。细菌队列包括N_MD 组患者69例（74.2%；0级1例，1级68例），SD组患者 24例（25.8%；2级21例，2.5级1例，3级2例）。真菌队列包括N_MD 组患者59例（77.6%；0级1例，1级58例），SD 组患者17例（22.4%；2级16例，3级1例）。细菌队列中的2例、真菌队列中的1例出现严重的急性放射性皮炎（RTOG 3级），表现为融合性湿性脱皮。潜在影响放射性皮炎发生的因素[包括：年龄、体质指数（BMI）、重建胸壁靶区体积、重建方式等]在两组间无显著差异。
标题-2：“保护性”的D-皮肤型
该研究鉴定出两种具有稳定微生物网络模式的皮肤型，以丙酸杆菌（Cutibacterium）为主导的C-皮肤型及以德沃斯氏菌（Devosiaceae）为主导的D-皮肤型。82.3%的患者在放疗后皮肤型保持不变，表明其相对稳定。D-皮肤型完全由N_MD患者组成，而C-皮肤型包括N_MD和SD患者（P＜0.01）。差异分析显示，不同皮肤菌群型具有特征性微生物组成。例如棒状杆菌（Corynebacteriaceae）和葡萄球菌（Staphyloccaceae）在C-皮肤型中富集。D-皮肤型中微生物多样性更高，特征性富集伯克霍尔德菌（Burkholderiaceae）和黄杆菌（Flavobacteriaceae）等。
进一步分析发现，与两种皮肤型相关的微生物在同种皮肤型内呈显著正相关，而在两种皮肤型之间则观察到显著的负相关，这表明每种皮肤类型中都存在稳定的微生物生态网络，不同皮肤型之间存在潜在的拮抗相互作用。
标题-3：多界皮肤微生物及其互作网络的差异特征
SD组和N_MD两组之间的皮肤微生物群存在显著差异。SD组中富集的微生物包括葡萄球菌（Staphylococcus）、棒状杆菌（Corynebacterium）、丙酸杆菌（Cutibacterium）和马拉色菌（Malassezia）等，而N_MD组中富集的微生物包括罗尔斯通菌（Ralstonia）和甲基杆菌（Methyloversatilis）等。
通过PICRUSt2功能预测分析发现，放疗前N_MD组比SD组显著富集脂肪酸和氨基酸生物合成等合成代谢功能，这些功能可能有助于增强宿主免疫力。值得注意的是，放疗后SD组以核苷酸生物合成等合成代谢功能为主，而N_MD组则显著富集糖类和肌醇降解等分解代谢功能，这可能反映了微生物群对辐射损伤的应激响应。
急性放射性皮炎严重程度的差异同样体现在皮肤微生物群的生态网络结构中。无论是在放疗前或放疗后，N_MD组均比SD组表现出更丰富的微生物互作关系。这一现象表明，协同与拮抗作用共同参与维持了皮肤微生物群的稳态，同时也提示某些特定的生态互作或有助于减轻急性放射性皮炎的严重程度。研究发现，潜在的“致病性”细菌/真菌（葡萄球菌、棒状杆菌、丙酸杆菌和马拉色菌）与潜在的“保护性”细菌/真菌（罗尔斯通菌、甲基杆菌和曲霉菌）之间存在显著的负相关或拮抗关系，这种现象在N_MD组比SD组更为显著。此外，与潜在“保护性”细菌/真菌形成的互作关系在N_MD组中比SD组更为稳定。
标题g-4：细菌主导的微生物标志物显著提升放射性皮炎预测效能细菌主导的微生物标志物显著提升放射性皮炎预测效能
本研究通过随机森林分析，基于皮肤微生物变量构建了三类预测模型：Ⅰ类（细菌）、Ⅱ类（真菌）及Ⅲ类（细菌真菌的联合）模型。训练集与测试集按8∶2比例随机分配，其中训练集71例（N_MD 56例；SD 15例），测试集18例（N_MD 10例；SD 8例）。构建的放射性皮炎预测模型中，包含细菌（无论是否含真菌）的Ⅰ类和Ⅲ类模型预测效能优于仅含真菌的Ⅱ类模型。基于细菌的Ⅰ类模型在测试集中曲线下面积（AUC）达94.64%（95%可信区间为83.58%~100%）。
肿瘤周刊2025年06月05日B版 (2).pdf
