病例慢性肾病诊治—诊疗规范下的合理用药系列

病例信息

【患者信息】：某某 男性 53岁

【主诉】：间断双下肢水肿2年，加重1个月

【现病史及既往史】：

病人2年前无明显诱因出现双下肢水肿，以双侧踝关节以下为主两侧对称，时轻时重，与长时间行走和站立相关，夜间休息后可缓解。曾在血管外科就诊，给予查下肢血管超声，超声提示血管无明显变化，尿常规提示蛋白尿阳性(具体情况不明)，建议到肾内科就诊。因不影响生活及工作，病人未给予重视，未再诊治，间断口服利尿剂消肿治疗。1年前因胸闷、气短在心内科住院治疗，给予诺欣妥、琥珀酸美托洛尔、螺内酯、达格列净规范治疗。1个月前病人长途旅行后双下肢水肿加重，且休息后无缓解，应用利尿剂后水肿未见好转，病情逐渐加重，到我院就诊，查尿常规PRO3+，BLD1+，肾功:尿素氮10.1mmol/L，肌酐124.0umol/L，尿酸 437.5umol/L，离子:钾 5.53mmol/L，钙2.16mmol/L，血常规:血红蛋白 1139/L，24小时尿蛋白定量3.72g，收入院系统检查及治疗。

既往史及主要危险因素:

2型糖尿病病史15年，高血压10年、慢性心衰病史1年等病史。

【检查】：

【体格检查】:

T36.5℃℃ P75次/分 R16次/分BP 154/104mmHg。神志清楚，精神尚可，慢性面容双眼睑不水肿，口唇无紫绀，咽无充血，扁桃体无肿大。颈软，甲状腺未触及肿大，两肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。心率75次/分，律齐，各膜听诊区未闻及病理性杂音。腹软无压痛及反跳痛，未触及包块，Murphys征阴性，肝、脾肋下未触及，移动性浊音(-)，肠鸣音正常，双肾区无叩痛，双下肢中度水肿。

辅助检查：

肾功能：

尿素氮:8.7mmol/L;肌酐:124.0umol/L;尿酸:412umol/L;

估计肾小球滤过率(eGFR，CKD-EPI公式)56.4 ml/(min.1.73m2);

胱抑素C:1.45mg/L;

电解质：

钾:5.53mmol/L;钠:139mmol/L;氯:84mmol/L;钙:2.5mmol/L;磷:1.5mmol/L;

肝功能：

谷丙转氨酶:24U/L谷草转氨酶:30U/L碱性磷酸酶:85.2U/L总蛋白:53.7g/L白蛋白:31.8g/L球蛋白:21.9g/L

血脂：

总胆固醇:6.7mmol/L;甘油三酯:3.2mmol/L;高密度脂蛋白胆固醇:0.94mmol/L;低密度脂蛋白胆固醇:4.78mmol/L;

尿 检：

PH值:6.524小时尿蛋白定量:4.18g比重:1.020尿ACR:>300mg/g

蛋白:3+

尿糖:3+

酮体:-

白细胞:1-3/HP

红细胞:0/HP

管型:0/HP

凝血功能：

凝血酶原时间:14.7sec国际标准化比率:1.14活化部分凝血酶时间:30.8 sec凝血酶时间:17.77sec纤维蛋白原含量:4.2g/LD-二聚体:610mg/L

血糖：

空腹血糖:8.7mmol/L餐后2h血糖:13.8mmol/L糖化血红蛋白:7.5%

血常规：

红细胞总数:4.1x1012/L 白细胞总数:4.6x109/L 中性粒细胞百分比:65% 血红蛋白:1159 /L

心电图：T波高尖；

肾脏超声：

左肾大小81.9x34.4mm，右肾大小107.3x23.6mm，结构清晰，被膜光整双肾实质增强，集合系统无分离，CDFI:未见异常血流信号。

双侧输尿管未见明显扩张。膀胱充盈良，壁连续，尿液透声好。前列腺大小39.0x31.3x27.7mm，内回声分布均匀，探及片状强回声。CDFl未见明显异常血流信号。

双肾动脉起始段显示尚清晰，内膜光滑，未见明显增厚，管腔未见狭窄或扩张。CDF:双侧肾动脉起始端彩色血流未见明显充盈缺损、变细。左肾动脉起始段内径5.2mm，PSV30cm/s，RI:0.62:

右肾动脉起始段内径6.4mm，PSV:159cm/s，RI:0.77.左肾肾门处PSV:44cm/s，RI:0.64;右肾肾门处PSV:23cm/s.RI:0.62

诊断意见 ： 双肾弥漫性改变

左肾体积小于正常

前列腺稍稍大

右肾动脉起始段阻力指数增高

心脏超声：

迈瑞M9，床旁超声检查，患者平卧位检

查，图像质量欠佳:

左心房:39.0mm

主动脉:24.2mm

左室腔(D)57.4mm(

左室腔（S）40.0mm

室间隔(D)10.0mm

室间隔(S)12.ómm

Simpson法EF:43% FS:21 % Hr:63 次/分

二尖瓣口血流 E:A 52/82

主动脉及肺动脉内径正常。左房高限值，左室扩大，右心形态大小正常。左室壁不厚,呈逆向运动。房室间隔连续完整。心包未见明显异常回声。各心瓣膜柔软不厚。彩色多普勒显示:收缩期二尖瓣房侧见少量蓝色:流信号。检查过程中可见心律不齐

诊断:左室扩大

尖瓣反流(少量)

左心功能减低

心律不齐

肺ct：

检查所见

双肺见条索状密度增高影，边缘清，密度均匀;双肺纹理增强、紊乱;肺门影不大;气管、支气管通畅:纵隔居中，其内未见肿大淋巴结影;双侧胸腔未见液性密度影，双侧胸膜影增厚。心影不大。所示左肾体积减小。

诊断意见

1、双肺陈旧灶。

2、双侧胸膜肥厚。

3、左肾体积减小，请结合临床病史及相关检查。

眼底:糖尿病视网膜病变I期

【临床诊断】：

主要诊断

慢性肾脏病3a期

糖尿病肾病

次要诊断

2型糖尿病

高血压病

慢性心衰

【治疗经过及结果】：

治疗方案:

沙库巴曲缬沙坦 50mg/bid

琥珀酸美托洛尔缓释片47.5mg/qd

环硅酸锆钠 10mg/tid

硝苯地平控释片 30mg/qd

呋塞米 40mg/qd

甘精胰岛素 14u/qn

门冬胰岛素 早10u、午8u、晚8u

2023年3月21日

加用非奈利酮:起始 半剂量10mg/ 标准剂量 20mg

复查钾离子:4.5mmol/L

调整治疗药物

沙库巴曲缬沙坦: 50mg bid

美托洛尔缓释片:47.5mg qd

环硅酸锆钠:5mg qd

硝苯地平控释片:10mg qd

呋塞米:40mg qd

尿毒清颗粒:10mg tid

加非奈利酮 10mg qd(非奈利酮)

非奈利酮剂量调整:4周后维持标准剂量 20mg或半剂量 10mg上调至标准剂量 20mg

2023年4月25日门诊复诊

复查钾离子:4.1mmol/L，血肌酐:131umol/L，24小时尿蛋白定量:3.259

调整治疗药物

沙库巴曲缬沙坦:100mg bid

美托洛尔缓释片:47.5mg qd

环硅酸锆钠:5mg qd

硝苯地平控释片:10mg qd

尿毒清颗粒:10mg tid

非奈利酮 20mg qd

总结与讨论

非奈利酮是全球首个用于2型糖尿病相关慢性肾病治疗的新型MRA

2022年6月 非奈利酮中国获批

适应症：本品用于与2型糖尿病相关的慢性肾脏病成人患者(肾小球滤过率估计值(eGFR)≥25 至<75ml/min/1.73 m2，伴白蛋白尿)，可降低eGFR持续下降、终末期肾病的风险

2023年5月17日起，适应症去eGFR限制（去医保限制）

我国 CKD 患者超过 1.3亿

18 岁以上人群 CKD 患病率为 10.8%2

随着人口老龄化和糖尿病等疾病发病率逐年升高，CKD 发病率呈现不断上升之势

我国 T2D 相关的 CKD 患者约 3108万

T2D相关CKD预后不良:CKD进展为ESRD及心血管死亡率增加

T2D相关CKD是ESRD的首位病因

约30%-50%的ESRD由糖尿病肾病引起

T2D相关CKD增加10年标准化心血管死亡率19.6%

盐皮质激素受体过度活化导致的促炎和促纤维化作用是肾病进展和心血管风险增加的关键因素：

非奈利酮直击MR，全面阻断MR过度活化，发挥抗炎抗纤维化作用带来肾心双获益

肾脏获益:蛋白尿减少改善肾脏纤维化延缓肾小球硬化

心脏获益:抑制心脏纤维化抑制心脏炎症

新型MRA非奈利酮为非甾体独特结构，与MR更稳定的立体结合，实现完全持抗

传统甾体类MRA：基于甾体的片状结构 与MR蛋白嵌插式片状结合不稳定对醛固酮-MR受体复合物引起的转录共调节因子聚集拮抗不完全

非甾体类MRA--非奈利酮：基于二氢吡啶DHP-1结构研发的非甾体的大块状结构

通过大量范德华力及氢键与MR蛋白空间立体结合更稳定;完全拮抗醛固酮-MR受体复合物引起的转录共调节因子聚集

全球首部MRA共识:

相较于甾体类MRA，新型非甾体类MRA非奈利酮对MR的拮抗效力更强，安全性更佳

抑制炎症和纤维化作用更强

性激素相关不良反应风险更低

兼顾肾心双重获益

高钾血症风险更低

FIDELIO研究:

非奈利酮高钾血症发生率轻微升高，但临床影响较轻微，易管理

高钾血症临床防治建议：

1、加强高钾血症高危人群及危险因素的识别

心血管疾病、CKD、心力衰竭和糖尿病等患者的高钾血症发生风险较高。此外，合并应用ACEI/ARB、B受体阻滞剂、非甾体类抗炎药、地高辛等也可能增加高钾血症的风险。

2、定期监测血钾

起始MRA治疗前应评估血钾浓度，建议在血钾水平<=5.0mmol/L时起始MRA治疗。建议起始MRA治疗或增加MRA剂量后2周复查血钾，之后血钾监测频率为1次/月，直至治疗方案及血钾稳定后可改为每1~3月1次。患者首次出现血钾异常后，应增加血钾监测频率(至少1次/月)，直到诱发因素评估明确并已纠正，合并使用ACEI/ARB、B受体阻滞剂、肾功能不全的患者应更密切地监测血钾浓度，建议每1~2月1次，

3、一般管理

用药前应全面评估合并症、合并用药和饮食情况。加强患者教育和指导，限制摄入富含钾离子的食物，避免使用钾补充剂、含钾高的中药制剂等。

4、给予降钾药物干预

1)促进细胞外的钾离子向细胞内转运，如使用碳酸气钠或葡萄糖+胰岛素溶液等;2)促进钾离子排出体外，如排钾利尿剂、新型钾离子结合剂(环硅酸锆钠)、新型钾离子交换树脂等。

非奈利酮用法用量:

10mg起始治疗，4周内调整至目标剂量20mgQD

治疗期间>5.5 mmol/L，停用非奈利酮;<5.0mmol/L时，10mgod重启非奈利酮

非奈利酮20m标准剂量使用获益更显著

非奈利酮I期研究ARTS-DN显示1，与安慰剂相比，非奈利酮以剂量依赖性方式降低UACR

基于FIDELIO-DKD个体数据进行的PK/PD模型分析也显示:与10 mg/d相比，20 mg/d组的UACR降幅更明显延缓远期eGFR下降效果更好

III期临床研究中患者对非奈利酮耐受性良好:FIDELIO研究中近70%的患者使用20mg qd治疗，平均用量为15.1mg qd

我国T2DM相关CKD防控形势依然较为严峻，知晓率和查率低，迫切需要早筛早诊早干预可申达早期应用可优化T2DM相关CKD惠者临床管理

非奈利酮通过直击MR发挥抗炎抗纤维化作用，多通路共同管理

早期使用非奈利酮UACR改善显著，有效改善蛋白尿及肾心结局事件

非奈利酮为中国患者带来更多获益，早期使用具有更大获益

非奈利酮显著降低蛋白尿并改善肾心结局，推动T2DM相关CKD治疗升级迈入“金三角”时代.