【642】2024WCLC专家访谈 —— 史美祺教授解读ALTER-L038研究

按：

亲属 群中有患者正应用“安罗替尼”，收录参考。

2025-03-15，收录

【642】2024WCLC专家访谈 —— 史美祺教授解读ALTER-L038研究

作者：中国医学论坛报

提要：

标题-1：着眼患者之需，探索去化疗二药联合方案  ；

标题-2：研究填补“去化疗理念下的抗血管+免疫疗法”治疗空白  

标题-3：研究优化方向

研究概要

本研究报道了贝莫苏拜单抗联合安罗替尼治疗EGFR-TKIs 治疗失败的EGFR突变阳性NSCLC Ⅱ期研究结果的更新数据。ALTER-L038研究是一项单臂、多中心Ⅱ期临床研究，共纳入55例晚期EGFR突变阳性且EGFR-TKI治疗失败的晚期NSCLC患者，主要研究终点为PFS期；次要研究终点为ORR、DCR、OS期和安全性。

全文 ：

【642】2024WCLC专家访谈 —— 史美祺教授解读ALTER-L038研究

作者：中国医学论坛报

由国际肺癌研究协会（IASLC）举办的2024世界肺癌大会（WCLC）于9月7-10日在美国圣地亚哥正式召开。作为全球规模最大的肿瘤领域学术会议之一，WCLC吸引着全球专家学者的目光，最新前沿进展令人目不暇接，内容更是覆盖肺癌的方方面面。在当地时间9月10日的简短口头报告专场11中，江苏省肿瘤医院史美祺教授受邀以“Benmelstobart, PD-L1 Mab，Plus Anlitinib in EGFR+ Advanced NSCLC Patients Failed to Prior EGFR TKI Therapies：Phase Ⅱ Results Update”为题进行了精彩报告。“2024WCLC中国医学论坛报学术联播”特别对史美祺教授进行专访，精粹如下。

标题-1：着眼患者之需，探索去化疗二药联合方案

早在2019年12月，免疫治疗在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）驱动基因阴性人群中，无论单药还是联合化疗的研究都取得了巨大成功，成为了该人群的一线标准治疗。但在晚期NSCLC驱动基因阳性，尤其是在亚裔或中国肺腺癌占比高达50%以上的携带表皮生长因子受体（EGFR）突变人群中，一线EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）耐药后，当时的二线标准治疗仍然是化疗±贝伐珠单抗。单药免疫治疗在与化疗的头对头对比研究中，显示了明显差于化疗的疗效。

之后，各种免疫联合治疗的探索性研究，包括免疫联合化疗的诸多Ⅱ期临床研究，免疫联合化疗再联合抗血管靶向治疗的携带EGFR突变亚组的IMpower150Ⅲ期临床研究等都在如火如荼地开展，并显示出了初步的治疗效果。

众所周知，EGFR -TKIs靶向耐药后，很少有患者愿意接受后续化疗，主要是因为有限的疗效和较高的血液学和消化道毒性让患者惧怕化疗和拒绝化疗。在此情景下，我们在2019年9月召开的WCLC中，看到了上海交通大学医学院附属胸科医院韩宝惠教授团队报道的晚期NSCLC驱动基因阴性一线采用去化疗的信迪利单抗免疫联合小分子抗血管靶向药安罗替尼的Ⅰ期临床研究取得了令人难以置信的初步疗效[客观缓解率（ORR）为77.3%，6个月无进展生存（PFS）率为93.8%]，后续Ⅱ期扩展研究进一步获得了15个月的中位PFS期。

受以上去化疗方案疗效数据的鼓舞和启发，我们也在晚期NSCLC驱动基因阳性携带EGFR突变的EGFR-TKIs靶向耐药人群中设计了这个去化疗的两药联合方案，即ALTER-L038研究的贝莫苏拜单抗[程序性死亡受体-配体1（PD-L1）单抗]和小分子多靶点抗血管药物安罗替尼方案，并于2019年12月入组了第一例患者。

标题-2：研究填补“去化疗理念下的抗血管+免疫疗法”治疗空白

ALTER-L038 Ⅰ期3+3剂量爬坡研究，共纳入9例晚期NSCLC患者，确定了安罗替尼的最大推荐剂量为12 mg 1次/日（QD），为免疫联合抗血管生成药物应用于驱动基因阳性NSCLC患者的进一步探索奠定了基础。

Ⅱ期临床研究共纳入55例晚期EGFR突变阳性且EGFR-TKIs治疗失败的晚期NSCLC患者，接受安罗替尼和贝莫苏拜单抗治疗。主要研究终点是PFS期；次要研究终点是ORR、疾病控制率（DCR）、总生存（OS）和安全性。

在基线时，55例患者的中位年龄为64岁。80%的患者ECOG PS评分状态为1。19外显子缺失突变的比例为49.1%；外显子21 L858R突变比例为38.2%；其他突变比例为11%。发生脑转移的比例为25.5%。曾经接受过3代EGFR-TKI治疗的患者比例为61.8%。

数据截至2024年3月10日，中位随访时间为22.8个月。主要研究终点中位PFS期达到8.97个月；次要研究终点中位OS期达到28.9个月（23个终点事件），24个月OS率为59.6%。其中部分缓解（PR）14例、疾病稳定（SD）34例，ORR为25.5%、DCR为87.3%。中位缓解持续时间为19.8个月。亚组分析发现，在没有脑转移、以前接受过第一代或第二代EGFR-TKIs治疗以及接受TKIs治疗>2年的患者，观察到较长的PFS持续时间。此外，有T790M突变患者的PFS数据优于无突变患者。

超长的OS期是本研究最大的亮点，疗效远超预期，超过一半的患者在两年时仍然存活，为患者带来了新的治疗希望。不仅如此，该方案在带来OS获益的同时，兼顾了患者的生活质量，在安全性方面的表现同样出色。

Ⅱ期研究的安全性数据显示，贝莫苏拜单抗联合安罗替尼耐受性良好：3~4级治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率为25.5%。最常见的TRAEs是高血压（45.5%）、手足综合征（38.2%）、蛋白尿（27.3%）。3~4级治疗相关免疫不良事件（irAEs）的发生率为10.9%。15例患者既往有COVID-19感染。

可以看到，ALTER-L038方案由于只有两药联合，且没有联合化疗，整体毒副反应较低，即该方案在为患者带来更大获益的同时安全性良好，很好地平衡了疗效和安全性。

对于携带EGFR突变的EGFR-TKIs耐药患者，由于他们之前未曾接受过化疗，通过口服EGFR-TKIs已经能够取得很好的疗效、维持良好的生活质量。因此，这些患者往往对化疗持有更深的顾虑和抗拒心理，这反映出一个重要的临床需求：寻找去化疗的高效、低毒的后线治疗方案，而ALTER-L038方案很好地满足了该需求。

同时，ALTER-L038研究治疗策略上的排兵布阵也值得关注，由于在TKI耐药后采取去化疗的联合方案，能够给患者提供比较好的身体条件来接受更后线的治疗，后续仍有丰富的治疗方案可供选择。当疾病进展后，患者后续可以选择标准化疗，再进展后，还可以再挑战以前的EGFR TKIs等治疗方案。

总体而言，ALTER-L038研究将填补EGFR阳性且EGFR-TKIs耐药晚期NSCLC患者“去化疗理念下抗血管+免疫疗法”治疗模式的空白，为该联合方案的进一步应用提供了可靠的临床证据和未来进一步的探索空间。

标题-3：研究优化方向

ALTER-L038研究是首个在晚期NSCLC 携带EGFR突变EGFR TKIs耐药中国人群中，采用去化疗方案的前瞻性、多中心、单臂Ⅱ期研究，疗效超出了我们设计之初的预想（中位PFS期9个月，中位OS期28.9个月），获得了不输于当下获批的含免疫、化疗的四药联合方案（如ORIENT-31）的效果，并有更低的毒性和更好的可及性。

ALTER-L038带来的小小遗憾是本研究的ORR不高（25%），且没有做肿瘤微环境和下一代测序（NGS）的探索性转化研究，前者与没有联合化疗可能有关。未来在进行更大样本的随机对照研究时可能会考虑在平衡好疗效和毒性的基础上加入短程化疗（类似于Checkmate 9LA研究的2周期化疗模式）来改进有效率的不足，并同步进行肿瘤NGS等的探索性研究。

附件：

研究概要

本研究报道了贝莫苏拜单抗联合安罗替尼治疗EGFR-TKIs 治疗失败的EGFR突变阳性NSCLC Ⅱ期研究结果的更新数据。ALTER-L038研究是一项单臂、多中心Ⅱ期临床研究，共纳入55例晚期EGFR突变阳性且EGFR-TKI治疗失败的晚期NSCLC患者，主要研究终点为PFS期；次要研究终点为ORR、DCR、OS期和安全性。

截至2024年3月10日，中位随访22.80个月，14例患者达到确认的PR、34例患者SD，ORR为25.5%、DCR为87.3%；中位PFS期达到8.97个月[95%可信区间（CI）：6.28个月~11.76个月]，6个月PFS率为69.7%，9个月PFS率为49.0%；中位OS期达到28.9个月（95%CI：19.12个月~NE），24个月OS率为59.6%；3~4级TRAEs和irAEs发生率分别为25.5%和10.9%，最常见的TRAEs为高血压（47.3%）、手足综合征（38.2%）、蛋白尿（27.3%）和咳嗽（27.3%）。

研究表明，贝莫苏拜单抗联合安罗替尼无化疗方案在EGFR-TKI 治疗失败的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者中显示出显著的抗肿瘤疗效，中位OS期达到28.9个月，且安全性可耐受，值得进一步研究。

（江苏省肿瘤医院 史美祺 审阅 中国医学论坛报社 黄琳琳 整理）

肿瘤周刊2024年9月19日B版 (3).pdf