天灸散穴位贴敷治疗支气管哮喘前期的随机对照研究
支气管哮喘是一种以慢性气道炎症为基本特征的异质性疾病，临床主要表现为喘息、气急，伴或不伴咳嗽、胸闷等症状［1］。目前全球已有超过3.3亿的哮喘患者，预计2025年将达到4亿［2］。随着医疗水平的发展与进步，2019年我国哮喘死亡率为1.74%，较2014年的1.85%有所下降［3］，但我国20岁以上人群中有4 570万哮喘患者，患病率为4.2%［1］，并呈逐年上升趋势。
《“健康中国2030”规划纲要》［4］指出应强化慢性病筛查和早期发现，以延缓或控制疾病的发生、发展。哮喘前期有喘息、气急、咳嗽等呼吸道症状，并存在肺功能异常，表现为支气管激发/舒张试验可疑阳性。2015—2018年本课题组对146例支气管激发或舒张试验可疑阳性患者进行6个月的跟踪随访发现，可疑阳性转阳性者的比例为10.27%，提示肺功能可疑阳性患者可能较易发展为哮喘，同时激发试验可疑阳性转阴性者的比例为40.8%，舒张试验可疑阳性转阴性者的比例为45.4%，提示此类患者的气道炎性反应大多处于可逆状态，通过对治疗干预措施进行分析，发现中药穴位贴敷可能使支气管激发/舒张试验可疑阳性患者获益，肺功能转阴率达89.7%［5］。
穴位贴敷是一种以中医经络学为理论基础的中医外治法，有助于调理脏腑阴阳气血［6］。本研究聚焦哮喘早防、早治的防控难题，基于前期研究结果［5］，拟采用随机对照试验进一步评价广东省中医院医院制剂“天灸散”穴位贴敷治疗哮喘前期的临床疗效及安全性，现将结果报告如下。本研究经广东省中医院伦理委员会审批通过（伦理批件号：B2016-009-01），于中国临床试验注册中心注册（注册号：ChiCTR-IOR-16008941）。
1 资料与方法
1.1 诊断标准
哮喘前期的西医诊断标准参照《支气管哮喘防治指南（2016年版）》［7］、肺功能检查指南［8-9］及前期研究［5］拟定：（1）出现喘息、气急、胸闷、咳嗽等呼吸道症状；（2）符合支气管激发试验可疑阳性［吸入支气管激发剂后，15%≤第1秒用力呼气末容积（FEV1）下降率<20%］或支气管舒张试验可疑阳性（吸入支气管舒张剂后，FEV1改善率<12%，但FEV1绝对值增加≥200 mL，或FEV1改善率≥12%，但FEV1绝对值增加<200 mL）。
1.2 纳入标准
（1）年龄18~<75岁，男女不限；（2）符合上述哮喘前期的诊断标准；（3）胸部X线检查正常；（4）自愿参加并签署知情同意书。
1.3 排除标准
（1）既往诊断为典型哮喘、咳嗽变异性哮喘或胸闷变异性哮喘；（2）合并有慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）、支气管扩张症、间质性肺病、活动性肺结核等疾病；（3）中医辨证为阴虚火旺者；（4）对治疗方案内所含药物及胶布过敏；（5）合并严重心、肝、肾、血液系统疾病；（6）妊娠或哺乳期妇女；（7）精神疾病者。
1.4 剔除标准
（1）不符合纳入标准而被误纳入者；（2）未按研究方案执行者；（3）无任何可利用数据者。
1.5 脱落标准
（1）未完成研究方案规定观察周期者；（2）自动退出试验者；（3）失访者。
1.6 一般资料
采用随机、双盲、安慰剂平行对照试验设计。病例来源于2016-08-01—2019-12-31在广东省中医院就诊的123例哮喘前期患者，随机分配为试验组62例和对照组61例。观察期间试验组完成50例，脱落12例；对照组完成38例，脱落22例，剔除1例（合并支气管扩张症）。
两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。
1.7 方法
1.7.1 样本量计算：依据“支气管激发/舒张转阴率”的疗效改善效果，采用PASS软件（Ver 11.0.2）估算样本量。参考前期研究［5］数据，预计6个月内试验组支气管激发/舒张转阴率较对照组升高30%。使用双侧检验，取α=0.05，Power=1-β=0.9，估算每组样本量约为50例，两组共需100例。考虑脱落率约为20%，总例数调整为120例，每组60例。
1.7.2 盲法实施：患者顺序号及对应的分组结果为一级盲底，再将两组用药编盲，此为二级盲底，并随机编制每位患者的药物编号。研究者和参与者均被设盲。
1.7.3 干预措施：试验组给予天灸散（广东省中医院医院制剂，粤药制字Z20080128）穴位贴敷，取生麻黄、白芥子、细辛、甘遂、延胡索按6∶4∶4∶1∶1的比例制成细末，取药末10 g，加冰片适量和匀，使用老姜汁（生姜去皮绞汁过滤）10 mL调制成1 cm×1 cm×1 cm的药饼，生产批号：160701。
对照组给予安慰剂穴位贴敷，安慰剂由荞麦粉、板栗壳棕色素粉与红曲红色素粉按6∶3∶1的比例配制，并加入1 mL老姜汁，均匀混合后制成药饼待用。治疗药物与安慰剂在外形、颜色、气味等方面无差异。
操作方法：固定取穴［10］分为两组，第一组：双肺俞、双脾俞、腰阳关、天突；第二组：双膏肓、双肾俞、双定喘。医师将药饼置于5 cm×5 cm的胶布中央，贴于患者穴位上。每次选取一组腧穴，两组交替进行。两组患者的治疗频次均为每周贴敷1次，贴敷1~2 h/次，当皮肤出现中度反应（局部潮红、痒感、灼热感、刺痛感）时取下敷料。
疗程24周，治疗结束随访24周。治疗期间患者不得使用具有止咳化痰、抗炎平喘、抗过敏等功效的西药或中药，并避免服用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）类药物以排除药物相关性咳嗽，合并其他基础疾病需继续服用的药物需详细记录。
1.8 观察指标及方法
1.8.1 （1）主要结局指标：支气管激发/舒张试验转阴率，阴性指支气管激发试验FEV1下降率<15%，或支气管舒张试验FEV1改善率<12%且FEV1绝对值增加<200 mL。（2）次要结局指标：①支气管激发/舒张试验阳性率，阳性指支气管激发试验FEV1下降率≥20%，或支气管舒张试验FEV1改善率≥12%且FEV1绝对值增加≥200 mL。②肺功能参数，比较肺功能FEV1和小气道功能等参数指标的变化。③中医症状积分，参考《中药新药临床研究指导原则（试行）》［11］，评估咳嗽、咽痒、咯痰、气急、鼻塞和胸闷等症状变化，得分越高病情越严重。④健康状况调查问卷（SF-36）评分，由生理机能（PF）、生理职能（RP）、躯体疼痛（BP）、总体健康（GH）、精力（VT）、社会功能（SF）、情感职能（RE）和精神健康（MH）8个维度组成，通过公式转换成最终得分［12］。分值范围0~100分，各维度分值越高，表明患者的生命质量越好。⑤嗜酸性粒细胞炎症水平评估，包括血清嗜酸细胞阳离子蛋白（ECP）和嗜酸性粒细胞比例（EOS%）。⑥血清总免疫球蛋白IgE（总IgE）水平评估。
主要结局指标和次要结局指标①~④均于治疗前（V1访视）、治疗第12周（V2访视）、治疗第24周（V3访视）及第48周随访结束（V4访视）时进行评估。次要结局指标⑤、⑥均于V1、V3访视时进行评估。
1.8.2 安全性指标：于治疗前后检测血常规、肝肾功能，随时记录不良事件。
1.9 统计学方法
采用SPSS 17.0软件进行数据处理分析。本研究采用全分析集（FAS）进行分析，满足完成随机，且至少进行了一次干预措施的受试者均纳入FAS。本研究两组患者（包括脱落和剔除病例）均满足此条件，因此均进入数据分析。计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher's确切概率法。计量资料服从正态分布时以（x±s）表示，两组间多个时间点比较采用重复测量方差分析，组内比较采用配对样本t检验；不服从正态分布时用M（P25，P75）表示，两组间多个时间点比较采用广义估计方程，组间两两比较采用非参数秩和检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 支气管激发/舒张试验结果
治疗后，试验组V2、V3、V4访视时支气管激发/舒张试验转阴率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后两组各访视点支气管激发/舒张试验可疑阳性率及转阳率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。
2.2 肺功能参数
组别与时间对FEV1、第1秒用力呼气末容积占预计值百分比（FEV1%）、用力肺活量（FVC）、呼气峰值流量（PEF）及其所有差值不存在交互作用（P交互>0.05），组别分别对FEV1、FEV1%、FVC、PEF及其所有差值主效应不显著（P组间>0.05），时间分别对FEV1及其差值、FEV1%及其差值、FVC及其差值、PEF差值主效应显著（P时间<0.05），对PEF主效应不显著（P时间>0.05）。试验组V2访视时PEF治疗前后差值大于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗前后两组各访视点FEV1、FEV1%、FVC及其差值比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。
治疗前后两组各访视点肺功能小气道功能比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。
组别与时间对支气管激发试验FEV1下降率、支气管舒张试验FEV1变化值及支气管舒张试验FEV1改善率不存在交互作用（P交互>0.05），组别分别对支气管激发试验FEV1下降率及支气管舒张试验FEV1改善率主效应不显著（P组间>0.05），对支气管舒张试验FEV1变化值主效应显著（P组间<0.05），时间分别对支气管激发试验FEV1下降率、支气管舒张试验FEV1变化值及支气管舒张试验FEV1改善率主效应显著（P时间<0.05）。试验组V4访视时支气管舒张试验FEV1变化值小于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗前后两组各访视点支气管激发试验FEV1下降率和支气管舒张试验FEV1改善率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。
2.3 中医证候积分
组别与时间对鼻塞积分、咯痰积分、气急积分、胸闷积分、咽痒积分、中医证候总积分及总积分差值不存在交互作用（P交互>0.05），对咳嗽积分存在交互作用（P交互<0.05），组别对所有单项症状积分、中医证候总积分及总积分差值主效应不显著（P组间>0.05），时间分别对鼻塞积分、咳嗽积分、咯痰积分、气急积分、咽痒积分及中医证候总积分主效应显著（P时间<0.05），对胸闷积分及总积分差值主效应不显著（P时间>0.05）。
治疗前后两组各访视点单项症状积分、中医证候总积分及治疗前后总积分差值比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。
2.4 SF-36量表评分
组别与时间对MH、RE、RP、SF及VT维度评分不存在交互作用（P交互>0.05），对BP、GH及PF维度评分存在交互作用（P交互<0.05），组别对各维度评分主效应不显著（P组间>0.05），时间对BP、MH、PF、RE、RP及VT维度评分主效应不显著（P时间>0.05），对GH及SF维度评分主效应显著（P时间<0.05）。V1访视时，对照组GH维度评分高于试验组，差异有统计学意义（P<0.05）；基线不均衡，用协方差分析明确干预措施对治疗后GH维度评分的影响，结果显示，组别和治疗前GH维度评分对治疗后各访视点GH维度评分不存在交互作用（P交互>0.05）。治疗后各访视点两组患者GH维度评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。V1访视、V2访视、V3访视时，两组患者PF、RP维度评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；V4访视时试验组PF、RP维度评分均高于对照组（P<0.05）。治疗前后两组各访视点BP、MH、RE、SF及VT维度评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。
2.5 嗜酸性粒细胞炎症水平
V1访视时，两组患者血清ECP水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；V3访视时，试验组血清ECP高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗前后两组患者血清EOS%水平、差值及ECP差值比较，差异无统计学意义（P>0.05）。
2.6 总IgE水平
治疗前后两组患者血清总IgE水平及差值比较，差异无统计学意义（P>0.05）。
2.7 安全性观察
研究期间，试验组19例患者共发生24例次不良事件（鼻窦炎、变应性鼻炎、胃痛、恶心呕吐、腹痛、胃-食管反流、月经失调各1例次，急性上呼吸道感染17例次），均为轻-中度不良事件，因果关系判断考虑与研究药物可能无关。对照组10例患者共发生15例次不良事件（急性阑尾炎、头晕、腹泻各1例次，急性上呼吸道感染12例次），其中急性阑尾炎为严重不良事件，其余为轻-中度不良事件，因果关系判断考虑与研究药物可能无关。试验组（16.4%，10/61）和对照组（30.6%，19/62）不良事件发生率比较，差异无统计学意义（χ2=3.466，P>0.05）。
3 讨论
慢性疾病前期的研究逐渐成为热点，例如慢阻肺前期已成为疾病关口前移亟需突破的重点领域，全球慢性阻塞性肺疾病倡议2023版［13］提出慢阻肺前期定义［14-16］。哮喘前期目前尚处于探索阶段，全球尚无明确的定义及诊断标准。既往研究［17-18］对支气管激发试验可疑阳性患者给予正规哮喘治疗，发现大部分患者支气管激发试验可转阴，症状得到临床控制。通过早期筛查哮喘前期人群并施予干预，实现逆转气流受限，延缓疾病发生发展并改善生命质量，对防治哮喘具有重要意义。
哮喘属于中医“哮病”“喘病”等范畴，国医大师周仲瑛认为病机特点为本虚标实，提出“发时治标顾本、平时治本顾标”［19］。多项系统评价表明，中药穴位贴敷疗法治疗哮喘疗效较好，可改善FEV1/FVC、PEF等肺功能指标，提高生活质量，减少中医证候积分及哮喘急性发作次数［20-23］。然而，中医外治法在哮喘前期的应用研究尚缺乏临床试验报道。胡金亮等［24］报道督灸疗法治疗4例疑似哮喘患者，观察到胸闷、呼吸困难、气逆上冲等临床症状可得到良好改善。课题组前期跟踪随访发现［5］，支气管激发/舒张试验可疑阳性患者更易发展成哮喘，中药穴位贴敷可能提高此类患者的肺功能转阴率。天灸散治疗肺系疾病具有广泛的认可度和较好的临床疗效，因此，本研究采用天灸散穴位贴敷治疗哮喘前期患者，与安慰剂进行对比，评价天灸散穴位贴敷治疗哮喘前期的临床疗效与安全性。
本研究结果显示，与对照组比较，V2、V3、V4访视时期试验组的支气管激发/舒张试验转阴率分别增加18.6%、20.2%、22.0%，提示天灸散穴位贴敷可提高哮喘前期的支气管激发/舒张试验转阴率，对其转归具有积极逆转作用，这与前期流调研究［5］结果基本一致。本研究两组患者在随访期的转阴率较治疗期有所下降，考虑与随访期患者未接受干预措施治疗，部分已转阴患者再次转为可疑阳性或阳性有关。此外，研究提示天灸散可以在一定程度上改善PEF肺功能指标，并减少支气管舒张试验后FEV1变化值，提示可能与减轻气道反应性相关。通过分析两组SF-36评分，V1访视时对照组GH维度评分高于试验组，且与组别对治疗后GH维度评分不存在交互作用，治疗后试验组GH维度评分较对照组明显上升，同时根据PF、RP维度评分，提示天灸散可以改善患者的GH、PF、RP，提高了哮喘前期患者的生存质量，减轻疾病影响。
哮喘发病机制目前考虑涉及支气管痉挛、气道水肿和炎症、气道高反应性及气道重塑［25］。现代实验研究表明，中药穴位贴敷［26］可通过调节小鼠的炎性神经肽类物质分布和炎症因子水平改善免疫炎症反应及气道高反应性，并且能改善新西兰兔的气道重塑情况。同时，穴位贴敷法可影响皮肤的微生物组群，激活皮肤免疫系统，调节炎性神经肽类物质的分布，并改善体液间的循环［26］。天灸散用药多为气味俱厚之品，药味多归肺脾胃经，具有辛香走窜之性［27］，可改善阳虚大鼠的免疫功能，减轻免疫器官病理损伤［28］。白芥子-细辛为治疗呼吸系统疾病常用药对，根据现代药理研究［29］，白芥子具有镇咳祛痰作用，可以稀释痰液，细辛具有止咳平喘作用，同时细辛酮可以减轻小鼠的炎症浸润、黏液产生和气道高反应性。因此，天灸散治疗哮喘前期可能与抑制气道炎症和气道高反应性有关，从而缓解临床症状，提升支气管激发/舒张试验转阴率并改善生存质量。
支气管激发/舒张试验阳性是诊断哮喘的金标准，本研究对照组在治疗后各个访视期的支气管激发/舒张试验转阳率均高于我国20岁及以上人群的哮喘患病率4.2%［30］，提示哮喘前期人群发展为哮喘的概率更高，更需关注早期防控。试验组治疗后的中医各症状积分及总积分均较治疗前降低，相比对照组，试验组的咯痰积分下降更快，咽痒积分及总积分下降更多，但两组间无明显差异，考虑与纳入患者处于疾病前期、临床症状较轻有关。组别与时间虽然对咳嗽积分存在交互作用，但两两比较差异无统计学意义。V3访视时试验组血清ECP高于对照组，考虑纳入患者中有85例合并过敏性鼻炎、荨麻疹、湿疹等过敏性疾病，可能会对血清ECP数值和结果造成干扰，亚组分析结果表明，有过敏性疾病患者和无过敏性疾病患者治疗前后组间血清ECP比较，差异均无统计学意义。通过重复测量方差分析发现，时间对部分结局指标主效应显著，但考虑哮喘前期气道反应性可逆，具有一定自限性，因此对于仅有时间主效应显著，未包含组别主效应显著的指标不进行深入分析。
本研究存在局限性：（1）哮喘前期患者症状较轻微，依从性相对较差，加上研究周期长达1年，导致本研究的脱落率超过20%；（2）单中心研究，存在研究人群单一，代表性不足；（3）哮喘前期发展为哮喘所需的时间周期尚不清晰，目前缺乏多中心大样本的流调数据支撑，可能需要更长的随访时间观察疾病的转归。
综上所述，天灸散穴位贴敷能提高哮喘前期患者的支气管激发/舒张试验转阴率，有助于转归预后，增加肺功能PEF，减少支气管舒张试验后FEV1变化值，改善生活质量，可作为治疗哮喘前期及防治哮喘的临床辅助手段，为哮喘早期防控提供了新的治疗思路。未来对哮喘前期的研究中，可以开展多中心大样本研究，增加随访周期，加强对关键优势人群以及发展成哮喘的高危因素的研究。
参考文献略
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