青年人群不同肥胖代谢表型与动脉硬化的相关性研究：尿酸作为其潜在因素
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近年来肥胖的患病率呈逐年快速增长趋势，与心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）发生更是关系密切［1］。LI等［2］研究发现并非所有肥胖者暴露出相同的CVD风险，与肥胖相关的心血管代谢异常也存在于体质量正常人群中。因此单独讨论肥胖和CVD并不科学，代谢状况和体质量都会影响人群的健康结局，基于代谢的肥胖临床分类成为目前研究的热点。其中，代谢健康型肥胖（metabolically healthy obesity，MHO）是指具有相对较健康代谢状态的肥胖人群，但越来越多的研究认为MHO不是一种纯粹良性的健康状况，而是向代谢异常型肥胖（metabolically unhealthy obesity，MUO）转化的过渡状态［3］。HSUEH等［4］发现MHO人群的冠状动脉钙化风险高于代谢健康的正常体质量者；COMMODORE-MENSAH等［5］研究显示代谢健康的肥胖表型与心力衰竭的高患病风险相关。
动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是CVD的基本病变，肱踝脉搏波传导速度（brachial-ankle pulse wave velocity，baPWV）是评估AS病变程度有价值的无创性指标，许多前瞻性的研究认为baPWV是预测心脑血管疾病发生率和死亡率的重要风险标志［6］。目前很多探讨不同代谢肥胖的文章均以发生CVD或死亡为最终结局，但把AS作为早期检测指标的研究较少。
肥胖和高尿酸血症也息息相关，有研究认为血清尿酸（serum uric acid，SUA）水平与代谢综合征、心血管事件的发生相关［7-8］。SUA能激活体内氧化应激、引起血管内皮功能障碍［9-10］，并与炎症标志物存在显著正相关［11］，可能与AS存在联系［12］，但其相关性在青年人中研究较少。由于代谢异常和AS的发生逐渐年轻化［13-14］，本文通过对社区体检的青年人群进行分析，以baPWV作为AS的早期预测指标，研究不同肥胖代谢表型与AS发病风险之间的相关性，重点关注MHO人群，并进一步探讨SUA是否为其潜在影响因素。
1 对象与方法
1.1 研究对象
选取2021年12月—2022年1月于安徽省宿州市埇桥区东关街道社区卫生服务中心接受健康体检的1 115名体检者为研究对象。纳入标准：（1）研究涉及项目无数据缺失项；（2）年龄18~45岁；（3）入选者自愿签署知情同意。排除标准：（1）既往有严重心脑血管疾病、肝肾功能异常和恶性肿瘤者；（2）妊娠期妇女；（3）偏瘦者（BMI<18.5 kg/m2，依据WHO标准［15］）。按纳入标准和排除标准进行筛选，最终纳入分析的研究对象共622名，男318名（51.1%），女304名（48.9%），基线平均年龄为（32.0±8.4）岁。本研究通过宿州市立医院伦理委员会批准（A2022033）。
1.2 研究方法
1.2.1 一般资料收集：通过流行病学调查问卷对受试者的性别、年龄、文化程度、吸烟史、饮酒史、既往疾病史等进行调查，由经过专业培训的问卷调查员收集和填写详细数据，并通过社区体检中心数据库再次核对受试者的编号和基本信息。
1.2.2 体格检查：由经过社区专业培训的医生对研究对象进行身高、体质量、腰围、血压等指标的测量。以肋弓下缘至髂前上棘连线中点测量腰围，并计算BMI。在室温（23±2）℃条件下，受试者静息至少5 min后，测量血压和baPWV。测量时，请患者将右臂置于与心脏同一水平，并用电子血压计测量其右臂的收缩压和舒张压。baPWV的数值通过北京西润电子设备有限公司2007-2020的MB300血压脉搏测量系统采集，取左右两侧baPWV的平均值纳入分析。
1.2.3 实验室检查：受试者在晚上禁食8 h后，于第2天清晨收集肘前区静脉血5~7 mL，并保留血清，检测SUA、血脂、肝肾功能和葡萄糖等，采用Beckman全自动生化分析仪测定生化指标。
1.3 评价标准
1.3.1 肥胖的诊断标准：根据WHO的适用于亚洲人群肥胖的推荐BMI诊断标准［15］，本文研究对象被分为正常体质量组（BMI<25.0 kg/m2）和肥胖组（BMI≥25.0 kg/m2）。
1.3.2 代谢异常的诊断标准：参照美国胆固醇教育项目成人治疗小组第三次报告，对代谢异常进行诊断［16］：（1）三酰甘油（TG）≥1.7 mmol/L或使用降脂药物；（2）收缩压（SBP）≥130 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或舒张压（DBP）≥85 mmHg或使用抗高血压药物；（3）空腹血糖（FPG）≥5.6 mmol/L或使用糖尿病药物；（4）高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低，男性HDL-C<1.04 mmol/L，女性HDL-C<1.29 mmol/L。符合上述两项及以上的定义为代谢异常，否则为代谢健康。
1.3.3 高baPWV的诊断标准：当baPWV>1 400 cm/s为高baPWV［17］，否则为正常。
1.3.4 高尿酸血症的诊断标准：参考中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识［18］，SUA>420 μmol/L（无论男女）为高尿酸血症。
1.3.5 分组：根据BMI和代谢状况将研究对象分为四组。（1）代谢健康型非肥胖组（MHNO）：BMI<25 kg/m2且<2项代谢异常；（2）MHO：BMI≥25 kg/m2且<2项代谢异常；（3）代谢异常型非肥胖组（MUNO）：BMI<25 kg/m2且≥2项代谢异常；（4）MUO：BMI≥ 25.0 kg/m2且≥2项代谢异常。
1.4 统计学处理
采用SPSS 26.0统计软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料使用（x±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用Bonferroni法，方差不齐采用韦尔奇检验；非正态分布的计量资料以M（QR）表示，多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验，组间两两比较采用Nemenyi法。计数资料采用相对数表示，组间比较采用χ2检验和χ2趋势检验。采用Pearson相关性分析SUA与baPWV及各项临床指标之间的相关性，采用多元线性回归分析SUA对baPWV的影响、Logistic回归分析探讨不同肥胖代谢表型对高baPWV水平和高尿酸血症的影响。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 基本特征
MHNO组281名（45.2%）、MHO组112名（18.0%）、MUNO组69名（11.1%）、MUO组160名（25.7%）。四组临床基本特征比较，差异有统计学意义（P<0.05）。其中，与MHNO组相比，MHO组的BMI、腰围、SBP、DBP、baPWV、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、SUA和尿酸肌酐比值（SUA/Cr）增高，而HDL-C水平降低，差异均有统计学意义（P<0.05）。MUNO组和MUO组中关于代谢异常的诊断因素［如SBP、DBP、BMI、TG和FPG］和总胆固醇（TC）水平均高于MHNO组和MHO组，差异有统计学意义（P<0.05）。根据不同肥胖代谢表型分组后，MHNO组、MHO组、MUNO组和MUO组高baPWV的患病率逐渐增高，分别为3.9%、9.8%、14.5%和24.9%，差异有统计学意义（χ2趋势=60.722，P<0.001），见图1A。MHNO组、MHO组、MUNO组和MUO组高尿酸血症的患病率分别为3.6%、8.9%、10.1%和26.9%，差异有统计学意义（χ2趋势=56.444，P<0.001），见图1B。
2.2 SUA与baPWV及各临床指标之间的相关性
SUA与腰围、BMI、SBP、DBP、FPG、LDL-C、TG、TC、SUA/Cr、baPWV呈线性正相关（P<0.05），与HDL-C呈负相关（P<0.05）。baPWV与HDL-C呈线性负相关，与除外的其他各项临床指标都呈线性正相关（P<0.05）。
以baPWV为因变量进行多元线性回归分析，通过校正年龄、性别、是否吸烟、是否饮酒和文化程度之后，SUA是baPWV的独立危险因素（P<0.05，图2），SUA可以解释24.9%的baPWV水平变化（R2=0.256，调整后R2=0.249）。
2.3 肥胖代谢表型对高baPWV水平、高尿酸血症的影响
以不同肥胖代谢表型（赋值：MUHO=1，MHO=2，MUNO=3，MUO=4）为自变量，是否为高baPWV（赋值：否=0，是=1）为因变量，单因素Logistic回归分析（高baPWV模型1）显示，MHNO、MHO、MUNO、MUO四组间高baPWV的患病风险逐步增高，MHO人群高baPWV的患病风险是MHNO组的约2.673倍（OR=2.673，95%CI=1.124~6.358）。在校正性别、年龄（高baPWV模型2）以及进一步校正性别、年龄、当前吸烟、当前饮酒和文化程度（高baPWV模型3）后，肥胖代谢表型是高baPWV水平患病风险的影响因素，对于代谢异常人群而言，MUNO组和MUO组人群的高baPWV患病风险对比MHNO组人群分别增加了约2.859倍（OR=3.859，95%CI=1.500~9.923）和7.958倍（OR=8.958，95%CI=4.287~18.721）。
以不同肥胖代谢表型（赋值：MUHO=1，MHO=2，MUNO=3，MUO=4）为自变量，以是否有高尿酸血症（赋值：否=0，是=1）为因变量，单因素分析显示肥胖代谢表型是高尿酸血症的危险因素（P<0.05）。在校正年龄、性别、当前吸烟、当前饮酒和文化程度后（SUA模型3），MHNO、MHO、MUNO、MUO四组间高尿酸血症的患病风险逐步增加，MHO组、MUNO组和MUO组与MHNO组相比高尿酸血症的患病风险增加了约2.129倍（OR=3.129，95%CI=1.179~8.299）、2.301倍（OR=3.301，95%CI=1.107~9.849）和8.958倍（OR=9.958，95%CI=4.357~22.756）。
3 讨论
近些年来代谢综合征逐渐成为全球性问题，带来了重大临床负担和公共健康问题，其主要标准包括腹部肥胖、血压升高、血脂异常和高血糖，这些都与CVD风险增加密不可分。代谢异常的发生也逐渐年轻化，越来越多的研究证据表明代谢综合征不仅在中老年人中越来越常见，在青少年甚至儿童中的患病率也在逐年提高［14，19］。本研究选取社区青年人群，希望早期发现存在代谢风险的青年个体，从而可以有效预防、改善成年人心血管疾病，这不仅使得健康人群有机会对CVD做好一级预防，还可以让已经出现健康问题的人群最大限度地减弱或逆转代谢异常，从而明显降低医疗成本，减少伤残延长寿命。
baPWV的监测有利于早期发现AS，其能够反映中央大弹性动脉和下肢肌肉中等外周动脉的结构和功能改变，现已作为CVD一个独立血管生物标志物［20］。本研究发现，MHO组与MHNO组相比baPWV水平和AS患病率增加，且MUNO组和MUO组人群的baPWV水平和AS患病率增加更为显著，这与王庭俊等［21］中青年受检者组的研究结果类似；本研究以baPWV为结局变量，研究不同肥胖代谢表型与baPWV之间的相关性，结果显示MHNO、MHO、MUNO、MUO四组高baPWV的患病风险依次显著增高，提示不同肥胖代谢表型和AS间存在显著相关性，肥胖和代谢异常均是青年人群发生AS的危险因素。
MHO是否会增加CVD的风险一直是医学和公共卫生领域有争议的话题。MONGRAW-CHAFFIN等［22］发表在美国心脏病学会的研究中假设MHO只是一种短暂状态，用向代谢综合征的转变和代谢综合征的持续时间来解释CVD发生，实验表明：MHO不稳定组（即在随访期间出现代谢综合征）与MHO稳定组相比患CVD的概率增加（OR=1.60，95%CI=1.14~2.25），且代谢综合征持续时间与患CVD风险呈显著线性相关。一项来自德国的HEINZ回忆队列研究显示，MHO患者冠状动脉硬化（coronary artery calcification，CAC）的患病率高于代谢健康的正常体质量（MHNW）患者，MHO患者CAC进展的可能性比MHNW患者稍大［23］。CARDIA研究［24］是一项基于年轻人冠状动脉风险发展的研究，结果显示无论对代谢不健康状态采用何种定义，代谢不健康的肥胖仍然是CAC进展和CVD事件的危险因素。但是有部分研究持相反意见：WU等［25］在中国农村人群的研究发现MHO组的全因死亡风险与其他代谢性腹型肥胖组相比无统计学意义；YUAN等［26］在青少年人群（年龄36~48岁）中研究发现MHO表型没有显著增加动脉僵硬度的进展。本研究发现，和MHNO人群相比，MHO组人群的baPWV水平和AS患病率都显著增高（P<0.05），这也提示MHO并非是一种完全健康状态，其AS的患病风险较健康人显著增高，因此需要关注MHO人群，通过早期干预希望能有效减弱或逆转代谢异常从而降低CVD的发生。
SUA是人体嘌呤代谢的终产物。SUA有促炎特性［27］，可通过激活各种细胞通路、减少一氧化氮生成量、激活肾素-血管紧张素系统等促进炎症反应及相关代谢紊乱，从而导致心血管代谢疾病的发生发展［28］。同时，SUA的促氧化特性［29］可引起氧化应激反应，进而导致血管内皮损伤，激活血小板，进一步诱导内皮功能紊乱，促进动脉粥样硬化的发展。
本研究为了探讨不同肥胖代谢表型与高baPWV和高尿酸血症的相关性，分析过程中首先采用未校正模型，观察初始情况；模型2校正性别、年龄，排除一般混杂因素的感染；模型3在模型2的基础上进一步校正是否吸烟、饮酒和文化程度，调整了生活方式的干扰。三个模型得出的结论基本一致，MHNO、MHO、MUNO、MUO四组高baPWV的患病风险依次显著增高、高尿酸血症的患病风险也依次显著增高，加之SUA与baPWV水平间存在显著正相关，提示SUA可能作为潜在因素发挥作用。关于SUA在代谢肥胖、CVD相关关系中的病理生理机制尚未完全明确，但主要涉及肥胖和代谢两方面因素。首先，肥胖会通过胰岛素抵抗、诱导炎症、激活肾素-血管紧张素系统等诸多机制加速早期动脉硬化从而导致CVD发生，而促进脂肪储存的关键因素就是AMP脱氨酶产物——尿酸。MATSUURA等［30］研究证明肥胖和中央脂肪的分布与高尿酸血症有关，另一项对日本肥胖患者五年随访的队列研究证明SUA是肥胖患者发生CVD事件的危险因素［31］。其次，代谢异常往往以胰岛素抵抗为中心环节导致CVD的发生发展，较高的SUA会通过造成血管性损伤和胰岛素抵抗产生相应效能，从而介导CVD。根据流行病学研究的数据，当尿酸浓度每增加60 μmol/L时，患高血压和糖尿病的风险会相应上升13%和17%。研究发现，与高尿酸血症相关的主要CVD危险因素包括血脂异常、糖尿病、高血压等代谢异常状况［32］。NEWMAN等［33］通过对140例脑卒中后的2型糖尿病患者的随访研究中，观察到64例患者出现了心血管不良事件（发生心梗或再次卒中后死亡）且这些患者均存在高尿酸血症，由此可见高尿酸血症不仅是代谢综合征的部分影响因素，其还是导致CVD发生率和死亡率上升的一个独立的危险因素。
本研究还发现，SUA与SUA/Cr在不同肥胖代谢表型中也存在差异。SUA/Cr与CVD有一定联系，WANG等［34］在前瞻性研究中发现SUA/Cr与CVD呈正相关，并且这种联系是通过血脂、BMI、血压、超敏C反应蛋白和血糖介导的。同时有研究认为肾功能标准化的SUA/Cr作为一种新指标，被认为更能代表内源性SUA，比起单纯SUA是更为可靠的预测指标［35］，临床医生也可以进一步关注。
4 小结
本文通过研究青年人不同肥胖代谢表型与baPWV之间的关系，发现不同肥胖代谢表型和AS间存在显著相关性，SUA可能是潜在因素之一。MHO人群并非是完全健康的状态，其baPWV水平和临床基本指标如血压、血糖、血脂、SUA等均与正常人群有显著差异，需要进行干预和健康管理。
本文选取社区体检的青年人群，目的是希望对可能发展代谢异常的青年个体进行一级预防，且对于MHO人群的健康管理临床工作者们需要尽早开始生活方式干预，如营养饮食和锻炼习惯的培养。此外，本文也存在一些局限性：首先，本研究的样本量较小，仅限于某一社区的居民，因此研究结果不能广泛适用；其次，未严格排除服用影响SUA水平的药物或食物的受试者，可能对SUA水平有一定影响；最后，SUA在不同肥胖代谢表型与baPWV间是否存在中介关系还需要进一步明确。
参考文献略
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