1990—2021年中国与全球不同性别早发型结直肠癌的疾病负担和危险因素及预测研究
结直肠癌（colorectal cancer，CRC）目前在全球癌症发病率中排名第三，是第二大癌症死亡原因，其发病率在低、中等收入国家呈上升趋势［1-4］。在过去30年，50岁以上的人群，即晚发型结直肠癌（late-onset colorectal cancer，LOCRC）的发病率及死亡率有所下降，但50岁以下的人群，即早发型结直肠癌（EOCRC），发病率持续增加，而15~49岁人群是社会主要劳动力量，必须确保及时诊疗，故全面评估该年龄不同性别的疾病负担和流行趋势至关重要［5-7］。近年来人们日益关注EOCRC，其流行病学趋势却鲜有报道［8］。故本研究使用2021年全球疾病负担研究（GBD 2021），分析1990—2021年中国及全球不同性别的EOCRC疾病负担趋势及主要危险因素，预测2022—2046年我国及全球不同性别的发病、死亡情况，为我国EOCRC的精准防控及制定调整公共卫生政策提供参考依据。
1 资料与方法
1.1 资料来源和检索方法
本研究数据来源于GBD 2021。GBD 2021是在华盛顿大学健康指标与评估研究所（IHME）的领导下创建的公共数据平台，收集全球204个国家地区的不同疾病，并通过贝叶斯元回归模型（DisMod-MR 2.1）和时空高斯过程回归模型（ST-GPR）对数据进行清理和分类，可比较不同年龄组、性别、国家、地区和时间的疾病、伤害和风险因素的严重程度，进一步量化疾病负担。危险因素的定义是指与健康结果（如疾病、伤害或死亡）存在统计关联的可修改因素，其可以通过干预或改变行为来降低疾病风险或改善健康状况［9］。其中GBD通过流行病学研究、健康调查、官方统计、临床试验和既往研究等筛选危险因素，同时系统检索PubMed、Embase和PsycINFO等数据库回顾与危险因素相关的文献，定期评估与更新危险因素，基于比较风险评估（CRA）框架计算危险因素的相对风险、风险加权的暴露流行率（SEV）及理论最小风险暴露水平（TMREL），使用人口可归因分数（PAF）、伤残调整生命年（DALYs）、死亡率等计算危险因素所导致的归因疾病负担［10-11］。
本研究在GBD 2021设置检索参数，选择“Colon and rectum cancer”作为研究疾病，“Incidence”“Deaths”“DALYs”作为分析指标，“China”“Global”作为地区，年龄选择15~49岁及其以5岁为间隔的年龄区间，危险因素选择最小不可细分者。
1.2 研究内容
本研究对象是15~49岁人群。目前对EOCRC患者的统一定义尚存在争议，但普遍定义为50岁以下的CRC患者［12］。根据《国际疾病分类》第十版（ICD-10），CRC的疾病分类编码为C18-C21、D01.0-D01.2和D12-D12.8。
1.3 统计学分析
为了消除不同人群之间年龄结构差异的影响，采用直接法进行年龄标准化，即根据GBD 2021报告的世界标准人口年龄结构计算标化发病率（age-standardized incidence rate，ASIR）、标化死亡率（age-standardized mortality rate，ASMR）、标化DALYs（age-standardized rate of DALYs，ASDR），计算公式：年龄标准化率=∑（发生率年龄组×标准人群中该年龄组的比例）［13］。采用Joinpoint Regression Program 4.9.1.0，选择对数线性模型进行分段回归，设置5个联结点，通过Monte Carlo置换检验选出联结点回归最优模型，使用最优模型计算ASIR、ASMR、ASDR的年度变化百分比（annual percentage change，APC）、平均年度变化百分比（average annual percentage change，AAPC），与其对应的95%置信区间（CI），P<0.05提示该变化趋势具有统计学意义，APC、AAPC>0表示上升趋势，<0表示下降趋势。基于1990—2021年我国及全球EOCRC的ASIR、ASMR，采用BAPC模型，预测2022—2046年我国及全球不同性别EOCRC的ASIR、ASMR。BAPC模型是一种能对疾病数据进行变化趋势分析及预测的统计学分析模型，其通过年龄-时期-队列模型根据发病率及死亡率的变化趋势进行预测，同时利用贝叶斯模型及集成嵌套拉普拉斯近似（integrated nested Laplace approximation，INLA）算法对未知参数进行估计、后验分布、推断未知参数［14-15］。
2 结果
2.1 1990—2021年我国及全球不同性别EOCRC的ASIR及其变化趋势
1990—2021年，我国男性EOCRC的ASIR从7.06/10万上升至13.39/10万，增长89.66%；全球男性从4.88/10万上升至6.11/10万，增长25.20%。我国女性EOCRC的ASIR从5.24/10万上升至5.75/10万，增长9.73%；全球女性从4.28/10万下降至4.17/10万，减少2.57%，其中我国ASIR男女比从1.35上升至2.33，全球则从1.14上升至1.46，见图1。我国及全球男性ASIR的AAPC为2.09%（95%CI=1.76%~2.43%）、0.73%（95%CI=0.61%~0.84%），均呈上升趋势；我国女性AAPC为0.31%（95%CI=0.04%~0.59%），呈上升趋势，见图2和表1。
全球女性ASIR的AAPC为-0.09%（95%CI=-0.22%~0.04%，P>0.05），通过观察发现其整体趋势波折，对其Joinpoint进行分析，发现在划分的不同趋势变化中，部分时间区段内的APC具有统计学意义，其在1990—1996年呈上升趋势，APC为0.43%（95%CI=0.22%~0.64%），1996—2006年呈下降趋势，APC为-0.59%（95%CI=-0.67%~-0.51%），2013—2019年呈上升趋势，APC为0.41%（95%CI=0.17%~0.65%）。
2.2 1990—2021年我国及全球不同性别EOCRC的ASMR及其变化趋势
1990—2021年，我国男性EOCRC的ASMR从4.62/10万下降至4.26/10万，减少7.79%；全球男性从2.72/10万下降至2.29/10万，减少15.80%。我国女性EOCRC的ASMR从3.32/10万下降至1.68/10万，减少49.40%；全球女性从2.32/10万下降至1.57/10万，减少32.33%，其中我国ASMR男女比从1.39上升至2.54，全球则从1.17上升至1.45，见图1。我国及全球男性ASMR均呈下降趋势，AAPC为-0.28%（95%CI=-0.51%~-0.05%）、-0.54%（95%CI=-0.68%~-0.40%），女性ASMR均呈下降趋势，AAPC为-2.22%（95%CI=-2.47%~-1.97%）、-1.25%（95%CI=-1.37%~-1.13%），见图2和表1。
2.3 1990—2021年我国及全球不同性别EOCRC的ASDR及其变化趋势
1990—2021年，我国男性EOCRC的ASDR从234.51/10万下降至220.59/10万，减少5.94%；全球男性136.41/10万下降至115.58/10万，减少15.27%。我国女性EOCRC的ASDR从169.49/10万下降至87.29/10万，减少48.50%；全球女性116.55/10万下降至79.49/10万，减少31.80%，其中我国ASDR男女比从1.38上升至2.53，全球则从1.17上升至1.45，见图1。全球男性ASDR呈下降趋势，AAPC为-0.51%（95%CI=-0.69%~-0.32%），我国及全球女性ASDR均呈下降趋势，AAPC分别为-2.10%（95%CI=-2.33%~-1.87%）、-1.24%（95%CI=-1.36%~-1.11%），见图2和表1。
中国男性ASDR的AAPC为-0.20%（95%CI=-0.45%~0.04%，P>0.05），通过观察发现其整体趋势为倒“V”字形，对其Joinpoint进行分析，发现在划分的不同趋势变化中，部分时间区段内的APC具有统计学意义，其在1990—1999年、2004—2007年呈现统计学意义上的下降趋势，APC分别为-1.62%（95%CI=-1.79%~-1.44%）、-3.11%（95%CI=-4.45%~-1.75%），2007—2010年、2013—2021年出现具有统计学意义的上升趋势，APC分别为2.44%（95%CI=1.02%~3.88%）、1.74%（95%CI=1.49%~1.98%）。
2.4 2021年我国及全球不同性别EOCRC相关DALYs、死亡主要危险因素
我国及全球男女EOCRC共同存在的相关DALYs、死亡主要危险因素是牛奶摄入不足、全谷物摄入不足、红肉摄入过量。饮酒、吸烟是我国及全球男性共同突出的危险因素，我国男性归因饮酒所致DALYs、死亡占比均为10.8%，是女性的12倍；我国男性吸烟占比则为8.6%、8.9%，分别是女性的17.2、17.8倍，见图3。
2.5 预测2022—2046年我国及全球不同性别EOCRC发病及死亡情况
2022—2046年，我国男性EOCRC的ASIR呈上升趋势，至2046年高达30.29/10万，较2021年增长126.21%，女性ASIR持续上升，2046年为8.75/10万，增长52.17%；全球男性ASIR在2021—2034年呈上升趋势，上升至7.10/10万，随后出现下降趋势，至2046年下降为6.36/10万，女性ASIR则持续下降至3.43/10万，见图4。
我国男性EOCRC的ASMR在2021—2036年呈上升趋势，上升至5.37/10万，后出现下降趋势至5.10/10万，女性则在2021—2025年呈上升趋势至1.69/10万，后下降至1.46/10万；全球男性及女性均呈持续下降趋势至1.75/10万、1.18/10万，见图5。
3 讨论
3.1 我国及全球EOCRC的ASIR、ASMR、ASDR存在明显性别差异
1990—2021年我国EOCRC的ASIR总体以上升趋势为主，这与我国经济发展、医疗体系逐步健全、医疗诊疗手段进步密不可分，人们更关注健康状况，接受更加完善的筛查与诊疗，使疾病在早期阶段被更早的发现，预测显示2021—2046年我国EOCRC的ASIR将持续上升。
1990—2021年我国女性EOCRC的ASMR、ASDR总体以下降趋势为主，男性EOCRC的ASMR呈现下降趋势，ASDR趋势呈倒“V”形，下降趋势考虑与我国在1989年开始制定国家癌症控制计划、积极引进国外化疗药物，如2010年引进贝伐珠单抗等有关［16］。具体分析发现我国EOCRC的男性ASMR、ASDR均在2013—2021年呈上升趋势，APC为1.44%（95%CI=1.21%~1.67%）、1.73%（95%CI=1.49%~1.98%），女性ASDR在2015—2021年呈上升趋势，APC为0.57%（95%CI=0.06%~1.08%），均具有统计学意义（P<0.05），提示我国EOCRC负担形势严峻。研究表明我国高危人群结肠镜筛查的总体参与率为14.0%，总体腺瘤检出率为11.49%，均低于欧洲和北美国家，EOCRC患者的生存获益在Ⅰ期和Ⅱ期患者中较为明显，EOCRC早期诊断对于改善总体死亡率和DALYs率有着重要影响，故近年来我国EOCRC的ASMR、ASDR上升趋势与疾病早期发现治疗的缺乏有关，同时也与经济增长和城市化带来的饮食结构改变、生活方式西化有关［17-18］。
同时我国ASIR、ASMR、ASDR男女比持续升高，远高于全球，性别差异显著，其中我国男性EOCRC疾病负担情况严重，考虑与男性的显著危险因素吸烟、饮酒相关。中国有超3亿人吸烟，烟草流行率居世界前列，男女分别占比98%、2%［19-20］。中国是世界上较大的酒类市场之一，其消费占比最高的白酒在1997—2016年从人均5.76 L增加至人均9.78 L，全球人均酒精消费量在1990—2017年从人均5.9 L增加至人均6.5 L［21-22］。研究表明饮酒量与EOCRC的发病风险增加呈剂量反应关系，与CRC恶性转移呈正相关［23-24］。此外，性别差异还与男女性激素、基因、肠道微生物群的不同密切相关。研究表明，雌激素通过抑制Wnt/β-catenin信号通路以抑制Jun、K-ras、CTNNB1等增殖基因的表达，协同抗增殖基因APC进一步拮抗Wnt/β-catenin信号通路，抵抗细胞增殖侵袭和上皮-间质转化，抑制肿瘤进展［25-27］。雌激素还能控制炎症递质白介素（IL）-1、IL-2、IL-6、IL-8、核因子（NF）-κB和肿瘤坏死因子α（TNF-α）等，减少慢性炎症的发生［28］。女性双XX染色体增强免疫基因表达，而男性Y染色体上的转录上调基因KDM5D，其驱动肿瘤细胞的侵袭与分散转移，抑制MHC-Ⅰ类抗原提呈，促进男性CRC的发生与发展［29-30］。男性本身循环雌激素水平较低，无法发挥保护作用，且男性睾酮可促进结直肠肿瘤大小及浸润深度，故EOCRC中性别差异显著［4］。目前提出将雌激素等作为男性CRC的治疗方式，雌激素（E2）和孕激素（P4）同时和序贯联合治疗较单药治疗的抗癌效果增强，同时治疗适用于转移性CRC，序贯治疗则适用于早期CRC，为CRC的性别靶向治疗提供了新思路［31］。EOCRC的发生与肠道微生物群失调密切相关，与男性相比，绝经前女性表现出更高的肠道微生物多样性，研究表明雄性小鼠表现出有害菌的显著富集和益生菌的耗竭，恶化肠道屏障功能，加速CRC发生与发展，故可将调节性别偏倚的肠道菌群和代谢物作为预防和治疗CRC的一种性别靶向治疗策略［32-33］。
3.2 针对我国EOCRC现状的建议及本研究局限性
结合发达国家早发现、早切除的防治经验及EOCRC首诊高频率晚期的特征，我国可开展大规模筛查计划，将便隐血检验和风险评估问卷作为初筛工具，针对高风险人群进行结直肠镜检查［3，34］。2018年美国癌症协会建议对具有CRC平均风险的≥45岁成年人进行定期筛查，考虑过早筛查的经济成本，我国可将正常人群的筛查年龄由50岁提前至45岁，高危人群提前至40岁，同时开展更多符合我国人口学特征的科学研究，进一步明确合适的筛查阈值年龄，为个体化筛查提供依据［35-36］。
针对目前我国显著的吸烟、饮酒问题，建议设立专门的控烟、控酒机构，可将戒烟、戒酒服务纳入医疗覆盖范围，适当提高烟草、酒精税率及零售价，对男性开展重点的戒烟、戒酒策略。预测在2036年男性ASMR开始出现下降趋势，考虑为持续针对男性的健康政策初显成效。针对牛奶摄入不足、全谷物摄入不足、红肉摄入过量等主要危险因素，公共管理部门可加强对健康膳食结构的宣传及对儿童和青少年膳食管理，限制垃圾食品广告等。
本研究也存在一定的局限性，首先是评估的危险因素主要来源于15~49岁数据，而早期生命暴露（early-life exposure），即胎儿发育期、儿童期、青春期和成年早期暴露于一些危险因素，是EOCRC的重要危险因素，与EOCRC发病风险密切相关，需要更多研究来评估婴幼儿阶段的早期生命暴露与EOCRC之间的关系，故目前尚不能准确解释EOCRC发病原因；其次是GBD数据库缺乏我国省级数据，故无法进一步分析我国疾病负担在省级层面的差异［37-38］。
综上，我国男女EOCRC疾病负担形势严峻且高于全球水平，具有明显的性别差异，可加强对EOCRC性别差异的关注，开展性别精准防控，同时借鉴全球防治经验，为制定政策提供参考依据。
参考文献略
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