解锁癌症谜题：氧化应激与细胞衰老的关键角色与治疗契机 | MedComm-Oncology最新综述

癌症是严重威胁人类健康的重大疾病。据世界卫生组织统计，每年新增癌症病例数以千万计，癌症相关死亡人数也居高不下。在此背景下，深入研究氧化应激和细胞衰老与肿瘤之间的关系显得尤为重要。

氧化应激作为细胞内氧化还原平衡失调的关键因素，其产生与多种内源性和外源性因素密切相关。内源性因素如细胞自身代谢过程中的线粒体功能障碍、抗氧化系统缺陷以及DNA损伤等，外源性因素则涵盖环境污染物、化学物质、不良生活方式以及医疗干预手段等。这些因素打破了细胞内活性氧（ROS）产生与中和的平衡，使RO过量积累，进而引发氧化应激。

细胞衰老同样是生命进程中的一个重要现象，其特征包括不可逆的细胞生长停滞、形态改变、基因表达异常以及代谢紊乱等。细胞衰老不仅是机体衰老的基本组成部分，还与多种年龄相关疾病的发生发展紧密相连，癌症便是其中之一。

近日，昆明医科大学第一附属医院马岚青教授联合云南大学生物资源保护与利用国家重点实验室金萍教授在MedComm-Oncology发表了题为“Oxidative stress and cellular senescence: roles in tumor progression and therapeutic opportunities”的综述文章，系统地梳理和整合了氧化应激与细胞衰老在肿瘤进展中的复杂关系，为我们深入理解肿瘤发生发展的机制提供了全面而深入的视角。

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一、氧化应激与细胞衰老的关联

氧化应激源于ROS产生与中和的失衡，这种失衡打破了细胞内氧化还原平衡，对核酸、蛋白质和脂质等细胞成分造成损害，进而影响细胞功能，与众多年龄相关疾病紧密相连。细胞衰老则以不可逆的生长停滞为特征，可由DNA损伤、氧化应激等多种因素触发，伴随着细胞形态、基因表达和代谢的改变，衰老细胞的积累会对组织产生负面影响，推动疾病的发展。氧化应激与细胞衰老相互交织，氧化应激不仅能加速细胞衰老进程，还能诱导衰老相关分泌表型（SASP），引发细胞形态、结构和功能的变化，以及代谢的改变。

图一 衰老的氧化应激理论

二、氧化应激诱导的衰老对癌症的影响

细胞衰老在肿瘤的发生发展中扮演着复杂的双重角色。一方面，它可以作为肿瘤发生的抑制因素，通过诱导细胞周期停滞来限制癌细胞的增殖；另一方面，在特定条件下，它又可能为肿瘤的进展创造条件，例如引发炎症反应、削弱机体的免疫监视功能等。

图二 细胞衰老在癌症进展中起着多方面的作用

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（一）SASP的两面性。SASP因子在某些情况下能够激活机体的免疫反应，从而抑制肿瘤的发展；然而，在另一些情况下，它们也可能促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移，增强肿瘤的恶性程度。

（二）免疫衰老对肿瘤进展的影响。免疫衰老导致免疫系统功能下降，表现为免疫细胞输出减少、细胞毒性功能降低等。这一过程与肿瘤的免疫逃逸密切相关，但在某些特定情境下，衰老的免疫细胞仍然具备识别和清除癌细胞的能力，对肿瘤生长产生抑制作用。

图三 免疫衰老导致抗肿瘤免疫减弱

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（三）治疗诱导的衰老（TIS）及其对治疗结果的影响。TIS是肿瘤细胞对化疗或放疗等治疗手段的一种反应。然而，慢性积累的衰老细胞可能带来不良后果，如导致肿瘤对治疗产生耐药性、复发和转移。但值得注意的是，TIS在某些情况下也能发挥积极作用，有助于抗肿瘤和改善治疗效果。

三、治疗策略

本文提出了多种针对氧化应激和细胞衰老在肿瘤治疗中的创新策略，为癌症治疗带来了新的思路和希望。

（一）清除衰老细胞（Senolytic）。通过选择性靶向和清除衰老细胞，抑制慢性炎症，如达沙替尼和槲皮素联合治疗，在多种疾病治疗中展现出潜力。此外，还有多种药物和疗法正在研究中。

（二）改变衰老细胞特性（Senomorphic）。采用NF-κB抑制剂、mTOR抑制剂等药物，旨在改变衰老细胞的特性，如调节SASP，从而减少其对肿瘤发展的负面影响，提高抗癌药物的疗效。

（三）调节氧化应激。利用白藜芦醇、人参皂苷Rh2等天然化合物能够减轻炎症诱导的衰老，抑制癌细胞的增殖，同时缓解氧化应激相关的症状。

（四）借助免疫系统的力量清除衰老细胞，如使用uPAR特异性嵌合抗原受体（CAR）T细胞、靶向PD-L1+衰老细胞等创新方法，增强机体对肿瘤细胞的免疫监视和清除能力。

（五）此外，前药、蛋白降解系统和纳米载体等前沿新技术，旨在提高治疗的靶向性和疗效，降低副作用，在研究中展现出了良好的应用前景，有望为癌症治疗带来新的突破。

四、未来展望

尽管在氧化应激和细胞衰老与肿瘤关系的研究中取得了诸多进展，但仍面临诸多挑战，包括细胞衰老过程复杂；衰老治疗药物在应用时面临时间、剂量和给药方式不确定；氧化应激对细胞衰老的影响具有双面性；缺乏明确的衰老状态生物标志物。未来需建立更有效的单细胞多组学技术和时空聚类等方法，优化药物组合，开发新的衰老细胞量化方法，深入探究肿瘤微环境影响，以推动癌症治疗的发展。