警惕！死亡数占全球近一半的癌症，这个病因一定要查

根据 2022 年我国预估新发肿瘤病例和肿瘤死亡病例数，肝癌是目前我国第 4 位常见恶性肿瘤和第 2 位肿瘤致死病因^[1]。

据统计，我国肝癌病例数占全球的 45.27%，死亡数占全球 47%^[2]。其中，高达 84% 的原发性肝细胞癌（HCC）与乙型肝炎病毒（HBV）感染有关^[2]。

HBV 可通过引起宿主免疫反应导致肝脏炎症，而长期反复炎症、损伤、再生和纤维化反应会引发肝硬化，并促使肝细胞向肿瘤细胞恶性转化^[3]，最终导致肝癌。因此，对于诊断肝癌的患者均应常规筛查是否有乙肝病毒感染。

一、采用病毒学检测明确 HBV 感染

HBV 感染的诊断方法通常包括血清学检测（俗称乙肝五项）和病毒学检测^[4]。

• 血清学检测指标包括乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝表面抗体（抗-HBs）、e 抗原（HBeAg）、e 抗体（抗-HBe）、核心抗体（抗-HBc）。
• HBsAg 阳性或 HBV DNA 阳性表示 HBV 感染。需要警惕的是，部分人群可能存在隐匿性 HBV 感染，表现为血清 HBsAg 阴性，但血清和（或）肝组织中 HBV DNA 阳性^[5]。隐匿性 HBV 感染的诊断主要通过病毒学检测明确。
• 病毒学检测主要采用的方法是 HBV DNA 定量，多采用实时定量聚合酶链反应法，检测下限值因不同生产厂商的试剂而异。
• 国内外多部指南或共识推荐应采用高灵敏实时定量 PCR 检测 HBV DNA（检测下限为 10～20 IU/ml），这有助于尽早发现需要治疗的患者^[6-8]。

二、HCC 患者一旦确诊 HBV 感染，即可启动抗病毒治疗

肝癌常见治疗方法包括肝切除术、肝移植术、消融治疗、经皮肝动脉化疗栓塞术（TACE）、放射治疗、系统抗肿瘤治疗等，针对不同分期的肝癌患者选择合理的治疗方法可以使疗效最大化（图 1）^[1]。

图 1 中国肝癌临床分期与治疗路线图¹

但任何抗肿瘤治疗方法都存在 HCC 复发的风险，如何减少复发并延长生存是亟待解决的临床问题。

研究表明，HBV 高病毒载量（> 2 000 IU/mL）是 HBV 相关 HCC 复发的主要病毒学因素^[2]。对 HBV 相关 HCC 进行抗病毒治疗不仅有助于降低治疗后复发率，而且有助于保护肝功能，保障其他综合治疗效果，提高患者的总体生存率^[2]。

因此，《原发性肝癌诊疗指南（2022 年版）》、《中国肿瘤整合诊治指南-肝癌（2022 精简版）》、《HBV/HCV 相关肝细胞癌抗病毒治疗专家共识（2021 年更新版）》等多项指南或共识建议^[1,2,9]：

1. HBV 相关 HCC 患者只要 HBsAg 阳性，无论 HBV DNA 是否可检测出，均应立即给予一线核苷（酸）类似物抗病毒治疗，而且应贯穿治疗全过程。
2. 对接受肝移植的患者，建议在肝移植前尽早开始应用一线核苷（酸）类似物进行抗病毒治疗^[2]。

那么，如何选择最合适的抗病毒药物呢？接下来进行详细分析。

三、HBV 相关 HCC 抗病毒药物，应选择一线抗 HBV 药物

《慢性乙型肝炎防治指南（2019 年版）》推荐的线抗病毒药物包括恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦（TDF）和富马酸丙酚替诺福韦（TAF）等核苷（酸）类似物和干扰素-α^[4]。

对于合并有 HBV 感染特别是病毒复制活跃的肝癌患者，首选强效低耐药的核苷（酸）类似物（ETV、TDF 和 TAF）^[4,9]（表 1）。

表 1 乙肝一线抗病毒药物用法及注意事项

3.1 HBV 相关 HCC 患者抗病毒治疗，需要注意骨肾安全性

在临床实践中，如何合理选择抗病毒药物是经常遇到的问题，通常情况下需要从抗病毒药物疗效、耐药屏障及骨肾安全性等方面综合考虑。

01

选择能有效抑制病毒的药物。一项回顾性队列研究显示，在 565 例 HBV 相关 HCC 患者中，与未获得持续病毒学抑制的 HBV 相关 HCC 患者（n = 157）相比，获得持续病毒学抑制的患者（n = 187）总体生存率明显提高（61.7% vs 74.3%）^[10]。

02

选择耐药率低的药物。核苷（酸）类似物一旦耐药，HBV 相关 HCC 患者的总体生存率明显降低^[11]。

一项回顾性研究研究显示，在 126 例肝癌根治性切除后接受核苷（酸）类似物治疗的 HBV 相关 HCC 患者中，存在预存耐药的患者（n = 39）无瘤生存期显著低于无耐药的患者（n = 87，P < 0.05）。

03

另外，HCC 治疗药物可能对肾脏和骨安全性存在影响。有研究显示，肝癌分子靶向药物治疗期间蛋白尿的发生比例高达 9.1%～51.0%^[12]。

因此，在选择药物的时候，应尽可能选择肾脏安全性高的药物。《慢性乙型肝炎防治指南（2019 年版）》建议^[4]：对慢性肾脏病患者、肾功能不全或接受肾脏替代治疗的患者，推荐 ETV 或 TAF，不建议应用 TDF。

TAF 是一种前体药物，比 TDF 吸收更快，并在细胞中产生更高水平的活性药物，这意味着 TAF 可以以更小的剂量给药，从而降低血液中的药物水平，减少对肾脏、骨骼的影响。

3.2 两项 3 期临床研究进一步验证 TAF 有效性、安全性

在第二十次全国病毒性肝炎及肝病学术会议上，TAF 治疗慢性乙型肝炎的两项 3 期临床研究中国队列的 5 年（240 周）随访数据公布，有效性、安全性再次得到验证。

该研究共纳入了 334 例慢乙肝患者，在随机（2:1）接受 TAF（25 mg，n = 227）或 TDF（300 mg，n = 107）双盲治疗三年后^[13]，接受 TAF 开放标签治疗至第 8 年。

研究的有效性终点为治疗 240 周时，两组患者（即 TAF → TAF 组和 TDF → TAF 组）的病毒学抑制率；研究的安全性终点为不良事件（AEs）、骨肾安全性指标的变化。

第 240 周时，TAF → TAF 组和 TDF → TAF 组的病毒学抑制率相似（93% vs. 94%；P = 0.857）。两组患者不良事件和严重不良事件发生率均低，未出现药物相关死亡情况。

肾脏安全性方面，TAF → TAF 组和 TDF → TAF 组均观察到肾小球滤过率（eGFR）出现轻微下降（-2.9 vs. -3.3 mL/min；P = 0.910），提示 5 年维持 TAF 治疗肾功能维持稳定，TDF 经治患者转为 TAF 治疗后，肾功能得到改善。

图 2 240 周时两组患者的病毒抑制以及谷丙转氨酶（ALT）复常情况

图 3 240 周时两组患者 eGFR 变化情况

四、总结

HBV 感染是我国肝癌发生发展最主要的原因，抗病毒治疗是 HBV 相关 HCC 基础的治疗措施之一。

只要 HBsAg 阳性，无论 HBV DNA 是否可检测出，均应立即给予一线核苷（酸）类似物（ETV、TDF 和 TAF）抗病毒治疗，而且应贯穿治疗全过程^[1,2,9]。

综合抗病毒疗效、耐药屏障及骨肾安全性方面的考量，TAF 或是 HBV-HCC 患者抗病毒治疗的优选方案^[10-13]。

参考文献

[1]. 国家卫生健康委办公厅. 原发性肝癌诊疗指南(2022年版). 临床肝胆病杂志, 2022, 38(2): 288-303.

[2]. 董菁, 高沿航, 刘嵘, 等. HBV/HCV 相关肝细胞癌抗病毒治疗专家共识 (2021年更新版)[J]. 临床肝胆病杂志, 2021（10）：2292-2302

[3]. 张原青, 郭津生. 乙型肝炎病毒促进肝细胞性肝癌发生的机制[J]. 中华肝脏病杂志, 2016, 24(002): 152-156.

[4]. 王贵强, 段钟平, 王福生, 等. 慢性乙型肝炎防治指南 (2019 年版)[J]. 临床肝胆病杂志, 2020, 10(1): 1-25.

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[6]. 中华医学会肝病学分会. 扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见. 中华肝脏病杂志，2022, 30（2）：131-6

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[9]. 中国抗癌协会肝癌专业委员会. 中国肿瘤整合诊治指南-肝癌（2022 精简版）. 中国肿瘤临床. 2022; 49(17): 865-873

[10]. Kim, T. S., Sinn, D. H., Kang, W. et al. Hepatitis B virus DNA levels and overall survival in hepatitis B-related hepatocellular carcinoma patients with low-level viremia. J Gastroenterol Hepatol. 2019; 34(11): 2028-35.

[11]. 孙静怡, 贾蓓, 黄文祥. 乙型肝炎病毒相关性原发性肝癌术后患者对核苷 (酸) 类似物预存耐药变异的研究. 牡丹江医学院学报, 2017; 38(1): 35-9. 

[12]. 中国医师协会肝癌专业委员会. 肝细胞癌分子靶向药物临床应用中国专家共识（2022版）. 中华医学杂志, 2022, 102(34) : 2655-68.

[13]. Hou J, Ning Q, Duan Z, et al. 3-year Treatment of Tenofovir Alafenamide vs. Tenofovir Disoproxil Fumarate for Chronic HBV Infection in China. J Clin Transl Hepatol. 2021; 9(3): 324-334.