2024年年终学习笔记6--《KDIGO专家共识：补体系统在肾脏疾病的作用》

2024年国内外发表了多篇肾脏病指南与专家共识。小多整理了相关内容，做成学习笔记形式与大家研究学习及分享，附上原文，供参考。

《KDIGO专家共识：补体系统在肾脏疾病的作用》是Kidney Disease: Improving Global Outcomes（KDIGO）组织发布的一部重要专家共识，以下是对该共识的详细解读：

一、KDIGO组织简介

全称：Kidney Disease: Improving Global Outcomes，即“肾脏病：改善全球预后”。

性质：致力于推动全球肾脏病预防、诊断、治疗和管理的国际性组织。

成立背景：源于全球肾脏病负担的日益加重，以及肾脏病治疗领域对统一、高质量临床指南的迫切需求。

主要工作：组织专家会议、开展系统评价、制定临床实践指南以及推广相关研究成果。

二、共识发布背景与目的

背景：未受控/异常补体激活可以导致或促进肾小球损伤。既往认为补体激活在非典型溶血尿毒综合征（aHUS）和C3肾小球病（C3G）中起到了重要的致病作用，但在过去10年中，越来越多的证据表明补体激活会在其他肾脏疾病中发挥作用，包括糖尿病肾病（DKD）和多种肾小球肾病。同时，也有许多学者开展了补体抑制剂治疗肾小球肾炎的相关临床研究。

目的：通过整合全球肾脏病学专家的资源，制定并推广基于最佳证据的临床实践指南，以明确补体系统在肾脏疾病中的作用，为全球肾脏病的诊断和治疗提供新的视角和思路。

三、共识主要内容

该共识明确了9大类肾脏疾病与补体系统异常激活的相关性，以及相关生物标志物或治疗方案。

1、糖尿病肾病（DKD）

补体角色：补体不是DKD的原发性病因，但可促进其发展。高血糖可以增强补体凝集素途径（MBL）。

生物标志物/治疗：目前没有对应的生物标志物或治疗（靶向补体系统）建议。

补体不是DKD的原发性病因，但是能够促进DKD的发展。既往研究发现，高血糖可以增强补体凝集素途径（MBL），一些孟德尔分析表明，补体系统在合并糖尿病的慢性肾脏病（CKD）患者中，发挥着因果作用。DKD患者的肾活检样本表明，补体局灶性沉积与肾小球，且肾脏基因表达分析发现补体基因激活。

2、局灶节段性肾小球硬化（FSGS）

补体角色：血浆C3水平与FSGS预后相关，肾活检显示补体激活产物在硬化区沉积，但补体基因突变不是FSGS的原因。

生物标志物/治疗：目前没有对应的治疗（靶向补体系统）建议。

局灶节段性肾小球硬化（FSGS）的预后与血浆C3水平相关，肾活检显示补体激活产物在硬化区沉积，尿液中也会含有较高的补体激活副产物。值得注意的是，目前并未发现补体基因突变是导致FSGS的原因。然而，补体由感染激活，而感染通常与FSGS的发生发展相关。因此，也有学者认为补体激活与FSGS相关，但不是导致FSGS的原因。

3、IgA肾病和IgA相关血管炎伴肾炎（IgAVN）

补体角色：补体激活在IgA肾病和IgAVN中同等重要，由凝集素和/或替代途径激活驱动。

生物标志物/治疗：补体抑制剂可有效降低IgA肾病成人患者的蛋白尿水平，尤其在儿童患者中可能更有效。

目前的数据提示，补体激活对免疫球蛋白A（IgA）肾病和IgA相关血管炎伴肾炎（IgAVN）而言同等重要。在大多数IgA肾病或IgAVN病例中，补体激活由凝集素41-46和/或替代途径激活46-50驱动，这一点在IgAN的血清、肾组织、尿液和遗传学研究，以及IgAVN的肾脏、肠道和皮肤活检研究中的大量证据中得到了证实。在这两种情况下，系膜IgA免疫复合物沉积导致的补体激活是肾小球损伤的重要原因。

补体激活与IgA肾病或IgAVN之间的具体关联需要进一步确认。因为C1q系膜沉积仅在亚洲人群中预测到较差的IgA肾病结局，因此需要进一步确认种族间是否存在补体激活的差异。

目前，应当进一步加强补体抑制剂在IgA肾病和IgAVN患者中的临床研究。目前，2期3期临床研究（n ＜ 200）提示，补体抑制剂可有效降低IgA肾病成人患者的蛋白尿水平。此外，补体抑制剂可能对IgA肾病儿童患者更为有效，因为与成人相比，儿童患者的炎症成分往往更为丰富，硬化性损伤更少。

4、膜性肾病（MN）

补体角色：MN的主要驱动因素是自身抗体和免疫复合物形成，经典途径的补体激活占主导地位。

生物标志物/治疗：应对MN的补体激活开展更多研究，暂无推荐的治疗建议。

膜性肾病（MN）的病因和主要驱动因素是自身抗体的产生和形成的免疫复合物，此后才是补体激活。根据肾活检结果，在MN患者中，经典途径的补体激活占主导地位，其他途径的激活相对较少，这是由于C1q沉积较少。然而，近期的一项研究表明，虽然在常规免疫荧光检查中C1q沉积的确较少，但使用福尔马林处理后，C1q的沉积将会增多。这一发现表明经典通路激活在MN中可能比之前假设的更常见，需要进一步研究。

5、系统性红斑狼疮（SLE）和狼疮肾炎（LN）

补体角色：补体激活主要导致肾外损伤，肾脏损伤主要由其他免疫系统激活相关。

生物标志物/治疗：检测血浆中C5激活或肾活检样本中C5激活可能指导补体抑制剂的使用。

系统性红斑狼疮（SLE）和狼疮肾炎（LN）与多种免疫系统激活相关，导致肾外损伤的主要是补体激活，而肾脏损伤主要由其他免疫系统激活相关。

专家认为，在SLE和LN患者中对补体进行检测可能有一定的临床意义，例如检测血浆中C5是否激活或肾活检样本中是否有C5激活，可指导依库珠单抗/拉武利珠单抗的最佳使用。而对C3激活和C3抑制剂的使用持保留意见。此外，专家提示补体抑制剂和现有SLE及LN标准治疗方法之间预计不会发生不良相互作用。

6、抗磷脂综合征（APS）

补体角色：补体与三类原发性APS的发病机制有关，血浆中C5a和CSb-9水平较高与疾病复发相关。

生物标志物/治疗：对于灾难性APS，补体抑制剂可能是恰当的治疗选择。

抗磷脂综合征（APS）是一种 自身免疫性疾病 其特征是由针对一种或多种磷脂结合蛋白（例如β-2糖蛋白1、凝血酶原、膜联蛋白A5）的抗体引起的动脉、静脉或微血管血栓形成或复发性妊娠丢失。补体与三类原发性APS（血管性、妊娠性和灾难性）的发病机制有关，并且有证据表明原发性APS中存在经典通路激活，甚至在静止期APS（即血栓形成风险较低）患者中，也存在经典通路激活。一些研究提示，对于APS患者而言，血浆中C5a和CSb-9水平较高与疾病复发相关。一系列多中心观察性研究显示，孕前低C3和C4水平与不良妊娠结局相关，而孕早期Bb和sC5b-9强烈升高也与不良妊娠结局相关。目前，虽然有依库珠单抗与其他治疗方案（如静脉注射免疫球蛋白、血浆置换或环磷酰胺）两用治疗APS，但疗效证据难以评估。

总之，对于灾难性APS，补体抑制剂可能是恰当的治疗选择，EULAR建议将依库珠单抗列为治疗选择之一。

7、ANCA相关血管炎及肾病

补体角色：补体激活参与ANCA相关血管炎，导致肾脏受累。

生物标志物/治疗：Avacopan可用于治疗ANCA相关血管炎及肾病，降低尿白蛋白水平并改善eGFR。

体内、体外和临床证据均表明，补体激活，并参与了抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关血管炎，并导致肾脏受累。总之，有证据表明，补体的替代和终末途径激活了补体系统，从而导致了ANCA相关血管炎及肾脏受累。近期的研究表明，Avacopan可以预防ANCA相关血管炎的肾脏受累，但是抑制C6似乎不会取得类似的疗效。

总的来说，目前研究支持Avacopan治疗ANCA相关血管炎，一些证据提示Avacopan可以治疗ANCA相关肾炎，降低患者的尿白蛋白水平，并改善其估算肾小球滤过率（eGFR），然而这还需要进一步证实。总之，一些专家建议，对于ANCA相关血管炎及肾病（肾脏受累）可以采用Avacopan+利妥昔单抗或环磷酰胺的治疗方案。

8、血栓性微血管病（TMAs）与HUS

补体角色：补体激活是aHUS发生的重要原因，TMA的分类应根据补体是否参与。

生物标志物/治疗：aHUS的治疗金标准是起始C5抑制剂。

血栓性微血管病（TMAs）包括aHUS、继发性HUS，但是这一类疾病的术语需要更新。美国国家肾脏基金会（NKF）认为TMAs会令人困惑，且不能直观的反应发病机制，建议根据补体是否参与TMAs的发病将其细分。

目前，大部分证据都支持补体激活（替代和终末途径失调）是aHUS发生的重要原因。其他原因（如钴胺素- c缺乏、使用干扰素β和血管内皮生长因子抑制剂）也可以造成TMA。学者们认为，应根据TMA的病因进行重新分类，只有明确了TMA和HUS的病因，才能够决定其治疗方式，比如是否停止干扰素β的使用以及起始补体抑制剂。但是，对于aHUS，起始C5抑制剂是其治疗的金标准。

9、C3肾小球肾炎和免疫复合物膜增生性肾小球肾炎（IC-MPGN）

补体角色：C3肾小球肾炎和IC-MPGN与补体异常激活相关。

生物标志物/治疗：补体抑制剂+支持性治疗可有效治疗C3肾小球肾炎和IC-MPGN，具体药物选择需根据生物标志物。

C3肾小球肾炎和免疫复合物膜增生性肾小球肾炎(IC-MPGN)都与补体异常激活相关。但需要值得注意的是，IC-MPGN成人患者的病因通常是继发性的，常继发于感染等，而原发性IC-MPGN常出现于儿童患者。此外，若不控制疾病，则IC-MPGN可进展为C3肾小球肾炎，而感染是疾病进展的主要因素。

虽然，我们对C3肾小球肾炎和IC-MPGN的具体机制还尚存争议，但是，在治疗方面，补体抑制剂+支持性治疗（肾素血管紧张素醛固酮抑制剂、饮食干预、吗替麦考酚酯等）可以有效治疗C3肾小球肾炎和IC-MPGN。不过，在选择合适的补体抑制剂方面，医生应注意相关生物标志物，一些病例提示对于sC5b-9水平较高的患者，对依库珠单抗的反应更佳。而对于缓慢进展型C3肾小球肾炎和IC-MPGN，依库珠单抗的疗效有限。对于活动度评分高、慢性指数低、蛋白尿、肾病综合征或eGFR下降的患者，短期补体替代途径抑制可能有益。这些患者可以加入Avacopan、Iptacopan或Pegtacopplan相关的临床研究。

未来研究方向

①确定补体激活/失调的生物标志物，使其测量标准化，并促进其在全球范围内的实施。

②开发相应诊断和预后工具，以明确补体抑制剂治疗肾脏疾病的临床研究应采集哪些血清、全血、尿液样本以及是否应进行肾活检（换而言之，确立恰当的临床终点）。

③全球范围内开展相关研究，为不同种族/民族的患者提供更好的个体化诊疗建议。