肠道“坏邻居”：大肠杆菌如何助长肠癌？

在我们的肠道里，住着数以万亿计的微生物，它们大多数是和平共处的好邻居，但也有一些不怀好意的“坏家伙”。最近，《自然》杂志上的一篇研究揭示了一种特别的大肠杆菌如何通过“贴身攻击”来助长肠癌的秘密。

大肠杆菌：肠道中的“双面侠”

大肠杆菌（E. coli）是肠道中的常见居民，大多数是无害的，甚至有的还是益生菌。但是，有一种带有聚酮合酶（pks）基因岛的大肠杆菌（称为pks+ E. coli），它们能产生一种叫做colibactin的毒素，这种毒素能够诱导肠上皮细胞发生DNA损伤，从而促进肠癌的发生。

“粘人”的坏家伙

比利时的科学家们发现，这些pks+ E. coli之所以能够促癌，是因为它们特别“粘人”。它们表面的菌毛上有两种关键的黏附素：FimH和FmlH。这使得它们能够紧紧黏附在肠上皮细胞上，并近距离释放colibactin，使得这种毒素更有效地导致DNA损伤，进而促进肠癌的发展。

实验揭秘

为了验证这一点，研究者们使用了一种特别的小鼠模型，这种模型的肠上皮细胞特异性表达Zeb2基因，使得肠上皮和黏膜屏障稳定性下降。他们给这些小鼠灌服了pks+ E. coli（11G5菌株）和另一种也能产生colibactin但被认为是益生菌的大肠杆菌Nissle 1917（EcN）。结果发现，11G5菌株确实有促癌作用，而且这个过程中并没有激活肠道炎症和免疫应答。

黏附素的作用

进一步的实验显示，如果敲除FimH或FmlH的表达，11G5菌株就失去了穿越肠道上皮和接触肠粘膜的能力，小鼠肠道内的肿瘤负荷也大幅下降。这说明，这两种黏附素对于11G5菌株通过colibactin促癌的效果至关重要。

治疗的新希望

这项研究还带来了治疗的新希望。研究者们发现，靶向FimH的小分子抑制剂sibofimloc可以缓解由colibactin导致的DNA损伤和肠癌的加速发展，而且不会影响其他肠道微生物。这可能成为一种比抗生素更精准的治疗方法。

结语

这项研究为我们提供了关于肠癌发生机制的新见解，并可能引导我们开发出新的治疗策略。对于医生和医学专业人士来说，这些发现无疑是宝贵的。我们建议感兴趣的医生阅读原文，以获得更多详细的资料。

参考文献：

Maude, Jans., Magdalena, Kolata., Gillian, Blancke., Aline, D'Hondt., Claudia, Gräf., Maarten, Ciers., Mozes, Sze., Alexandra, Thiran., Ioanna, Petta., Vanessa, Andries., Sara, Verbandt., Engy, Shokry., David, Sumpton., Johan, Vande Voorde., Geert, Berx., Sabine, Tejpar., Geert, van Loo., Iliyan D, Iliev., Han, Remaut., Lars, Vereecke.(2024). Colibactin-driven colon cancer requires adhesin-mediated epithelial binding. Nature, 0(0), 0. doi:10.1038/s41586-024-08135-z