综述精读 | TrendsCancer | 急性白血病药物耐药的非遗传机制

Basic Information

• 英文标题： Non-genetic mechanisms of drug resistance in acute leukemias
• 中文标题：急性白血病中药物耐药的非遗传机制
• 发表日期：13 October 2023
• 文章类型：Review
• 所属期刊：Trends in Cancer
• 文章作者：Alexander Calderon | Eric Wang
• 文章链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2405803323001875

Highlights

• 非遗传机制在急性白血病中导致疾病和药物反应异质性，并代表治疗上的脆弱点。
• 白血病细胞可以通过抗原丢失来逃避基于免疫和抗体的疗法，因此增强表面抗原表达可以进一步提高其疗效。
• 近期在开发有效联合疗法以提高急性髓系白血病（AML）药物协同作用和生存结局方面的进展。
• 患者队列的基因组学和分子谱分析进展使得能够识别预测药物反应的生物标志物。

Abstract

Para_01

1. 急性白血病的特征是克隆异质性，这导致患者对药物反应不佳。
2. 尽管治疗取得了进展，但复发的发生仍然是实现治愈的主要障碍，因为当前的治疗方法不足以有效预防或克服耐药性。
3. 鉴于仅有少数基因突变与急性白血病患者的复发相关，越来越多的关注集中在影响癌症标志的“非遗传”机制上，这些机制使白血病细胞在治疗后得以存活。
4. 本综述概述了急性白血病的治疗现状。
5. 重要的是，我们讨论了白血病细胞在治疗后利用的非遗传机制，以促进其存活。
6. 最后，我们介绍了当前预防或克服该疾病中药物耐药性的策略。

Keywords

• drug resistance; immunotherapy; acute leukemia; non-genetic; targeted therapy; AML

New factors contributing to acute leukemia treatment response

Para_01

1. 急性白血病是一种侵袭性的血液癌症，根据其造血细胞谱系进行分类。
2. 急性髓系白血病（AML）是髓系原始细胞的积累，大约80%的新诊断病例发生在成人中。
3. 相比之下，急性淋巴细胞白血病（ALL）导致淋巴细胞迅速增殖，这些细胞可以分化为B细胞或T细胞急性白血病。
4. ALL通常被认为是儿童癌症，因为大约75%的急性白血病病例发生在儿童中。
5. 在预后方面，儿童急性白血病患者的5年生存率大约为AML的68%或ALL的90%。
6. 然而，成人AML患者的预后最差（5年生存率<30%），在所有白血病亚型中最为严重。
7. 尽管成人和儿童的AML和ALL都是由于未成熟血细胞异常增殖引起的血液恶性肿瘤，但存在关键的遗传和非遗传改变，这些改变导致肿瘤异质性和生存结果。
8. 已经明确，遗传异质性是儿童和成人急性白血病之间的一个关键特征差异。
9. 然而，最近的研究还发现非遗传机制——如肿瘤内在因素（例如，失调的剪接、表观遗传因素）和外在因素（例如，肿瘤微环境）——也导致异质性并影响急性白血病的治疗反应。

Para_02

1. 非遗传性改变涵盖了一系列细胞和分子过程，这些过程调节白血病细胞对治疗药物的反应，而不涉及DNA序列的改变。
2. 这些耐药机制构成了相当大的临床挑战，因为当前的方法依赖于基因突变的检测来预测治疗效果。
3. 本综述揭示了急性白血病中非遗传性耐药机制的多方面景观。
4. 我们详细阐述了白血病细胞与其微环境之间的相互作用，恶性干细胞样亚群在耐药中的作用，以及表观遗传修饰和转录后改变对药物反应的影响。
5. 重要的是，我们讨论了新疗法的发展，这些疗法可以预防或克服急性白血病的耐药性。

Non-genetic alterations in drug resistance

Para_01

1. 耐药性仍然是限制急性白血病患者治愈的主要因素。
2. 尽管已经明确遗传异质性是肿瘤演化和耐药性的主要贡献者，但最近的大规模基因组研究显示，复发的AML患者中遗传损伤较为罕见。
3. 这些发现暗示了非遗传机制的相关性，这些机制使得白血病原始细胞能够在标准治疗暴露后存活下来。
4. 在癌症生物学的背景下，非遗传这一术语描述的是独立于突变的因素，这些因素可以作为癌症细胞生长和耐药性的关键演化驱动因素。
5. 近年来，建模和单细胞技术的进步强调了非遗传机制在白血病复发中的影响。

• 图1. 急性白血病中药物耐药的细胞内在非遗传机制：概述了导致急性白血病治疗耐药的非遗传机制。

1. 表观遗传和转录状态的改变可能驱动治疗耐药性。
2. 例如，白血病干细胞（LSCs）和治疗耐药的急性髓系白血病（AML）细胞下调了多梳抑制复合物2（PRC2）或去甲基化酶UTX的表达，导致表观遗传景观的变化，从而促进白血病的存活。
3. 转录和表观遗传状态的失调也可能驱动白血病的可塑性，使LSCs通过诱导关键基因（如MYC、MCL-1、BCL-xL、BCL2A1、CDK6和PU.1）的表达进入细胞静息状态。
4. 此外，线粒体代谢过程的失调，例如线粒体质量增加和更高的氧化磷酸化（OXPHOS）水平，也可以促进药物耐药性。
5. LSCs上调脂肪酸转运蛋白CD36以控制游离脂肪酸（FFAs）的摄取，并推动OXPHOS。
6. 最后，抗凋亡基因的表达失调导致线粒体激发水平降低和细胞死亡减少，影响线粒体功能以及调节OXPHOS水平和BCL-2抑制剂耐药性的代谢途径。

Para_02

1. 各种非遗传性改变导致急性白血病异质性和治疗抵抗。
2. 近年来，我们在开发能够更好地理解癌症生物学中非遗传机制的技术方面取得了显著进展。

Para_03

1. 患者来源的异种移植（PDXs）为药物反应的临床前评估提供了宝贵的工具。
2. 这一过程涉及将完整的患者肿瘤细胞移植到免疫缺陷小鼠体内，从而再现了在患者中观察到的遗传和表型异质性。
3. AML PDXs已在多项研究中用于调查对临床批准药物（如venetoclax）和其他化疗药物的反应。
4. 虽然PDX模型具有多项优势，但它们也存在一些局限性，例如（一）建立PDXs的困难，以及（二）由于它们被植入免疫缺陷小鼠体内，无法精确再现肿瘤和免疫细胞之间的相互作用。
5. 尽管如此，PDX在肿瘤学研究中仍是一个宝贵工具，用于研究疾病异质性和药物反应。

Para_04

1. 单细胞技术通过提供一种方法来探究疾病异质性、肿瘤微环境和治疗耐药性，极大地提高了我们对急性白血病复杂生物学的理解。
2. 慢病毒细胞条形码是一种用于将单个细胞标记为独特DNA序列（也称为条形码）的技术，并且已经与单细胞RNA测序相结合，以研究细胞异质性、谱系追踪和单细胞水平的基因表达模式。
3. 这些方法最近被用于识别转录轨迹，使癌细胞在治疗冲击后能够存活。
4. 总的来说，采用这些建模方法来理解癌症中的非遗传机制，为急性白血病的复杂性质提供了生物学和治疗见解，可以揭示治疗机会。

Cellular plasticity in AML drug resistance

急性髓系白血病药物耐药中的细胞可塑性

Para_01

1. 细胞可塑性指的是非遗传机制，例如转录或表观遗传变化，这些机制使细胞能够在响应环境刺激时切换表型状态。
2. 可塑性使肿瘤细胞能够在药物暴露期间适应并存活，这代表了有效癌症治疗的一个临床挑战。
3. 急性白血病的层级结构是可塑性的一个范例，这是由于定义白血病细胞的一些特征，如干细胞特性、谱系可塑性（见术语表）以及影响药物反应的分化阻断。
4. 谱系可塑性已在急性白血病中被观察到，例如B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）。
5. 特定的致癌驱动因素（例如，MLL-AF9融合）和转录失调已被证明可以促进从B细胞谱系向髓系谱系的转变。
6. 这种谱系转换作为一种适应机制，减少了CD19抗原的表达，从而介导了对CD19嵌合抗原受体（CAR）-T细胞治疗的耐药性。

Para_02

1. 急性髓系白血病（AML）以一种层级方式组织，所谓的‘白血病干细胞’（LSCs）位于顶层，产生更多分化的原始细胞，构成了肿瘤的主体。
2. 干性主要归因于一种罕见的、对治疗具有抵抗性的白血病干细胞群体。
3. LSCs的一个关键特征是它们在暴露于化疗时能够进入一种可逆的细胞周期状态，称为细胞静止，在这种状态下，白血病细胞可以暂时退出活跃的细胞周期，进入休眠的非分裂阶段。
4. CDK6和miR-126已被确定为驱动正常造血干细胞（HSCs）或LSCs静止的关键基因。
5. 静止的LSCs能够在药物去除后保持其重新进入细胞周期并恢复活跃增殖的能力。
6. 同样，暴露于化疗可以导致AML细胞进入一种可逆的‘类衰老’或休眠状态，伴随着MYC表达的下调和衰老相关分泌表型（SASP）的增加。
7. 最终，从休眠状态中重新激活使得持续存在的白血病细胞过度生长，导致疾病复发。

Para_03

1. AML细胞的分化状态也会影响治疗反应。
2. 被诊断为急性早幼粒细胞白血病（APL）这一AML亚型的患者通常具有PML-RARA染色体易位。
3. 这一特征使得PML-RARA患者通过全反式维甲酸（ATRA）联合三氧化二砷（ATO）治疗取得了成功，并显著延长了患者的生存期。
4. ATRA结合并靶向RARA蛋白，从而解离PML-RARA共抑制复合物，诱导AML细胞进行终末分化。
5. AML中的特定分化阶段还表现出抗凋亡基因的高表达，这导致对BCL2抑制剂的耐药性。
6. 例如，经过venetoclax治疗后复发的AML患者主要集中在具有单核细胞特征的AML原始细胞中。
7. 与此一致的是，单核细胞计数高的AML患者上调了抗凋亡基因BCL2A1的表达，这赋予了venetoclax疗法的耐药性。
8. 此外，红系或巨核系AML亚型具有高水平的抗凋亡基因BCL-xL表达，这也赋予了BCL2抑制剂的耐药性。
9. 基于分化的疗法也容易受到细胞可塑性诱导的耐药性的影响。
10. 撤除分化剂ATRA会使成熟的AML原始细胞逆转为受造血谱系转录因子PU.1抑制的干细胞样状态。

Para_04

1. 转录和表观遗传景观的改变是血液系统恶性肿瘤的标志，这些变化可以调控与患者预后相关的LSC基因以及化疗耐药性。
2. 因此，表观遗传的可塑性可以影响对AML疗法的反应。
3. 例如，表观遗传改变——如染色质抑制复合物的丢失、多梳抑制复合物2（PRC2）或增强子重塑——导致关键白血病转录基因的表达，促进了对BET抑制剂的耐药性，BET抑制剂是一类靶向BET蛋白的药物。
4. Revumenib是一种临床化合物，通过破坏MLL1-Menin相互作用导致白血病分化。
5. 最近一项研究发现，AML细胞可以通过失活组蛋白H3赖氨酸27（H3K27）去甲基化酶UTX来适应revumenib治疗。
6. 总体而言，白血病中的细胞可塑性可以促进肿瘤异质性，阻碍癌症治疗的疗效，导致耐药性。
7. 此外，使白血病细胞在治疗后存活的表观遗传机制可能代表了克服耐药性的治疗脆弱点。

Dysregulated mitochondria and cell metabolism in acute leukemias

急性白血病中的线粒体和细胞代谢失调

Para_01

1. 线粒体是真核细胞中高度特化的细胞器隔室，对调控细胞呼吸和细胞死亡至关重要。
2. 实际上，抗凋亡蛋白（如MCL-1和BCL-xL）的上调是BCL2抑制剂常见的耐药机制。
3. 此外，对AML患者的大规模测序显示抗凋亡基因BCL2A1的上调，这赋予了对venetoclax的耐药性。
4. 因此，线粒体代表了克服对这些化合物耐药性的有前景的治疗靶点。

Para_02

1. 代谢重编程是癌细胞的一个显著特征，包括急性白血病，并在持续细胞生长和化疗耐药性中发挥作用。
2. 白血病干细胞（LSCs）和化疗耐药的成熟AML髓母细胞依赖于氧化磷酸化（OXPHOS）而非厌氧糖酵解。
3. 对化疗耐药的AML细胞显示出高水平的OXPHOS状态和脂肪酸氧化，这是通过上调CD36介导的。
4. 此外，复发的LSCs依赖于增加的烟酰胺代谢，这可以激活氨基酸代谢和脂肪酸氧化，以驱动OXPHOS。
5. 与正常造血细胞相比，LSCs具有更高的线粒体质量，但显示出较低的呼吸功能。
6. 在venetoclax耐药的AML细胞中，线粒体内嵴更紧密，这是由线粒体伴侣蛋白CLPB介导的。
7. CLPB的丢失导致线粒体异常，内嵴变宽，从而导致应激和凋亡。
8. 这些研究表明，凋亡网络、线粒体结构和线粒体稳态在调节venetoclax耐药性中起着关键作用。

Immune-related drug resistance

免疫相关药物耐药性

Para_01

1. 骨髓微环境是一个由非免疫细胞（例如，基质细胞、脂肪细胞和内皮细胞）和与造血干细胞或白血病细胞相互作用的免疫细胞组成的生态系统。
2. 在恶性造血过程中，成骨细胞[41,42]和内皮细胞[43]中激活的失调信号通路以及基质细胞产生的促炎信号可以将骨髓微环境重塑为一个免疫抑制环境，使白血病细胞能够逃避治疗压力[44,45]。

Para_02

1. 异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）一直是急性髓系白血病（AML）患者的基石治疗方法。
2. 尽管allo-HSCT具有高治愈率，但复发仍可能发生，且通常与抗原呈递中MHC II类基因表达下调相关，这表明细胞自主的非遗传机制参与了这种复发。
3. 确实，多项研究表明，白血病细胞可以通过多种非遗传机制改变抗原呈递。
4. 因此，转录共抑制因子C末端结合蛋白（CtBP）复合物下调MHC II类途径基因，而染色质调节复合物PRC2负向调节MHC-I途径基因，允许白血病细胞逃避免疫。
5. 此外，白血病细胞减少线粒体启动，使它们更不易受到适应性自然杀伤（NK）细胞疗法的影响。
6. 抗原丢失也是急性白血病中CAR-T和单克隆抗体（mAb）治疗的关键耐药机制。
7. 在B-ALL中，CD19的异常剪接导致外显子2的跳过，这是CD19 CAR-T细胞疗法的表位，这有助于CAR-T耐药。
8. 此外，CARs可以介导胞吞作用，这一过程将目标抗原转移至T细胞，从而降低B-ALL细胞表面抗原表达。
9. 总体而言，这些研究提供了多种机制，使白血病细胞能够降低抗原表达，以促进对免疫和抗体疗法的耐药。
10. 进一步了解调控抗原表达的基因可以提升免疫疗法在急性白血病中的有效性。

Para_03

1. 尽管白血病内在机制在调节对免疫系统的反应中起着重要作用，周围的肿瘤微环境也同样促进了疾病的进展和对治疗的获得性耐药。
2. 微环境中的非恶性细胞也能影响治疗反应。
3. 在急性髓系白血病（AML）患者队列中，观察到T细胞上共刺激相互作用（例如，CD28/CD80，ICAM-1/CD11A）的同时丧失和程序性死亡配体1（PD-L1）的上调，这些患者从异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后复发。
4. 在B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）中，一项研究发现，经历化疗复发的急性白血病患者非经典单核细胞的再次出现，这可以预测无复发生存。
5. 脂肪组织也为白血病干细胞（LSCs）提供了一个生态位，保护它们免受化疗的影响。
6. 最近还发现一群非典型B细胞与儿童和成人AML中的高炎症基因相关。
7. 综上所述，这些发现表明，细胞自主和非细胞自主机制都能抑制抗原呈递和免疫微环境，从而使得免疫逃逸，避开基于免疫的治疗（见图2）。

• 图2. 急性白血病中的肿瘤微环境与治疗耐药性。
• 肿瘤免疫微环境由白血病细胞、非免疫细胞和免疫细胞组成，它们协作促进免疫抑制性生态位。
• 白血病干细胞（LSCs）利用骨髓（BM）生态位来增加其存活率。
• 白血病内在机制可以降低抗原表达（如CD19）以逃避免疫和抗体治疗，也可以降低抗原呈递（如MHC I/II），使白血病细胞在异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）期间逃脱免疫检测。
• 脂肪细胞为LSC的代谢重编程提供了充足的游离脂肪酸（FFAs）。
• 此外，促炎性细胞因子或趋化因子（包括肿瘤坏死因子α（TNFα）、干扰素α（IFNα）和CXCL12）水平升高，影响细胞粘附，通过调节信号通路，促进LSC的存活和化疗耐药性。

缩写：CAR，嵌合抗原受体；NF-κB，核因子κB；NK，自然杀伤细胞；PD-L1，程序性死亡配体1；TGFβ，转化生长因子β。

Overcoming therapy resistance

Combinatorial therapies in acute leukemia

急性白血病的联合疗法

Para_01

1. 以烷基化剂（例如，顺铂）和叶酸类似物形式的化疗彻底改变了急性白血病（ALL和AML）的治疗。
2. 近年来，几种针对急性白血病的目标疗法已经获得批准。
3. 这些包括专门用于成人AML的靶向疗法，这些疗法迫使白血病细胞成熟为分化的髓系细胞，从而抑制其生长。
4. 这是一个有吸引力的治疗途径，因为AML的特点是髓系分化受阻。
5. 例如，几种FDA批准的靶向疗法，如异柠檬酸脱氢酶1和2（IDH1和IDH2）抑制剂，可以在具有IDH1或IDH2突变的患者亚群中诱导细胞分化。
6. Revumenib，靶向Menin蛋白（MEN1），在AML患者早期临床试验中显示出有希望的结果，这些患者具有KMT2A/MLL1重排或NPM1突变。
7. Revumenib和pinometostat，后者抑制DOT1L，促进白血病分化，并已在具有MLL染色体重排的AML患者中引发了多项首次人体临床试验。

Para_02

1. 然而，这些单一药物疗法的局限性在于癌细胞倾向于产生药物耐药性。
2. 为了克服耐药性的发展，联合疗法正在被广泛使用，并且一直处于癌症治疗的前沿。
3. 较低强度的化疗药物组合可以提高药物协同作用，同时降低患者的细胞毒性。
4. 发现阿糖胞苷（Ara-C）和其他蒽环类抗生素（柔红霉素、伊达比星和多柔比星）导致了被称为7+3方案的联合治疗，该方案仍然是诱导治疗的一线治疗方法。
5. 患者治疗后可能会接受巩固治疗和/或维持治疗，这已成为AML患者十年来的标准治疗方案。
6. 此外，最近批准的脂质体化疗形式CPX-351（阿糖胞苷和柔红霉素）已被证明比经典的静脉输注7+3化疗方案对成人AML具有更好的疗效。
7. 几种类型的化疗药物，包括长春新碱和地塞米松，通常用于儿童ALL的治疗。

Para_03

1. 尽管化疗治疗显著提高了生存率，但估计有40-50%的成年AML患者最终会因化疗而复发，而10-20%的儿科AML和ALL病例会复发。
2. 此外，接受化疗的儿科AML和ALL患者会有长期的治疗相关副作用，而老年患者通常对强化化疗方案的耐受性较差，这在AML中尤为重要，因为AML的平均诊断年龄为68岁。
3. 靶向治疗相对于传统治疗的一个优势是能够减轻化疗引起的细胞毒性和长期副作用。

Para_04

1. Venetoclax，一种对抗凋亡蛋白BCL-2的BH3结构域具有高度选择性的抑制剂，最初作为单一药物被批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL），但在急性髓系白血病（AML）患者中仅显示出适度的临床疗效。
2. 然而，将venetoclax与低甲基化剂（5-氮杂胞苷或地西他滨）或低剂量化疗药物联合使用，显著改善了患者的预后，尤其是在老年AML患者中。
3. 此外，还批准了几种多激酶抑制剂（例如，midostaurin和gilteritinib）用于治疗FLT3突变型AML患者，这些药物与化疗药物联合使用。
4. 另外，携带IDH1或IDH2突变的患者分别使用ivosidenib或enasidenib进行治疗。

Para_05

1. 尽管取得了一些成功，接受venetoclax联合治疗的患者可能会因药物耐药性的发展而复发。
2. 先前的研究已经证明，通过药物抑制介导BCL2抑制剂耐药的抗凋亡蛋白（MCL-1、BCL-xL和XIAP）是克服venetoclax耐药的治疗途径。
3. 线粒体与凋亡途径之间的关系也导致了针对线粒体功能各个方面的靶向治疗，包括线粒体E3连接酶和线粒体自噬，这些都与BCL2抑制剂具有协同作用。

Para_06

1. RNA剪接的变异已被证明会影响癌症的多个标志，以促进白血病细胞的存活。
2. 这包括凋亡途径中基因的异常选择性剪接，例如BCL-x，它产生长型和短型异构体——分别为BCL-xL和BCL-xS——它们对凋亡具有双重且相反的功能。
3. 这强调了RNA剪接的调控作为一种治疗策略，以提高BCL2抑制剂的疗效，如在CLL中所显示的。
4. 事实上，最近的研究已经确定了一些剪接因子，它们对于通过凋亡基因的错误剪接影响AML细胞对venetoclax的反应至关重要。
5. 此外，通过药理学抑制剪接激酶家族CLKs和DYRK，可以使AML细胞对venetoclax治疗敏感。
6. CTX-712是首个进入人体试验的CLK/DYRK抑制剂之一，正在AML患者中进行I期临床试验，并已显示出早期的抗肿瘤疗效（临床试验编号NCT05732103）。

Para_07

1. 总之，联合疗法是癌症治疗中一种基础但强大的方法，涉及多种药物的使用，并具有多项优势，包括最大化治疗效果和降低药物耐药性发展的风险。
2. 然而，也存在缺点，因为联合化疗会在所有年龄段被诊断为急性白血病的患者中引起短期和长期并发症，尤其是在老年人群中。
3. 因此，靶向联合疗法可以减轻化疗的副作用。
4. 重要的是，随着我们对个体患者对药物反应的理解加深，我们可以根据患者的疾病特征定制联合策略。

New directions in immune-based therapies

免疫疗法的新方向

Para_01

1. 免疫疗法是癌症治疗领域迅速发展的一种方法，它利用人体免疫系统来靶向并摧毁癌细胞；包括免疫检查点疗法[87]、适应性T细胞疗法[88]和疫苗[89]。
2. 几种免疫检查点阻断剂（ICBs）也正在急性髓系白血病（AML）患者的早期临床试验中进行评估，与低甲基化药物联合使用时显示出有希望的结果（临床试验编号NCT02397720）。
3. 基于NK细胞的疗法，如适应性NK细胞转移和CAR-NK，在治疗AML患者方面引起了极大的兴趣，目前正处于早期试验阶段（临床试验编号NCT04623944）。

Para_02

1. CAR-T细胞疗法彻底改变了儿童B-ALL的免疫疗法。
2. CAR-T细胞疗法依赖于患者或供体的T细胞，这些细胞经过基因工程改造，能够有效靶向癌细胞。
3. 与单克隆抗体（mAbs）结合，这些疗法的目标是靶向在白血病细胞表面大量表达的表面抗原。
4. 在B-ALL中，患者预后的改善部分归因于使用了针对CD19表面蛋白的免疫疗法，如CD19 CAR-T和blinatumomab，该蛋白在B细胞上大量表达。

Para_03

1. 此外，针对CD33（例如，吉妥珠单抗奥佐米星）的单克隆抗体，这是一种在髓系细胞表面高度表达的抗原，目前已被批准用于成人急性髓系白血病（AML）患者。
2. 最近，使用阻断CD47（一种"不要吃我信号"）的单克隆抗体（如马格罗利单抗）的AML患者早期临床试验显示出有希望的结果，从而促进巨噬细胞的吞噬作用和清除白血病细胞（临床试验NCT04778397和NCT05079230i）。
3. 然而，接受抗CD47治疗的患者通常因CD47在红细胞上的高表达而遭受严重贫血。
4. 众所周知，AML中的TP53突变是治疗抵抗和不良风险的一个来源。
5. 然而，最近的临床试验发现，抗CD47单克隆抗体与5-氮杂胞苷联合使用在TP53突变的AML患者中显示出令人鼓舞的安全性和有效性（临床试验NCT04778397）。
6. 抗体疗法的进步还导致了双特异性抗体的开发，例如双特异性T细胞接合器（BiTEs），它由两个单链可变片段（scFv）组成，一个针对肿瘤特异性抗原，另一个（例如CD3）招募和固定效应T细胞。
7. 此外，一种首创的双特异性抗体ISB 1442（共同靶向CD38和CD47）在临床前研究中已显示出增强的吞噬作用效果。

Para_04

1. 抗原丢失是与CAR-T和抗体疗法相关的常见耐药机制。
2. 因此，预防或克服对抗体疗法的耐药性的策略将具有重要的临床意义。
3. 一种策略是上调表面抗原表达，以增加癌细胞对抗体疗法或CAR-T疗法的敏感性。
4. 事实上，RNA结合蛋白NUDT21的丢失导致B-ALL细胞上CD19抗原表达升高，从而增强了对抗CD19特异性CAR-T和blinatumomab的反应。
5. 添加低甲基化剂5-氮杂胞苷能够增加AML细胞上抗原密度（如CD47和CD70），这在使用这些抗体治疗时会导致效力增加。
6. 这一发现导致在早期临床试验中评估5-氮杂胞苷与CD70或CD47的组合（临床试验编号NCT03030612和NCT05823480）。
7. 另一种方法是增强巨噬细胞依赖的抗体介导的细胞吞噬（ADCP）。
8. 例如，脂肪细胞质膜相关蛋白（APMAP）的基因消融可以在临床前白血病模型中与几种单克隆抗体广泛协同。
9. 这些观察结果强调了调节癌细胞上抗原表达作为增强抗原基础治疗效力的策略的潜力。

Targeting LSCs in drug resistance

针对耐药性中的肿瘤干细胞

Para_01

1. 据估计，40-50%的AML患者将遭受疾病复发，且几乎没有机会实现第二次完全缓解。
2. 有假设认为，LSCs可以在可检测的最小残留病（MRD）阈值以下存在，最终在复发期间驱动克隆性生长。
3. LSCs倾向于具有与正常HSCs相似的特征，这使得通过表型区分和靶向它们变得具有挑战性。
4. 多年来，研究已经识别出LSC基因特征，以预测AML患者的预后和药物反应。
5. 单细胞技术的最新进展使我们能够更好地理解LSC克隆进化和治疗反应。
6. LSCs可以进入休眠状态，以保护自己免受化疗的影响。
7. 因此，治疗策略——如使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）——促使LSCs重新进入细胞周期，并重新对化疗治疗敏感。
8. 此外，大量研究阐明了一种特殊的代谢状态，这对HSC的适应性具有指导意义。
9. 虽然HSCs可以适应并微调其代谢状态，但LSCs往往更为僵化，依赖于OXPHOS。
10. 因此，靶向对OXPHOS至关重要的线粒体过程，如脂肪酸转运或LSC中的氨基酸，代表了一种治疗上的脆弱性。
11. 此外，LSCs高水平表达表面抗原CD47、TIM-3和CD123，这代表了使用目前正在临床试验中研究的免疫和抗体疗法靶向LSCs的脆弱性，并可能具有根除LSCs的潜力。
12. 总体而言，这些研究强调了消除LSCs以防止治疗后复发并建立持久缓解的重要性。

Concluding remarks

Para_01

1. 近年来，急性白血病的治疗选择取得了重大进展。
2. 正如所强调的，这些新疗法分为几类，从靶向疗法到免疫或抗体基础疗法。
3. 然而，急性白血病表现出显著的细胞异质性，给患者实现稳定缓解带来了挑战。
4. 药物耐药性的出现仍然是急性白血病患者实现治愈的主要限制因素。
5. 尽管遗传变异是治疗反应的主要贡献者，但近期研究表明，非遗传机制可以作为治疗耐药性的关键进化驱动因素；然而，仍有许多重要问题需要解决（参见未解决的问题）。

Para_02

1. 多种非遗传性改变使得白血病细胞能够对当前疗法产生耐药性。
2. ‘细胞可塑性’的概念指的是细胞在截然不同的转录状态之间动态转换的能力，这对仅基于突变谱预测疾病反应和结果构成了重大挑战。
3. 然而，我们对调控谱系可塑性和耐药性的细胞内在机制的理解仍然有限（见未解决问题）。
4. 此外，耐药领域的一个新兴主题是持久细胞，这些细胞在药物暴露期间维持一种可逆的休眠状态。
5. 确实，急性髓系白血病细胞在暴露于抗癌药物期间可以表现出暂时的静止或衰老样状态；然而，外部刺激（例如药物暴露）如何诱导持久细胞的发生尚未得到充分研究（见未解决问题）。
6. 最后，采用创新方法（例如单细胞RNA测序）来准确表征持久细胞变得尤为重要。

Para_03

1. 尽管已知不同年龄组对治疗的反应不同，这在一定程度上归因于儿童急性髓系白血病（AML）与成人AML之间的遗传差异，但年龄相关因素对药物反应的影响仍不清楚（见未解问题）。
2. 尽管有多种耐药机制使白血病细胞能够在治疗中存活，但对癌症进化的更好理解以及快速药物开发将为改善急性白血病生存率带来令人兴奋的新治疗机会。

Para_04

1. 因此，精准医疗已成为癌症治疗领域的一场革命，它利用基因组分析和分子图谱来确定特定的基因变异和生物标志物，为每位患者量身定制治疗策略。
2. 在急性髓系白血病（AML）中，传统的分类系统如法国-美国-英国（FAB）和欧洲白血病网（ELN）一直被用来根据细胞形态和基因变异分别临床评估患者的疾病风险和治疗反应。
3. 对患者的遗传病因的关注已经取得了成功，例如使用全反式维甲酸（ATRA）和最近批准的靶向疗法，如enasidenib和midostaurin。

Para_05

1. 下一代测序技术取得了重大进展，导致了成人AML患者队列的大规模转录组数据的产生，例如癌症基因组图谱[96]和BeatAML[120,121]，以及针对儿童急性白血病的TARGET[6]。
2. 结合其他近期研究，这些研究产生了大量的测序数据或计算方法[122., 123., 124.]，这些数据和方法可以用作预测患者预后和治疗反应的生物标志物[20,125,126]。
3. 总的来说，这些研究代表了在基因多样性AML患者群体中个性化医学的新时代，并有可能识别出新的组合治疗或策略以提高急性白血病生存率[127]（表1）。

Outstanding questions

1. 是什么肿瘤内在机制驱动了谱系可塑性？
2. 我们如何通过治疗靶向谱系可塑性来克服耐药性？
3. 是什么外部刺激驱动了癌细胞中的药物耐受性持久者？
4. 肿瘤微环境中的哪些非免疫细胞对调节治疗耐药性至关重要？
5. 哪些与年龄相关的因素导致急性白血病异质性和药物反应？

Resources

1. ihttps://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05732103
2. iihttps://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04629443
3. iiihttps://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02979366
4. ivhttps://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05761171
5. https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05886049
6. vihttps://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03701295
7. viihttps://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05079230
8. viiihttps://clinicaltrials.gov/study/NCT05168202
9. ixhttps://clinicaltrials.gov/study/NCT04150029
10. https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03030612
11. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05817058
12. xiihttps://clinicaltrials.gov/study/NCT03915379