中国专家在 2024 EASD 年会上揭示糖尿病合并症治疗新视角

2024 年第 60 届欧洲糖尿病研究协会年会（EASD）将于 2024 年 9 月 9 日～ 13 日在西班牙马德里召开，群英荟萃，此次会议中有许多中国专家将对自己的研究进行汇报分享。丁香园现对部分内容进行整理，以飨读者。

垂体催乳素细胞中过量的游离脂肪酸通过降低催乳素水平而引起肝脏脂肪变性

毕艳 教授

南京大学医学院附属鼓楼医院

背景与目的

营养感知异常、脂质异位沉积及器官间协调调控失衡是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）发展的关键因素。之前的研究发现，垂体催乳素（PRL）水平降低是 NAFLD 发生和发展的危险因素，但 PRL 水平降低的原因和机制尚不清楚。

脂质异位沉积可导致器官损害，但垂体作为人体的内分泌代谢器官，我们对其能否感知高脂肪酸的营养信号，进而导致垂体功能受损知之甚少。已知过量营养相关的血清游离脂肪酸（FFA）升高对肝脏脂质代谢具有毒性作用。因此，本研究旨在探讨垂体催乳素细胞是否能够感知高脂肪酸信号，并通过降低 PRL 水平导致肝脏脂肪变性。

结果

对 328 名活检证实的受试者进行分析。发现 FFA 水平升高增加了 NAFLD 的风险（OR 1.645，P < 0.05），其中 29.1% 的作用通过降低 PRL 水平介导。此外，FFA 水平升高导致血清 PRL 水平降低，从而促进了经动态饮食干预和立体定位垂体 FFA 注射的脂肪肝小鼠的肝脏脂肪变性。研究发现，垂体催乳细胞中 CD36 表达增加通过增强脂质摄取测定和病毒转染分析中的 FFA 感知，抑制了 PRL 的合成。重要的是，通过立体定位病毒注射沉默垂体 CD36，以及通过垂体靶向递送系统递送 CD36 抑制剂，有效地提高了 PRL 水平并缓解了肝脏脂肪变性。

结论

该研究报道了一种新的机制，即垂体催乳细胞感知过多的游离脂肪酸，通过降低催乳素水平引发肝脏脂肪变性。这项研究为理解肝脏脂质稳态的器官间机制提供了新的见解，并且靶向抑制垂体 FFA 感知可能是治疗肝脏脂肪变性的潜在治疗靶点。

催乳素缺乏通过诱导小胶质细胞介导的突触丢失导致糖尿病相关认知功能障碍

毕艳 教授

南京大学医学院附属鼓楼医院

背景与目的

认知功能障碍是糖尿病的重要合并症。突触丢失是糖尿病相关认知功能障碍病理生理学的基础，但是人们对糖尿病中突触丢失的发病机制知之甚少。作为中枢神经系统 (CNS) 的巨噬细胞，小胶质细胞通过摄取突触来驱动突触丢失。激素在调节小胶质细胞的吞噬功能方面起着关键作用。

垂体激素催乳素 (PRL) 是糖尿病中一种重要的代谢激素，其在外周巨噬细胞中的作用已被广泛报道，而关于 PRL 对小胶质细胞影响的文献却很少。因此，本研究旨在调查 PRL 是否参与小胶质细胞介导的突触丢失，进一步导致糖尿病认知障碍。

结果

血清 PRL 水平是轻度认知障碍（MCI）的保护因素（OR 0.921，95% CI：0.867-0.978），混杂因素校正后，血清 PRL 水平与海马体积呈正相关（r=0.219，P < 0.05）。

进一步培育了 PRL-CO 小鼠（利用 CRISPR/Cas9 技术敲除 C57BL6J 小鼠的 PRL 基因），免疫荧光分析显示 PRL 缺乏导致海马突触丢失，原因是突触结构的小胶质细胞吞噬增加。在 HFD 喂养的糖尿病模型中，通过时间过程实验，我们发现 PRL 水平的降低早于认知障碍和海马突触的丧失。

此外，小胶质细胞 PRLR-cKO 糖尿病小鼠（用他莫昔芬治疗 Cx3cr1^creERT2 : PRLR^fl/fl 小鼠）的认知表现比糖尿病小鼠更差，突触丢失严重，这表明 PRL 缺乏对糖尿病相关认知功能障碍的有害影响是由小胶质细胞介导的。并且输注 PRL 可减少小胶质细胞介导的突触丢失，进一步减轻糖尿病小鼠的认知障碍。

结论

本研究报道了一种新机制，催乳素水平降低通过诱导小胶质细胞介导的突触丧失来驱动糖尿病相关的认知功能障碍。该结果丰富了垂体激素 PRL 的神经认知作用，为促进糖尿病患者的认知健康提供了一个有吸引力的治疗靶点。

乳素催促作用于 POMC 神经元调控轴

毕艳 教授

南京大学医学院附属鼓楼医院

背景与目的

催乳素（PRL）与代谢性脂肪肝（MAFLD）存在负相关性，PRL 对脂质代谢的影响主要通过催乳素受体（PRLR）介导，但具体涉及的器官和调控机制尚不清楚。

最新研究表明，中枢神经系统（CNS）在肝脏脂质代谢中起着重要的调控作用，PRLR 广泛分布于 CNS 中。但 CNS 调控肝脏脂质代谢的机制尚不清楚。因此，本研究旨在探讨 PRL 是否通过神经调控改善肝脏脂质代谢，并阐明其具体神经回路和机制。

结果

PRL-KO 小鼠在高脂饮食（HFD）诱导下更易发生肝脏脂质沉积，而脑室内注射 PRL 可降低 PRL-KO 小鼠肝脏脂质沉积程度。

全脑免疫荧光（IF）实验表明 PRLR 在下丘脑弓状核（ARC）高表达。电生理实验表明 PRL 主要激活 ARC 中的 POMC 神经元。神经回路追踪实验表明 PRLR 阳性的 POMC 神经元向肝脏投射。条件性敲除 POMC 神经元中的 PRLR 使小鼠在 HFD 诱导下更易发生肝脏脂质沉积。

结论

本研究揭示了 PRL 作为神经调节器的新作用，通过神经调节控制 POMC 神经元的活动，从而预防 MAFLD。揭示了中枢神经系统调控肝脏脂质代谢的神经回路和分子机制，为探索治疗 MAFLD 的中心靶点提供依据。