不同 ALK 抑制剂治疗依从性和持续性如何？从真实世界数据一探究竟

非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌的 85%，其中约 5% 的患者存在间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排^[1]。目前，已有多款 ALK 抑制剂获批用于转移性 ALK 阳性 NSCLC 的治疗（包括阿来替尼、克唑替尼、布格替尼、塞瑞替尼、洛拉替尼等），患者的生活质量不断提升，生存期不断延长。

良好的依从性是 ALK 靶向治疗取得成功的基础。现实临床实践中患者的治疗依从性可潜在影响药物疗效，加速肿瘤进展并降低患者生存率，可能与临床研究中患者持续接受药物治疗所展现出的疗效存在一定差异。因此，更好地了解不同药物治疗的依从性和持续性将有助于指导 ALK 阳性 NSCLC 患者的疾病管理。

一项针对真实世界中 ALK 阳性 NSCLC 患者的回顾性、观察性研究显示，阿来替尼、克唑替尼、布格替尼、塞瑞替尼的治疗依从性相似，但阿来替尼的治疗持续性优于其他 ALK 抑制剂，这也是首项评估真实世界临床实践中 ALK 抑制剂治疗 ALK 阳性 NSCLC 患者的依从性和持续性的研究^[1]。本文整理了该研究的详细内容，以飨读者。

研究设计与指标评估

依从性主要衡量患者对处方药物用药的遵守程度，而持续性则是对治疗持续时间的衡量。由于 ALK 抑制剂可持续使用直至出现疾病进展或毒性证据，所以持续性也被视为药物的疗效和安全性指标。

该研究利用 3 个美国商业保险报销数据库（IBM MarketScan、PharMetrics Plus、IDV），纳入年龄 ≥18 岁、于 2015 年 7 月 1 日至 2018 年 12 月 31 日期间接受 ALK 抑制剂（阿来替尼、布格替尼、塞瑞替尼、克唑替尼）治疗的肺癌患者。根据患者使用ALK抑制剂的次序（首次或二线及以上），将患者分为 ALK 抑制剂初治队列和经治队列。

在指标评估方面，依从性通过药物持有率（MPR）来衡量，MPR 定义为 ALK 抑制剂药物供应天数除以从首次处方至末次处方供应最后一天之间的总天数。持续性则通过从治疗开始到治疗中断的时间来衡量，治疗中断定义为换用另一种 ALK 抑制剂治疗或至少间隔 60 天没有使用同一种 ALK 抑制剂治疗（以先发生者为准）^[1]。

研究结果与思考

结果显示，ALK抑制剂初治队列纳入 1,482 例接受阿来替尼（n=445）或克唑替尼（n=1,037）治疗的患者；ALK 抑制剂经治队列纳入接受阿来替尼（n=604）、布格替尼（n=142）或塞瑞替尼（n=134）作为二线或以上 ALK 抑制剂治疗的患者。由于样本量较小，接受塞瑞替尼（n=45）或布格替尼（n=13）治疗的初治患者，以及接受克唑替尼（n=21）治疗的经治患者未被纳入分析。

• 所评估 ALK 抑制剂依从性均较高且相似，MPR 达 95%~97%，MPR≥0.8 的患者比例达 92%~95%

在两个队列中，所有 ALK 抑制剂的依从性均较高，平均 MPR 约为 95%~97%（表 1）。在 ALK 抑制剂初治队列中，阿来替尼组和克唑替尼组在治疗期间的平均 MPR 相似（0.974 vs. 0.973），且两治疗组中 MPR≥0.8 的患者比例均为 95%。在 ALK 抑制剂经治队列，阿来替尼组（0.958，92%）、布格替尼组（0.965，93%）和塞瑞替尼组（0.974，93%）的平均 MPR 和 MPR≥0.8 的患者比例均相似。

表 1. 至少开具 2 次 ALK 抑制剂处方患者的治疗依从性

调整患者特征后，在 ALK 抑制剂初治队列自索引登记/入组后至少 6 个月的患者中，入组 6 个月时阿来替尼组患者的治疗依从性显著优于克唑替尼组 [MPR≥0.8 患者比例：79.1% vs. 67.0%；发生率比（IRR）：1.19]。

思考：研究发现所有 ALK 抑制剂在治疗期间的依从性均较高，这表明给药计划和药物负担的差异可能对患者的真实世界治疗依从性影响不大。但该研究未评估疾病严重程度、不良事件以及患者相关因素（如生活质量、自付费用、对疾病或药物的看法、行为或社会特征），也可能影响依从性。

• 与其它 ALK 抑制剂相比，阿来替尼治疗的持续性更优

在 ALK 抑制剂初治队列中，阿来替尼组未经调整的中位治疗持续时间（至治疗中断时间）为 27.1 个月，而克唑替尼组仅为 8.8 个月；调整基线特征后，阿来替尼组治疗中断的可能性与克唑替尼组相比降低了 46%[aHR（95% CI）：0.54（0.44-0.65）；P<0.0001；图 1]。 

图 1. 在 ALK 抑制剂初治队列中，阿来替尼组和克唑替尼组至治疗中断的时间

 针对至下一个 ALK 抑制剂治疗时间的敏感性分析显示，阿来替尼组患者换用 ALK 抑制剂的可能性比克唑替尼组降低了 77%[aHR（95% CI）：0.23（0.17-0.33）；P<0.0001]；克唑替尼组的中位至换用药物时间为 24.5 个月，而阿来替尼组未达到（阿来替尼组仅有 19.2% 的患者在治疗 24.5 个月时换用另一种 ALK 抑制剂）。

思考：持续性反映了治疗的安全性和有效性，以及费用和患者偏好等非临床因素，因此相比于临床试验评估的无进展生存期，持续性提供了更全面的真实世界药物使用情况。该研究发现，在 ALK 抑制剂初治队列中阿来替尼组的治疗持续性优于克唑替尼组，无疑为 ALEX、J-ALEX 和 ALESIA 研究结果提供了有力补充。

此外，在 ALK 抑制剂经治队列中，阿来替尼组治疗中断的可能性与塞瑞替尼组相比降低了 64%[aHR（95% CI）：0.36（0.27-0.49）；P<0.0001]；与布格替尼组相比降低了 34%，但阿来替尼组与布格替尼组之间的差异无统计学意义 [aHR（95% CI）：0.66（0.42-1.02）；P=0.062；图 2]。然而，使用 30 天间隔定义治疗中断的分析结果虽与使用 60 天间隔的结果相似，但阿来替尼组治疗中断的可能性低于布格替尼组，差异具有统计学意义 [aHR （95% CI）：0.54（0.36-0.79）；P=0.0015]。

图 2. 在 ALK 抑制剂经治队列中，阿来替尼、布格替尼或塞瑞替尼组至治疗中断时间

思考：在 ALK 抑制剂经治队列，阿来替尼组与布格替尼组的治疗持续性差异无统计学意义，可能是由于样本量小以及布格替尼组的随访时间较阿来替尼组短所致。然而，使用更严格的治疗中断定义（30 天间隔）进行的敏感性分析结果显示，阿来替尼组的持续性显著优于布格替尼组，这进一步表明额外的随访可证实主要结果。

小结

该研究是首项使用真实世界保险报销数据评估 ALK 抑制剂治疗依从性和持续性的研究，填补了评估真实临床实践中 ALK 阳性 NSCLC 患者使用 ALK 抑制剂治疗依从性和持续性的数据空白，也为阿来替尼用于 ALK 抑制剂初治和经治 NSCLC 患者的治疗持续性优于其他 ALK 抑制剂提供了可靠依据。

随着临床研究的不断深入，近年来不同 ALK 抑制剂迎来了多项研究数据更新。对此临床工作者应辩证看待，需认识到基于随机对照研究得出的临床研究证据仅给出了干预措施在理想状态下的内部真实性结果^[2]。面对复杂多变的临床诊疗环境，应充分评估患者的自身情况及现实治疗环境中不同因素的相互影响，酌情为患者提供更优、更适合的个体化方案，从而为患者带来更多治疗获益。

参考文献

[1] Ganti AK, Lin CW, Yang E, et al. Real-world adherence and persistence with anaplastic lymphoma kinase inhibitors in non-small cell lung cancer[J]. J Manag Care Spec Pharm. 2022 Mar;28(3):305-314.

[2] 施秀青, 阎思宇, 黄桥, 等. 真实世界研究：弥合临床实践指南与临床决策之间的距离[J]. 协和医学杂志, 2023, 14(4): 859-867. 

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