系统免疫炎症指数与维持性血液透析患者促红细胞生成素低反应性的相关性研究
肾性贫血是维持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者常见的并发症，据报道其发生率约达90%，严重影响患者的生存质量，且显著增加患者的死亡风险［1］。目前，促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）是我国临床治疗MHD患者肾性贫血的一线药物之一［2］。有调查显示，约85.0%的MHD患者接受了EPO治疗，但关于贫血治疗的达标率仍不高，只有26.0%的MHD患者血红蛋白（Hb）水平为110~125 g/L［3］，主要原因之一是EPO低反应性［4］。EPO低反应性是指在体内铁储备充足的情况下，静脉使用重组人促红细胞生成素（rHuEPO）>450 U·kg-1·周-1或皮下注射rHuEPO>300 U·kg-1·周-1治疗4~6个月后，仍不能达到Hb目标值或维持目标值水平［5］。EPO低反应性不仅影响临床疗效，还可能导致EPO超剂量使用而出现血压升高、血管栓塞、诱发肿瘤等临床不良事件［6］。同时，已有研究报道EPO低反应性是MHD患者死亡的独立危险因素［7］。因此，尽早识别MHD患者的EPO低反应性，予以前期干预，对改善MHD患者生活质量、降低住院率及死亡率意义重大。
系统免疫炎症指数（systemic immune-inflammation index，SII）是一种新型炎症指标，由外周血中性粒细胞计数、血小板计数和淋巴细胞计数计算得出［8］。SII相较于其他传统炎症指标，如C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、降钙素原（procalcitonin，PCT）等，无须再额外采集静脉血，简单易得、价格低廉，可减少患者采血时的疼痛和医疗费用负担；此外，有研究结果显示中性粒细胞-淋巴细胞比（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）、血小板-淋巴细胞比（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）可作为MHD患者EPO低反应性的预测指标［9］，但上述指标较为单一，临床应用价值有限，而SII则可以更全面地反映机体不同的炎症和免疫途径，具有更强的稳定性［10］。近年来，SII已被用于预测癌症患者预后、评估消化系统和心血管疾病等，其在预测MHD患者并发蛋白质能量消耗中的应用也已得到证实［10］，但目前国内外有关SII与MHD患者EPO低反应性相关性的报道较少。本研究通过探究SII与MHD患者EPO低反应性的关系，分析SII对MHD患者EPO低反应性的预测价值，为早期发现及尽早干预MHD患者EPO低反应性提供新的临床方向。
1 对象与方法
1.1 研究对象
选取2022年6月—2023年6月于河南省中医院血液透析中心行规律MHD的患者180例为研究对象。纳入标准：（1）>18~75岁；（2）血液透析时间≥3个月，透析3次/周，3~4 h/次，透析充分指尿素清除率（URR）>60%，尿素清除指数（Kt/V）>1.2~1.4；（3）接受rHuEPO治疗≥6个月；（4）一般资料及实验室检查指标资料完整者。排除标准：（1）近3个月内有出血或输血史者；（2）6个月内接受糖皮质激素或免疫抑制剂治疗者；（3）患恶性肿瘤、血液系统疾病、自身免疫性疾病、急慢性感染、严重恶病质者；（4）铁、叶酸和维生素B12缺乏者；（5）rHuEPO使用剂量不足者；（6）使用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）类药物者；（7）临床诊断为铝中毒者。本研究为回顾性研究，收集研究对象的一般资料及临床资料，不泄露研究对象的隐私，不干预研究对象的治疗，不给研究对象的身体造成风险，因此免除研究对象签署知情同意书。
1.2 研究方法
1.2.1 一般资料：于河南省中医院血液透析中心电子系统收集患者的性别、年龄、透后体质量、吸烟史、饮酒史、透析月龄、每周rHuEPO使用剂量。
1.2.2 实验室检查指标：收集患者于河南省中医院检验科晨起空腹留取的静脉血标本检验结果，包括白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、红细胞计数、Hb、血小板计数、血清白蛋白、血肌酐、血尿酸、血尿素氮、血钙、血磷、甲状旁腺激素、血清铁蛋白、总胆固醇、三酰甘油。NLR=中性粒细胞计数/淋巴细胞计数；PLR=血小板计数/淋巴细胞计数［9］；SII=血小板计数×中性粒细胞计数/淋巴细胞计数［8］。
1.2.3 EPO低反应性：使用EPO抵抗指数（erythropoietin resistance index，ERI）评价EPO反应性，ERI是公认的评价EPO反应性的有效指标，ERI=每周EPO使用剂量（U/周）/透后体质量（kg）/Hb（g/dL）［11］。其中每周EPO使用剂量为研究期间患者使用EPO总量/总周数；透后体质量为研究期间患者平均透后体质量值；Hb为研究期间患者平均Hb值。根据改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南推荐的EPO低反应性定义［12］，ERI≥25 U/（周·kg·g/dL），即为EPO低反应性。
1.2.4 分组：根据患者ERI是否≥25 U/（周·kg·g/dL），将其分为EPO低反应组与非EPO低反应组。
1.3 统计学方法
使用SPSS 26.0软件进行数据处理。计数资料采用相对数表示，组间比较采用χ2检验。符合正态分布的计量资料采用（x±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料采用M（P25，P75）表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验。采用Pearson相关分析及Spearman秩相关分析探讨ERI与各指标的相关性；采用多因素Logistic回归分析探究MHD患者EPO低反应性的独立相关因素；绘制受试者工作特征（ROC）曲线评估SII对MHD患者EPO低反应性的预测价值。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组基线资料比较
180例MHD患者中，男104例（57.8%）、女76例（42.2%），年龄（56.1±8.6）岁。EPO低反应组52例（28.9%），非EPO低反应组128例（71.1%）。两组患者年龄、性别、吸烟史、饮酒史、血肌酐、血尿酸、血尿素氮、血钙、血磷、血清铁蛋白、总胆固醇比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；两组患者透析月龄、透后体质量、每周rHuEPO用量、白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、红细胞计数、Hb、血小板计数、血清白蛋白、甲状旁腺激素、三酰甘油、ERI、NLR、PLR、SII比较，差异均有统计学意义（P<0.05，表1）。
2.2 MHD患者ERI与各指标的相关性分析
相关性分析结果显示，MHD患者ERI与每周rHuEPO用量、白细胞计数、中性粒细胞计数、血小板计数、血尿酸、血磷、血清铁蛋白、NLR、PLR、SII呈正相关（P<0.05）；与透后体质量、红细胞、Hb、血清白蛋白呈负相关（P<0.05，表2）。
2.3 MHD患者EPO低反应性相关因素的多因素Logistic回归分析
以是否发生EPO低反应性为因变量（赋值：是=1，否=0），以表1中P<0.05的因素为自变量（均为连续型变量，赋值：实测值），建立多因素Logistic回归分析模型，结果显示，透析月龄、白细胞计数、中性粒细胞计数、血小板计数、甲状旁腺激素、NLR、PLR、SII均为MHD患者EPO低反应性的独立影响因素（P<0.05，表3）。
2.4 SII对MHD患者EPO低反应性的预测价值
ROC曲线结果显示，SII预测MHD患者EPO低反应性的灵敏度为61.5%，特异度为79.7%，最佳截断值为650.61，见图1。SII、NLR、PLR、甲状旁腺激素、血小板计数、中性粒细胞计数、白细胞计数、透析月龄预测EPO低反应性的ROC曲线下面积（AUC）分别为0.745（95%CI=0.660~0.831）、0.720（95%CI=0.640~0.800）、0.733（95%CI=0.654~0.811）、0.599（95%CI=0.498~0.700）、0.625（95%CI=0.536~0.714）、0.696（95%CI=0.608~0.758）、0.661（95%CI=0.572~0.750）和0.606（95%CI=0.515~0.696）。
3 讨论
肾性贫血是MHD患者常见并发症，目前临床通常采用rHuEPO进行治疗，但不同患者对EPO治疗反应不一［4］。有文献报道，约15%的MHD患者存在EPO低反应性［13］。本研究中，MHD患者EPO低反应性的发生率为28.9%。
MHD患者EPO低反应性的影响因素繁多，微炎症状态就是重要一环。既往已有研究证实血清超敏C反应蛋白（hs-CRP）及炎性细胞因子［白介素（IL）-6、IL-4和肿瘤坏死因子α（TNF-α）等］与EPO低反应性相关［14］，但上述炎症递质存在检验费用较高、需额外采血等缺点，临床应用相对有限。此外，多项研究结果表明NLR、PLR与MHD患者EPO低反应性密切相关，可作为早期预测EPO低反应性的标志物［15-16］。SII是近年来提出的一种新型炎症指标，由特定公式计算得出，与单一炎症指标相比，更加稳定，可信度更高，且具备简便易得、价格低廉、计算标准统一的优点，已被用于预测癌症患者预后，评估消化系统疾病、心血管疾病、危重症疾病等。然而，目前较少有研究分析SII与MHD患者EPO低反应性的相关性、探讨SII对MHD患者EPO低反应性是否存在预测价值及其对MHD患者EPO低反应性的预测能力是否优于NLR和PLR。
本研究两组基线资料比较结果显示，EPO低反应组的NLR和PLR均高于非EPO低反应组，与既往研究结果相似［15-16］。同时，本研究还发现EPO低反应组的SII高于非EPO低反应组。导致EPO低反应性的原因众多，包括微炎症状态、铁缺乏、营养不良、继发性甲状旁腺功能亢进、EPO用量不足、透析相关因素等［17］。本研究相关性分析结果显示，MHD患者EPO低反应性与每周rHuEPO用量、白细胞计数、中性粒细胞计数、血小板计数、血清铁蛋白、NLR、PLR、SII正相关，与透后体质量、血清白蛋白呈负相关。但本研究未观察到甲状旁腺激素与EPO低反应性的相关性，考虑可能是样本量较少所致。
多因素Logistic回归分析结果显示，透析月龄、白细胞计数、中性粒细胞计数、血小板计数、甲状旁腺激素、NLR、PLR是MHD患者EPO低反应性的独立影响因素。既往有研究得出，随透析月龄的增长，MHD患者发生EPO低反应性的风险愈大［18］；KALANTAR-ZADEH等［19］研究结果显示较高的甲状旁腺激素水平与EPO低反应性独立相关；VALGA等［9］在一项多中心横断面研究中发现，NLR和PLR是MHD患者EPO低反应性的标志物，本研究结果均与既往研究存在相符之处。同时，本研究还发现SII亦是MHD患者EPO低反应性的独立影响因素，进一步行ROC曲线分析显示，SII对MHD患者EPO低反应性存在预测价值，且其预测EPO低反应性的AUC最优。
MHD患者普遍存在微炎症状态，这是一种持续、低水平的慢性炎症状态，表现为炎症因子（IL-6、IL-4和TNF-α等）的轻度升高［20］，有文献报道微炎症状态会降低机体对EPO的反应性［21］。SII反映了机体中性粒细胞、血小板和淋巴细胞这三者相关的炎症途径。中性粒细胞是重要的炎症细胞，具有吞噬、趋化、黏附等功能，微炎症状态下，中性粒细胞常升高，并通过滚动、趋化因子受体介导的定向迁移及黏附等参与炎症调控［22］。血小板不仅与凝血和血栓形成有关，还是炎症过程中关键的效应细胞。当机体处于微炎症状态时，血小板会发生活化，活化后的血小板可促进白细胞黏附与迁移，血小板还可与中性粒细胞、T淋巴细胞、单核细胞、DC细胞等相互作用，扩大炎症反应［23］。MHD患者由于持续性微炎症状态，细胞免疫受损明显，导致T淋巴细胞和B淋巴细胞减少。黄怡佳等［24］研究发现，终末期肾脏病患者较慢性肾脏病3~4期患者CD3+、CD4+、CD8+ T淋巴细胞、B淋巴细胞及NK细胞均明显降低。因此，SII综合了血常规中3种炎症递质指标，可作为预测MHD患者EPO低反应性较为全面、稳定的预测指标。
本研究也存在一定的局限性：EPO低反应性相关因素较多，未能完全排除混杂因素；样本量较少；为单中心的回顾性研究；仅收集基线数据，未持续观测SII。故未来还需大规模、多中心、前瞻性研究进一步证实本研究结果；还需长期随访，进一步探究SII对EPO低反应性的MHD患者预后的预测价值。同时，EPO低反应性与SII之间存在相关性的机制鲜有报道，希望未来可以进一步探究两者间的发生机制。
4 小结
SII为MHD患者EPO低反应性的独立相关因素，对MHD患者EPO低反应性具有一定的预测价值，且因其廉价、易得、有效，可尝试应用于临床。
参考文献略
最后编辑于 2024-08-02 · 浏览 3319
