盘点那些令人胆战心惊的检查项目①：肿瘤标志物

随着食品安全问题的日益突显，人们越来越多的把注意力放在了自身健康情况的提前判断上，“有病早治、无病预防”的健康理念逐渐深入人心，从 “患病求医”向“健康管理”的转变也已经成为21世纪世界医疗卫生体系的重要思想。与此同时，随着人们生活水平的提高以及对于自身健康的重视，体检机构的体检套餐应运而生，实验室检查项目随之层出不穷。那面对报告单上琳琅满目的检查项目，我们又该如何准确解读、科学认识这些项目呢？

实验室检查一般分为常规项目和特殊项目，其中常规项目就是大家熟知的三大常规：血常规、尿常规、生化常规。而特殊项目一般说的是免疫项目或者特殊蛋白项目，其中大家所熟知的免疫项目比如肿瘤标志物检测、心肌标志物检测、传染病项目检测等。当拿到一份报告单时，我们往往会更关注特殊项目的结果，一看到肿瘤标志物异常升高时就觉得自己是否得了肿瘤；看到传染病项目异常时，就害怕自己得了传染病，但事实果真如此么？本期，我们就来盘点这些被名称所耽误的令人胆战心惊的免疫项目。

本期内容主要分为三篇，今天我们先介绍的是肿瘤标志物。

一、肿瘤标志物的概念

肿瘤标志物是指在恶性肿瘤的发生和增殖过程中，由肿瘤细胞本身所产生的或是由机体对肿瘤细胞反应而异常产生和（或）升高的，反映肿瘤存在和生长的一类物质，包括蛋白质、激素、酶（同工酶）、多胺及癌基因产物等，存在于患者的血液、体液、细胞或组织中，可用生物化学、免疫学及分子生物学等方法进行测定，对肿瘤的辅助诊断、鉴别诊断、疗效观察、复发监测以及预后评估具有一定的价值

自从1846年Henrey Bence-Jones在多发性骨髓瘤患者的尿液和体液中发现了最早的肿瘤标志物---本-周蛋白（Bence-Jones protein）后，有关肿瘤标志物的研究到目前已有近180年的历史。肿瘤标志物（tumor marker，TM）一词是1978年Herberman在美国国立癌症研究所（NCI）召开的“人类免疫及肿瘤免疫诊断会”上提出的，次年在英国第七届“肿瘤发生生物学和医学”会议上被大家确认，并开始引用。现在，肿瘤标志物研究已经成为与肿瘤学和分子生物学、生物信息学等密切联系的新交叉学科领域。

二、肿瘤标志物的分类

肿瘤生物标志物是多种多样的，可以根据不同的标准进行分类。

① 按组织来源划分

② 按肿瘤特征划分

三、常见血清肿瘤标志物的临床意义

AFP：健康成人血清中AFP浓度应低于10 μg/ l，是目前应用最广泛的HCC肿瘤生物标志物。约80%的HCC患者可出现AFP升高。在HCC患者中，AFP急剧升高提示肿瘤复发或转移。术后AFP >200 μg/L提示HCC清除不完全或转移。但慢性肝病患者可观察到AFP水平升高，包括约20%的肝炎患者和40%的肝硬化患者。

CEA：CEA在70%的结直肠癌、55%的胰腺癌、50%的胃癌、45%的肺癌、40%的乳腺癌、40%的尿道癌和25%的卵巢癌患者中升高。血清CEA水平与肿瘤负荷成正比。因此可被用于辅助诊断、判断预后、监测复发和评价治疗效果。然而，CEA缺乏良好的敏感性和特异性，不适合用于肿瘤筛查。

SCCA：血清SCCA水平与宫颈SCC的分期、侵袭程度、复发和进展相关。在肺癌、食管癌、泌尿生殖系统癌等多种SCCA中均发现高水平的SCCA，提示其在上述癌症的诊断和预后中具有重要作用。

组织多肽特异性抗原(TPS)：血清中TPS的水平特异性地指示细胞的增殖活性，而非肿瘤细胞总数。在多种肿瘤中，血清TPS水平明显升高。由于缺乏敏感性和器官特异性，TPS的主要应用是监测治疗效率，预测肿瘤进展和复发。但TPS水平会因一些病理和生理状况而改变，如慢性胰腺炎、肝硬化、排卵和绝经状态。

PSA：血清PSA水平升高代表前列腺病变，包括前列腺炎、良性前列腺增生和前列腺癌。PSA在前列腺癌的检测和患者管理中得到广泛应用，包括筛查、复发风险分层、诊断后监测和监测治疗。然而，PSA在前列腺癌诊断中的特异性较差，仅为20-40%。一些非癌性病变，如炎症、创伤或良性前列腺增生也可能升高PSA水平，从而导致高假阳性率。

NSE：在中枢或外周神经元中，细胞增殖加速响应癌性转化，并伴有糖酵解增强和NSE表达升高。因此，NSE在神经和神经内分泌肿瘤的诊断、预后和治疗效果评估中发挥着关键作用。此外，在伴有神经内分泌特性的SCLC以及NSCLC中也观察到NSE升高。

CA72-4：血清CA72-4水平升高是胃癌、胰腺癌、结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、宫颈癌、子宫内膜癌等癌症诊断的有效指标，对消化系统肿瘤（胃癌）具有较高的敏感性和特异性。但CA72-4在正常组织中也有高表达，导致萎缩性胃炎患者出现假阳性。

CA125：CA125是监测上皮性卵巢癌最重要的生物标志物之一，敏感性达到~70%。此外，CA125也是其他非卵巢肿瘤的诊断和预后生物标志物，如宫颈癌、子宫内膜癌和胃癌。但一些良性疾病(如子宫内膜异位症和冠状动脉疾病)患者有不同程度的血清CA125升高。

CA15-3：CA15-3在大多数人类癌症中过度表达，被认为是癌症的关键生物标志物，特别是在指示癌症转移方面。CA15-3联合CEA是最常用的乳腺癌诊断方法同时，CA15-3也是评价乳腺癌术后恢复、复发、转移的重要指标。值得注意的是，在乳腺、肝脏、胃肠道、肺等器官的良性疾病中，血清CA15-3也有不同程度的升高，但阳性率较低。

CA50：CA50在正常组织中通常不存在，但在多种癌症中均升高。胰腺癌、肺癌和结肠癌患者的血清CA50水平最高。血清CA50对胰腺癌的诊断相当有效，敏感性可达84%以上。慢性胰腺炎、结肠炎、胆囊炎和肺炎等非肿瘤疾病患者血清CA50也升高

CA19-9：CA19-9是胰腺癌金标准生物标志物，诊断胰腺癌的中位敏感性为79%。此外，CA19-9也被用作消化道癌症的生物标志物，但肝损伤、胆管阻塞和炎症、胰腺炎、急性腹泻、胃溃疡和肺纤维化也与CA19-9水平升高有关。

PIVKA-II：PIVKA-II主要用于HCC的早期检测，敏感性和特异性分别为97.5%和90%。其他肿瘤如胃癌和胰腺癌中，PIVKA-II也有不同程度的升高。能够区分肝硬化或慢性肝炎等非恶性疾病，但某些维生素K缺乏症患者也表现出PIVKA-II水平升高。

Pro-GRP：血清pro-GRP检测主要用于SCLC的诊断、疗效及预后分析，灵敏度为47 ~ 86%，此外，在胃炎、急性肝炎等少数疾病中，pro-GRP也有升高，但阳性率普遍较低。

四、常用血清肿瘤标志物的临床应用

TM是肿瘤辅助诊断、预后判断、疗效观察、复发检测的重要指标。

1．TM的肿瘤辅助诊断价值：由于目前常用的TM在诊断恶性肿瘤时灵敏性和特异性大多不够高，故目前主要用于肿瘤的辅助诊断；不能仅凭TM阳性(或升高)进行确诊；也不提倡对无症状人群进行普查[除甲胎蛋白(AFP)和前列腺特异性抗原(PSA)外]，但可用于高危人群(如60岁以上，有家族史，长期慢性乙型肝炎患者或肿瘤高发地区等)的筛查。

2．TM应用于高危人群筛查的原则：(1)该TM对早期肿瘤的发现有较高的灵敏性；(2)检测方法的灵敏性高、特异性和重复性良好；(3)筛查费用经济、合理；(4)筛查时TM异常升高，但无症状和体征者，必须复查和随访。

3．TM的器官定位价值：由于绝大多数TM的器官特异性不强，因此TM阳性往往不能对肿瘤进行绝对定位。但少数TM，如PSA、前列腺酸性磷酸酶(PAP)、AFP和甲状腺球蛋白(TG)等对器官定位有一定价值。

4．TM在判断肿瘤的大小和临床分期的价值：大多数情况下，TM浓度与肿瘤的大小和临床分期之间存在着一定的关联。．但需注意各期肿瘤的TM浓度变化范围较宽，会有互相重叠。

5．TM在肿瘤诊疗监测中的价值：TM的临床应用价值主要是对肿瘤的疗效判断和复发监测。它有助于评价手术、放疗、化疗和生物治疗手段是否有效。为确定何种TM适用于对该患者的监测，应在治疗前寻找明确升高的TM作为监测指标。

6．TM浓度变化对肿瘤的疗效判断价值：恶性肿瘤治疗后TM浓度的变化与疗效之间有一定的相关性。治疗前TM浓度增高，治疗后浓度降低，常有3种类型：(1)TM浓度下降到参考范围内或下降95％以上，提示肿瘤治疗有效；(2)TM浓度下降但仍持续在参考范围以上，提示有肿瘤残留和(或)肿瘤转移；(3)TM浓度下降到参考范围内一段时间后，又重新升高，提示肿瘤复发或转移。

7．TM的定期随访原则：恶性肿瘤治疗结束后，应对治疗前升高的TM作定期随访监测。一般建议，治疗后第6周作第1次检测，头3年内每3个月检测1次，3～5年每半年1次，5～7年每年1次。必要时随访监测时间应根据特定的肿瘤类型和TM半衰期做出调整，增加(或降低)随访的频率。随访中如发现明显升高(高出首次随访值25％)，应在1个月内复测1次，连续2次升高，可预示复发或转移。此预示常早于临床症状和体征的出现。

8．TM的联合检测原则：同一肿瘤或不同类型肿瘤可有1种或多种TM浓度异常，同一项TM可在不同肿瘤中出现。为提高TM的辅助诊断价值和确定何种标志物作为治疗后随访监测指标，可进行TM联合检测，但联合检测的指标须经科学分析、严格筛选。在上述前提下，合理选择2—3项灵敏性高和特异性相对较好的TM进行联合检测。

9．TM参考范围的意义：必须明确的是，每个肿瘤患者对于各种TM都有各自的基础水平。在大多数病例中，尤其是患恶性肿瘤之前，各TM的个体正常水平是未知的，可能非常低，但也能接近参考范围上限值，甚至偶然高于参考范围上限。有些患者经初次治疗达到疗效后的TM水平应作为其特定的“个体参考值”。这一个体参考值可作为进一步治疗监测时的基础水平。此时，参考范围上限的意义相对不大，每例患者TM水平相对于其个体参考值的动态变化才是至关重要的。因此，将标志物在治疗监测期与上述可作为参考的个体参考值水平之间的百分比变化作为诊断标准，比采用已建立的参考范围上限值作为诊断标准更敏感。

五、肿瘤标志物的局限性

肿瘤标志物不是万无一失的。通常需要其他检查来更多地了解可能的癌症或癌症复发。肿瘤标志物的一些局限性如下。

因为人体的一些正常细胞也产生肿瘤标志物，癌症以外的疾病或状况可能使肿瘤标志物水平显著上升，这限制了肿瘤标志物辅助癌症诊断的潜力。

肿瘤标志物水平可能随着时间而变化，很难得到一致的结果。

并不是每一个患有某种癌症的人都会有与癌症相关、更高水平的肿瘤标志物。肿瘤标志物的水平可能在癌症恶化之前不会上升。这对早期发现、筛查或观察复发没有帮助。

有些癌症不会产生血液中发现的肿瘤标志物，这包括有些癌症类型没有任何已知的肿瘤标志物。即使某些类型的癌症通常产生肿瘤标志物，这些类型的癌症患者中有些患者并没有较高的肿瘤标志物水平。

使用肿瘤标志物诊断癌症的最佳方式还没有确定。一些肿瘤标志物的使用也是有争议的。

六、体检或常规化验发现肿瘤标志物升高怎么办？

如果体检或常规化验发现肿瘤标志物升高，建议复查异常项目，排除因试剂、检测方法、人员或者机器误差导致的误差。这种情况较为多见，升高了一定要首先排除假阳性，请勿自行对号入座XX标志物高就是患了某癌症。结果复查的结果再次增高，就需要仔细甄别！哪些项目增高？增高程度如何？

一些良性疾病往往导致肿瘤标记物增高，肿瘤标志物持续升高的情况下，一定要找肿瘤专科有经验的医生咨询咨询。根据具体情况可辅助其他的诊断例如影像检查、活检等进一步明确诊断。需要注意的是，鉴于目前实验室的检测技术，采用不同方法、不同试剂检测可能存在不一致的结果，实验室人员应注意鉴别，常见的实验室检测影响因素如下：

七、总结

从实验室检查到临床应用，肿瘤标志物的使用仍存在诸多挑战，目前没有一个理想的“肿瘤标志物”能确诊某种癌症，因此对于肿瘤标志物单次检查的结果必须仔细解读，但无需过分担心，单次的数值高低远远不如一段时间内数值变化的趋势重要，严格按照随访要求接受影像检查，联合肿瘤标记物共同监控，而不是单纯依赖肿瘤标记物。注意，绝不是“AFP就是肝癌、CA125就是卵巢癌、CA153就是乳腺癌、PSA就是前列腺癌、CA199就是胰腺癌”这么简单的对号入座。

参考文献：

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