【580】张力教授团队研究成果发表于JTO 探明晚期肺癌免疫治疗疗效的预测价值指标

【580】张力教授团队研究成果发表于JTO

 探明晚期肺癌免疫治疗疗效的预测价值指标

作者：中国医学论坛报

 标题：

标题-1：免疫治疗联合化疗成为一线方案，筛选优势人群成为迫切需要

标题-2：全面评估研究结果，助力NSCLC患者获得更好生存获益

2023年3月21日，中山大学肿瘤防治中心肺癌首席专家张力教授团队在国际知名肿瘤学期刊《胸部肿瘤杂志》（Journal of Thoracic Oncology，IF=20.1）发表了题为“Classification of Tumor Immune MicroenvironmentAccording to Programmed Death-Ligand 1Expression and Immune Infiltration PredictsResponse to lmmunotherapy Plus Chemotherapy inAdvanced Patients With NSCLC”的文章。

该团队最新研究成果表明，联合程序性死亡分子1配体（PD-L1）表达和免疫浸润水平的肿瘤免疫微环境（TIME）综合分型模型可有效预测晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者免疫治疗联合化疗的疗效。这是首个在Ⅲ期随机对照临床试验中证明PD-L1高表达且免疫浸润高的晚期NSCLC患者是免疫治疗优势人群的研究。

标题-1：免疫治疗联合化疗成为一线方案，筛选优势人群成为迫切需要

肺癌治疗已迈入免疫时代，以免疫治疗为基础的多种组合模式如雨后春笋般层出不穷，使肺癌治疗领域飞速进展。近年来，免疫治疗联合化疗已经成为晚期NSCLC一线标准治疗。然而，目前免疫治疗的优势人群仍不清楚，现有的肿瘤突变负荷（TMB）和PD-L1等标志物预测价值也有限，因此迫切需要寻找更有效的生物标志物来筛选获益人群。

肿瘤免疫治疗先驱陈列平教授团队2022年在《自然综述：药物发现》（Nature Reviews Drug Discovery）杂志发表题为“Adaptive immune resistance at the tumour site: mechanisms and therapeutic opportunities”的文章。在文章中，他们指出，肿瘤通过采用各种方法来适应并最终抵抗机体的免疫攻击，这些机制统称为适应性免疫抵抗（AIR）。肿瘤的微环境（TME）对AIR的产生有重要的作用，了解肿瘤的微环境应该是指导及改进当前癌症治疗的实用方法的关键焦点。文章提出可以结合肿瘤细胞PD-L1的表达和肿瘤周围浸润淋巴细胞（TIL）将肿瘤分为四种类型：PD-L1低/TIL低（Ⅰ型）、PD-L1高/TIL高（Ⅱ型）、PD-L1低/TIL高（Ⅲ型）和PD-L1高/TIL低（Ⅳ型）。

理论上，只有Ⅱ型肿瘤才对抗PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗敏感。但是上述分类模型与免疫治疗效果的关系尚未被任何大型随机对照临床试验所证实；如何定义和定量评估肿瘤免疫浸润仍存在疑问；既往研究缺少化疗队列作为对照组，尚不清楚TIME分类模型是免疫治疗的预测指标还是预后指标；既往研究大都基于免疫组织化学染色的方法，缺少RNA测序数据验证

标题-2：全面评估研究结果，助力NSCLC患者获得更好生存获益

鉴于此，张力教授团队利用本团队牵头开展的Ⅲ期随机对照临床试验——ORIENT-11研究数据，全面评估了晚期NSCLC患者TIME分类模型与免疫治疗联合化疗的生存获益的关系。

筛选反映PD-L1和肿瘤免疫浸润的生物标志物，构建TIME分类模型 在反映肿瘤免疫浸润的所有变量中，预测价值最高的生物标志物是通过ESTIMATE的方法计算的免疫评分，通过xCell或quanTIseq等算法得出的TIL和CD8+ T淋巴细胞丰度对免疫治疗的疗效也具有一定的预测价值（图1A、图1B）。对于反映PD-L1表达的变量，mRNA比TPS有更高的预测价值（图1C、图1D）。因此，该研究选择ESTIMATE算得的免疫评分和PD-L1 mRNA这两个指标构建TIME分类模型，并按照中位数来划分高低表达。

 图：

进一步验证相关性，PD-L1 mRNA表达与免疫评分显著相关 在85例PD-L1 mRNA表达较高的患者中，62例（72.9%）同时具有较高的肿瘤免疫浸润特点（图2A）。此外， PD-L1 mRNA表达与免疫评分显著相关（Rs：0.53；P＜0.001，图2B）。

图2B）

比较四个亚型治疗效果，确定TIME分类模型与生存结局的关系 在TIME的四个亚型中分别比较联合治疗和化疗的疗效，只有在亚型Ⅱ中（具有高免疫评分和高PD-L1 mRNA表达），无进展生存（PFS，HR：0.12；95%CI：0.06~0.25；P＜0.001）和总生存（OS，HR：0.27；95%CI：0.13~0.55；P＜0.001）的改善才有统计学意义。

在联合治疗组中，亚型Ⅱ的生存时间要长得多，中位PFS期跟OS期均尚未达到。其他三个亚型的PFS期则非常接近（亚型Ⅰ：7.1个月；亚型Ⅲ：7.1个月；亚型Ⅳ：7.1个月），而亚型Ⅲ和亚型Ⅳ的中位OS期相较于亚型Ⅰ略长（亚型Ⅰ：14.6个月；亚型Ⅲ：24.5个月；亚型Ⅳ：18.4个月）。在化疗组中，TIME各个亚型在PFS期或OS期均没有明显差异

标题-3：结论

该研究表明，PD-L1高表达且免疫浸润水平高的晚期NSCLC患者可以从抗PD-1免疫治疗联合化疗的一线治疗中获得更好的生存获益。对于缺乏PD-L1表达或低免疫浸润的患者，综合考虑免疫治疗相关毒性及经济负担，化疗可能是更好的治疗选择。PD-L1表达联合免疫浸润的TIME分类模型有助于实现晚期肺癌的精准治疗，值得在未来研究中进一步探索验证。

（中山大学肿瘤防治中心 张力 教授审阅 中国医学论坛报 冯紫琪 整理）

肿瘤周刊2023年05月11日B4版.pdf