观点碰撞 | 白癜风的发病机制及他卡西醇在白癜风治疗中的应用

白癜风是一种由于黑色素细胞进行性、选择性缺失所致的获得性皮肤色素沉着异常性疾病，其病变可呈局部或全身性分布，且可聚集成大片脱色区域，发病率约为 1%~ 2%^[1]。鉴于白色皮肤区域与正常皮肤之间的差异，白癜风会引起患者污名化、社会孤立和低自尊，严重影响患者的生活质量^[1]。

一、白癜风的发病机制

白癜风可能由自身免疫疾病、代谢性疾病、化疗药物等引起，其发病机制尚未完全明确（ 图1 ）。首先，CD8⁺T 细胞介导的黑色素细胞杀伤作用是白癜风最重要的发病机制之一，白癜风病变早期组织学显示，白癜风脱色病变的边界，即疾病最活跃的部位，有淋巴细胞浸润，浸润细胞主要由 CD8⁺T 细胞组成，这些细胞优先定位于真皮-表皮边界，毗邻黑色素细胞^[2]。其次，IFN-γ 是 CD8⁺T 细胞产生的关键因子，通过结合分别与 JAK1 和 JAK2 相关的两个亚基— IFNGR1 和 IFNGR2 组成的细胞表面受体，导致 STAT1 磷酸化，从而启动基因转录^[3]。IFN-γ 不仅能直接引起黑色素细胞的衰老和凋亡，还能诱导周围的角质形成细胞分泌 T 细胞趋化因子受体（ CXCR3 ）及其多个配体 CXCL9 、CXCL10 和 CXCL11 的表达，这些趋化因子还可通过正反馈回路募集更多的 CD8⁺T 细胞，延长和加重白癜风病变^[3]。再者，白癜风的发病机制也涉及 IL-2 和 IL-15 水平上调^[4]。IL-15 是 IL-2 细胞因子家族的一员，IL-2 和 IL-15 不仅参与激活和募集 CD8⁺ 组织驻留记忆 T 细胞，IL-15 还可增强自然杀伤细胞、中性粒细胞和树突状细胞的存活、成熟和功能活性，以及记忆 T 细胞的存活、成熟和细胞毒性^[4]。有研究纳入非节段性白癜风患者和健康对照患者各 30 例，发现，白癜风患者的血清 IL-15 水平明显高于对照组，且血清 IL-15 水平与 VES 评分呈显著正相关^[4]。

图1 白癜风中黑色素细胞的自身免疫破坏途径

二、维生素 D 化合物可调节皮肤生长因子和细胞网络

第一代合成维生素 D 化合物，如 1,25(OH)₂D₃ 和 1,α(OH)D₃ ，能够纠正由维生素 D 缺乏引起的低钙血症和骨骼异常（佝偻病和骨软化症）等；而随着对 1,25(OH)₂D₃ 新的非经典功能，即控制细胞增殖和分化的作用，加速了对新型维生素 D 类似物抗增殖和细胞分化功能的应用^[5]。

在分子水平上，1,25(OH)₂D₃ 及其合成类似物主要通过维生素 D 受体（ VDR ）的参与来协调各细胞功能。VDR 属于类固醇/甲状腺核受体超家族，是唯一高亲和力结合维生素 D 的核蛋白。VDR 作为配体激活的转录因子，与维生素 D 应答基因中特定的 DNA 序列元件（维生素 D 应答元件，VDREs ）结合，并最终影响其转录（ 图1 ）。

VDR 可以通过三种不同的方式调节维生素 D 反应基因的表达：（1）通过与 VDREs 结合正向调节某些基因的表达；（2）通过与负性 VDREs 结合负向调节其他基因的表达；（3）通过抑制某些转录因子的作用抑制某些基因的表达（ 图2 ）^[6]。因此，维生素 D 通过靶向角质形成细胞、黑色素细胞、成纤维细胞、巨噬细胞和 T 细胞作用于皮肤，参与调节皮肤生长因子和细胞网络。

图2 由 VDR 配体诱导表达的基因。注：这些基因的启动子中含有 VDRE ，在不同组织（包括皮肤）中介导炎症、增殖、分化和粘附功能

三、维生素 D3 衍生物治疗白癜风的分子机制

新发现的维生素 D 化合物的功能使钙化三醇（ 1α,24(OH)₂-24-环丙基-D₃ ）和他卡西醇（ 1α,24(OH)₂ 维生素 D3 ）可应用于白癜风的治疗^[7]。他卡西醇可通过作用于维生素 D 受体来调节多种细胞类型的转录机制，抑制角质形成细胞的增殖并诱导分化，并调节皮肤炎症和免疫介质^[6，8]。基于小鼠神经嵴细胞的未成熟黑色素细胞系（ NCC/melb4 细胞系），研究发现 1,25(OH)₂D₃ 可刺激未成熟黑色素细胞前体的分化，表明维生素 D3 在黑色素细胞发育和黑色素形成中起调节作用^[6]。与 1,25(OH)₂D₃ 孵育 48h 后，人黑色素细胞的酪氨酸酶活性增加了 50% ，与胆钙化醇孵育 6d 后，发现免疫反应性酪氨酸酶的数量增加^[6]。在前述相同的条件下，经紫外线照射后，皮肤中的黑色素细胞看起来体积增大，树突状分支变多^[6]。此外，他卡西醇可以通过抑制细胞内ROS 过度生成，提高 SOD 活性，降低 MDA 水平，从而减少 H₂O₂ 对黑色素细胞的氧化损伤，从而减少黑色素细胞凋亡^[9]。体外实验数据均表明，维生素 D 类似物可以刺激酪氨酸酶活性，促进黑色素细胞的成熟和分化，抑制黑色素细胞凋亡，促进黑色素形成。

因此，我国《白癜风诊疗共识（ 2021 版）》中指出，他卡西醇可单用，或与准分子激光、外用激素和钙调神经磷酸酶抑制剂联用治疗白癜风^[8]。然而，随着多种治疗白癜风的小分子抑制剂的研发进展，维生素 D3 衍生物能否与新型药物联用进一步改善白癜风患者的色素沉着仍有待进一步明确。

参考文献：

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