维持性血液透析患者发生无症状脑梗死风险预测模型的建立及验证：一项多中心研究

据统计，全球范围内慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）病例高达6.975亿，维持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者占0.57%［1］。MHD患者无症状脑梗死（silent brain infarction，SBI）患病率是健康人群的5倍，与高住院率和高死亡率密切相关［2］。尽管SBI无显著临床症状，但已被确定为症状性脑卒中的临床前阶段［3］；MHD患者在常见SBI危险因素的基础上，有更为复杂的透析相关危险因素（容量超负荷、血流动力学紊乱等）［4］。尽管目前形势如此严峻，但国际上仍缺乏对SBI的统一诊断标准和治疗共识；理论上认为抗血小板药能预防血栓形成，但应用于SBI仍缺乏临床研究支持［5-6］。因此早期识别和预防MHD患者SBI的任务非常重要。本研究拟建立适用于MHD患者SBI的预测模型，辅助临床医生早期识别和干预SBI，以提升患者生存质量。

1 对象与方法

1.1 研究对象

纳入2017年1月—2022年10月4个中心（川北医学院附属南充市中心医院、广元市中心医院、遂宁市中心医院、蓬安县人民医院）的521例MHD患者。纳入标准：（1）年龄>18岁。（2）符合美国肾脏病协会的改善全球肾脏病预后标准的CKD 5期透析患者［7］，规律透析≥3个月，≥2次/周。（3）纳入基线数据前后完成颅脑CT或MRI。排除标准：（1）首次确诊为SBI前已有短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）、脑卒中病史者；（2）精神疾病史、痴呆；（3）临床资料不全者。SBI诊断标准符合《中国无症状脑梗死诊治共识》［8］：（1）CT和/或MRI发现脑内有梗死灶或软化灶；（2）没有相应的临床表现；（3）排除其他非血管性疾病以及脑出血引起的软化灶；（4）如果DWI显示为明显高信号者，则为新发梗死；（5）没有脑梗死或TIA病史。

据报道MHD患者SBI发病率为49.6%［9］。参照Tripod指南计算样本［10］，假设“变量的事件数（events per variable，EVP）”=10时，本研究拟纳入8个因子进入模型，计算建模集样本量=（8×10）/49.6%=161例，建模集最终纳入340例。本研究为回顾性研究，经川北医学院附属南充市中心医院伦理委员会批准，批件号：（2023）伦审研第（072）号。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集：计算机检索PubMed、中国知网、万方数据知识服务平台、维普网中的相关文献，结合指南共识［7-8，11］，编制临床资料调查表以确认变量。本研究纳入30个变量：（1）在电子病历系统和各中心体检系统收集基础资料与临床资料：包括性别、年龄、吸烟史、饮酒史、BMI、睡眠时长、肺部感染、慢性病史［慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）、糖尿病、慢性乙肝］、冠心病、心房颤动、纽约心脏病协会心力衰竭分级（New York Heart Association，NYHA）、高血压分级、抗血小板药用药史。（2）在透析管理系统收集相关资料：透析年、透析原因、血管通路、透析时长、残余肾功能（参照Cockcroft-Gault［12］公式计算）、超滤率、尿素清除率（urea reduction ratio，URR）。（3）在隔夜禁食8 h后干体质量状态下，MHD治疗前采集静脉血：红细胞压积、总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇、同型半胱氨酸、甲状旁腺激素、乳酸、血钙、血磷。（4）在干体质量状态下完成影像学检查：心脏瓣膜钙化。影像资料均由各中心影像科完成采集并分析。据各中心医疗质量控制要求，MHD患者每年需进行颅脑CT或MRI检查，保证了影像资料的完整。上述血液样本均在各中心检验科完成分析。

1.2.2 相关定义与质量控制：吸烟史为总吸烟量>100支［13］。饮酒史：据WHO推荐，将10 g纯酒精定义为1个标准饮酒单位，饮酒≥12个标准饮酒单位为饮酒史［14］。睡眠不足：<5 h/d；睡眠过长：>9 h/d［15］。通过计算机终端进入医院的电子病历系统，按前期设计收集数据。由2名经统一培训的研究者共同收集，资料不完整的患者后期不纳入研究。每月抽查其中10%的数据，详细核实患者临床资料的完整性、准确性和真实性。完整数据专人负责保存。

1.3 统计学方法

采用SPSS 26.0和R version 4.2.2进行统计分析。符合正态分布的计量资料以（x±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。使用Pearson相关系数（r）评估候选预测因子之间的相关性，r>0.7表明潜在共线性。通过严格的数据过滤和预处理，将患者按7∶3比例随机划分为建模集（n=340）和验证集（n=146）。以60个月观察期内MHD患者发生SBI为结局变量。通过R软件对自变量进行最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）与多因素Logistic回归分析，以构建SBI发生风险预测模型并绘制列线图［16］。使用R软件包（version 4.2.2）和“rms6.2.0 timeROC0.4”构建建模集和验证集的受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，计算ROC曲线下面积（area under ROC curve，AUC）和C-统计量来验证预测模型的准确性［17］。采用R软件包“rms6.2.0 timeROC0.4”绘制校准曲线，以衡量模型的预测能力，反映预测风险与实际风险的一致性［17］。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

根据纳排标准，最终纳入486例患者，其中建模集340例，验证集146例；发生SBI 102例，未发生SBI 384例；筛选流程详见图1。

发生SBI和未发生SBI者年龄、吸烟史、饮酒史、心脏瓣膜钙化、BMI、慢性病史、睡眠时长、透析原因、URR、抗血小板药用药史、高密度脂蛋白胆固醇、乳酸比较，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 相关性分析和LASSO回归分析

对候选变量行相关性分析，未发现共线性。LASSO回归分析将变量减少至8个（年龄、饮酒史、BMI、睡眠时长、慢性病史、乳酸、URR和抗血小板药用药史），见图2。

2.3 多因素Logistic回归分析

以SBI（赋值：是=1，否=0）作为因变量，以上述LASSO回归分析后的8个变量纳入多因素Logistic回归分析。结果显示高龄、有饮酒史、高水平BMI、睡眠<5 h/d或>9 h/d、合并慢性病、高乳酸水平、低水平URR和未使用抗血小板药是MHD患者发生SBI的独立危险因素（表2）。将多因素Logistic回归分析筛选出的变量纳入列线图预测模型，绘制列线图（图3），总分越高，表明MHD患者发生SBI的风险越高。

2.4 预测模型在建模集与验证集中的预测价值

绘制建模集和验证集的ROC曲线，计算AUC。在建模集和验证集中得到AUC值分别为0.816（95%CI=0.759~0.873）和0.808（95%CI=0.723~0.893）。验证集的AUC较建模人群仅下降0.008，表明预测模型在建模集和验证集人群均具有良好的区分度，见图4。

2.5 预测模型的校准曲线

在整个预测风险范围内，校准图显示模型的校准程度较高，曲线始终位于或接近参考线，反映预测风险与实际风险一致，见图5。

2.6 DCA曲线

DCA曲线的水平线表示无干预，净收益为零，斜线表示全部患者受到干预。阈值概率在10%~80%，预测模型展示出良好的净收益。由此可见，高风险阈值概率的范围很广，适用于建模集和验证集，表明该模型在临床上的实用性，见图6。

3 讨论

本研究开发了一个适用于MHD患者SBI的列线图预测模型。由于国内外相关研究仍十分稀少，故发病风险仍难以预测。与既往研究不同，本研究纳入了目前最关切的透析相关变量，包括透析时长、残余肾功、URR和超滤率［18］，具有一定的创新意义，能够为患者提供更直观、准确和个性化的风险评估。

3.1 MHD患者发生SBI的独立影响因素

3.1.1 本研究纳入了透析治疗相关变量URR。多部指南推荐使用URR来衡量血液透析充分性［19］。本研究显示，较高的URR与较低的SBI发病率密切相关。既往研究发现充分透析可以有效清除体内残余尿素和毒素，从而减少心脑血管损害［20］。此外，本研究还发现抗血小板药可降低SBI风险（OR=0.149，95%CI=0.030~0.490）。抗血小板药可以通过抑制血小板的聚集和活化来防止血栓形成，从而降低卒中事件发生［21］。尽管在普通人群中抗血小板药的使用显示出了巨大益处，但MHD患者常规抗凝治疗（低分子肝素60~80 U/kg，静脉注射）导致的出血倾向却限制该药的使用。既往多数评估抗血小板药有效性和安全性的临床试验将CKD患者排除在外，故在MHD患者中使用尚缺乏证据且指南仅建议作二级用药［22］。本研究发现抗血小板药的保护作用可为MHD患者用药提供一些参考。

3.1.2 本研究发现合并睡眠紊乱的MHD患者发生SBI的风险增加了6倍。MHD患者常伴随瘙痒、抑郁和焦虑，从而导致睡眠时长紊乱［23］。有研究表明，睡眠时长与全因死亡率之间存在J形关联，睡眠过短或过长均会增加脑卒中的风险［24］。此外，本研究模型还显示乳酸对SBI具有重要的预测价值（OR=1.452，95%CI=1.152~1.897）。乳酸主要在肝肾中代谢，是组织灌注不足和疾病严重程度的标志物，肾功能丧失可能会导致乳酸蓄积，从而通过肾-脑关联引起卒中（低氧化能力、动脉粥样硬化）［25］。积极保证睡眠质量和监测乳酸水平，可以有效降低其发病风险，延缓病情进展。

3.1.3 高龄、大量饮酒、肥胖与糖尿病和心脑血管疾病密不可分。年龄一直以来是SBI确定的危险因素之一［26］。本研究结果显示，MHD患者年龄每增加10岁，发生SBI风险增加27%。在既往的研究中，多数研究报道了酒精对心血管系统的损害作用，与脑卒中呈正相关［27］。本研究发现具有较长饮酒史的MHD患者的SBI风险增加了3倍。肥胖、糖尿病与乙肝三者具有相似的致病机制［28］；由于上述疾病所诱导长期慢性炎症、动脉粥样硬化等因素，进一步加剧了MHD患者SBI发病风险［29］。随着近年来肺-肾-脑相互作用越来越引起重视，SÖDERHOLM等［30］发现患有COPD使所有卒中亚型发病率增加，而与其他共患疾病无关。由此可见，医护人员应高度重视高龄和合并多种慢性病史患者的病情变化和日常护理，指导患者控制体质量、低糖低脂饮食及戒酒，树立健康的生活方式。

3.2 局限性

（1）本研究为横断面研究，因此无法对因果关系得出任何明确的结论；（2）虽然本研究为多中心研究，但各中心的诊治水平参差不齐，这可能会影响预测模型的结果和性能；（3）本研究样本量仍较少，其推广仍需进一步扩大样本。

4 小结

本研究结果显示年龄、饮酒史、BMI、睡眠时长、慢性病史、乳酸、URR和抗血小板药用药史是MHD患者发生SBI的独立影响因素。本研究不仅纳入SBI常见危险因素，还加入了透析相关变量，开发了多中心预测模型，表现出较高预测性能且极具代表性，并被证明可用于预测MHD患者SBI发病率。

致谢：感谢https://www.xsmartanalysis.com/model/index/技术支持。感谢川北医学院科技创新中心和组织工程与干细胞研究所提供工作平台。

参考文献略

引用本文：李秋伶，唐文武，余艺雯，等. 维持性血液透析患者发生无症状脑梗死风险预测模型的建立及验证：一项多中心研究［J］. 中国全科医学，2024，27（26）：3232-3239. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0762.