2024 ASCO｜朱正飞教授：颅内 DCR 达 72%，Dato-DXd 为肺癌脑转移患者带来新希望
脑转移是非小细胞肺癌（NSCLC）最常见的远处转移部位之一，在 NSCLC 整个疾病进程中的发生率可达 25%-40%，存在脑转移患者的预后和生活质量均较差。因此，治疗方案的颅内疗效是临床医生和患者关注的焦点。
当地时间 5 月 31 日-6 月 4 日，2024 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会盛大召开。此次会议上，抗体偶联药物（ADC）领域炙手可热的新星——Datopotamab Deruxtecan（Dato-DXd）TROPION-Lung05 研究（以下简称「TL05研究」）脑转移疗效数据公布，展现了对携带可靶向驱动基因变异（AGA）阳性晚期 NSCLC 患者脑转移灶的明确疗效，Dato-DXd 的颅内客观缓解率（IC-ORR）和疾病控制率（IC-DCR）分别达 22% 和 72%。值此盛会，「丁香园肿瘤时间」特邀复旦大学附属肿瘤医院朱正飞教授，对研究结果进行详细解读，并展望 Dato-DXd 未来在肺癌领域的应用。
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TL05 研究一马当先，Dato-DXd 在 AGA 阳性晚期 NSCLC 中疗效卓越
TL05 研究为评估 Dato-DXd 单药治疗可靶向驱动基因变异（包括 EGFR, ALK, ROS1, NTRK, BRAF, RET 或 MET 14 号外显子跳跃突变）阳性，且接受过 ≥1 种靶向治疗、1-2 轮含铂化疗后，病情仍进展的局部晚期或转移性（IIIB-IV 期）NSCLC 患者的单臂临床 II 期研究，Dato-DXd 用药剂量为 6 mg/kg Q3W。研究主要终点为盲态独立中心评审委员会（BICR）根据 RECIST v 1.1 标准评估的 ORR。
图1.TL05 研究设计
研究共入组 137 例患者，中位年龄为 60 岁，女性患者占比为 61%，51% 患者有脑转移病史，95% 患者组织学类型为腺癌。入组患者既往中位治疗线数为 3 线，其中 72% 患者既往接受过 ≥ 3 线治疗，所有患者均接受过含铂化疗，36% 患者接受过 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗，60% 患者接受过 ≥ 2 线靶向治疗；在驱动基因变异类型方面，57% 患者携带 EGFR 突变，25% 携带 ALK 融合。
于 2023 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布的 TL05 研究主要分析结果显示[1]：在总体人群中，Dato-DXd 经 BICR 评估确认的 ORR（cORR）为35.8%，中位缓解持续时间（DoR） 为 7 个月，确认的 DCR 为 78.8%，患者中位无进展生存期（PFS）为 5.4 个月。对于 EGFR 突变阳性患者，Dato-DXd 治疗的 cORR 为 43.6%；对 68 例携带 EGFR 敏感突变或 T790M 突变，且既往接受过奥希替尼治疗的患者，Dato-DXd 治疗的 ORR 高达 49.1%。
图2.TL05 研究疗效结果
安全性方面，47% 的患者治疗期间出现发生 ≥ 3 级不良事件（TEAEs），29% 的患者发生 ≥ 3 级治疗相关不良事件（TRAEs），仅有 1 例患者发生 ≥ 3 级药物相关间质性肺疾病（ILD）。总体而言，Dato-DXd 的安全性可控、可管理，研究中未出现新的安全性信号。
TL05 研究为 Dato-DXd 用于 AGA 阳性晚期 NSCLC 患者后线治疗提供了可靠循证医学证据，有望为这部分患者带来新的治疗选择。
02
再添新证，Dato-DXd 颅内疗效令人鼓舞，为脑转移肺癌患者提供治疗新选择
此次 ASCO 会议公布的 TL05 研究颅内疗效分析结果[2]，共纳入 53 例（占研究患者总数的 39%）基线时存在稳定脑转移灶的患者，其中 29 例（55%）为 EGFR 突变阳性患者。脑转移患者既往接受靶向治疗、含铂化疗 ± 免疫治疗，中位前线治疗数为 3（2～6），其中 15/53 例（28%）脑转移患者未经治疗。
数据截止时（2022 年 12 月 14 日），18/53 例（34%）患者具有可测量颅内靶病灶（3 例未治疗），35/53 例（66%）具有非靶颅内病灶。18 例具有靶病灶的患者中，颅内 ORR 为 22%，颅内 DCR 为 72%，颅内临床获益率（CBR）为 44%；同时，10/18 例（56%）患者颅内靶病灶长径总和缩小，中位颅内起效时间为 1.5 个月，中位颅内 DOR 为 5.5 个月；此外，无论患者基线时是否伴有脑转移均可从治疗中获益。
表1. 可测量颅内靶病灶患者中 Dato-DXd 的颅内疗效数据
表2. 不同基线脑转移状态患者中 Dato-DXd 的疗效数据
此次公布的 TL05 研究颅内疗效分析结果提示，与系统性疗效一致，Dato-DXd 展示出令人鼓舞的颅内活性，进一步支持 Dato-DXd 在脑转移NSCLC人群中的应用。
专家点评：
肺癌最常见的远处转移部位之一是脑部，脑转移严重影响患者的认知功能、生存时间及生活质量，预后极差，自然病程约 1 个月 -3 个月。经过治疗后中位生存时间也仅有 3 个月 - 6 个月，1 年生存率为 14%，2 年生存率仅为 7.6%。而与驱动基因变异阴性患者相比，EGFR 等 AGA 阳性晚期 NSCLC 患者的脑转移比例相对更高[3]，这无疑对治疗药物的颅内疗效提出了更高要求。
过去对脑转移 NSCLC 患者治疗方案的探索多聚焦在小分子酪氨酸激酶抑制剂，而大分子 ADC 药物被认为因无法通过血脑屏障而较少有研究者展开相关探索。但实际上，由于血脑屏障在转移部位被破坏，并被具有更高内皮开窗的血-肿瘤屏障所取代，因此较大的分子也可能穿透脑实质[3]。2024 年美国癌症研究协会（AACR）年会中公布的一项临床前研究[4]显示，Dato-DXd 对颅内TROP2 表达阳性肿瘤模型具有显著抗肿瘤活性，抑癌效果与此前临床研究中 Dato-DXd 对伴中枢神经系统（CNS）转移患者的疗效相符，无疑增强了研究者探索 Dato-DXd 在脑转移 NSCLC人 群中颅内获益的信心。
本次 ASCO 年会公布的 TL05 研究颅内疗效分析数据，进一步证实了 Dato-DXd 不仅具有显著而持久的抗肿瘤活性，且可有效控制患者的颅内病情进展，用于 AGA 阳性患者后线治疗的前景广阔。展望未来，期待研究者进一步探寻 Dato-DXd 的联合治疗策略，拓宽治疗获益人群；此外，还需进行治疗相关生物标记物的探索，以精准甄别 ADC 获益人群，让「魔法子弹」为更多肺癌人群带来精准治疗获益。
专家简介
朱正飞 教授
复旦大学附属肿瘤医院放射治疗中心副主任
主任医师、博士生导师
·复旦大学胸部肿瘤研究所副所长
·中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会委员
·中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
·中国抗癌协会食管癌专业委员会委员
·中华医学会肿瘤放射治疗分会青委
·中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专委会委员
·中国医药教育学会肿瘤放疗专委会副主任委员
·中国初级卫生保健基金会肺部肿瘤慢性病专委会副主任委员
·国际肺癌研究协会（IASLC）会员
·入选上海市浦江人才计划，上海市卫健委「医苑新星」杰出青年医学人才计划
·获上海市抗癌科技奖一等奖（第一完成人）
·MD. Anderson肿瘤中心访问学者
✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
参考文献
[1]Paz-Ares L, Ahn M J, Lisberg A E, et al. 1314MO TROPION-Lung05: Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in previously treated non-small cell lung cancer (NSCLC) with actionable genomic alterations (AGAs)[J]. Annals of Oncology, 2023, 34(Supplement 2): S755-S756.
[2]Lisberg A, et al. Intracranial efficacy of datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in patients (pts) with previously treated advanced/metastatic non-small cell lung cancer (a/m NSCLC) with actionable genomic alterations (AGA): Results from TROPION-Lung05[J]. Journal of Clinical Oncology, 2024, 42(suppl_16): 8593.
[3]Bartsch R, Berghoff AS, Furtner J, et al. Trastuzumab deruxtecan in HER2-positive breast cancer with brain metastases: a single-arm, phase 2 trial[J]. Nat Med. 2022 Sep;28(9):1840-1847.
[4]Jones K J, Suksomboon M, rosenthal S A, et al. Dato-DXd mediates anti-tumor activity in preclinical TROP2-expressing intracranial tumor model[J]. Cancer Research, 2024, 84(6_Supplement): 1911.
内容策划：方程
内容审核：李婷
题图：丁香园创意团队
