携带 EGFR 不典型突变，怎么用药？绝招：EGFR 分 4 类，TKI 要用对

前言

所谓「EGFR 突变」准确的来说是「EGFR 基因突变」，EGFR-TKI 作用部位是 EGFR 受体，并不是 EGFR 基因。

图：EGFR 与肿瘤时间发展顺序，图源：作者 但目前 EGFR 突变 NSCLC 测试新药的方法却基于 EGFR 基因外显子编号进行分类，临床研究结果表明，EGFR 基因 20 外显子突变对 EGFR-TKI 的疗效呈现异质性，这表明 EGFR 基因编号和药物敏感性或耐药性之间的相关性并不好。

既然 EGFR-TKI 是作用于 EGFR 受体的，那么基于 EGFR 受体结构功能分类法对 EGFR 基因突变进行分类可能提高 EGFR-TKI 敏感性的预测。

正文

其实这篇文章就是说，一个很牛很顶级的机构，在很牛的杂志上发了一篇文章，这文章讲的什么呢？就是根据结构对 EGFR 突变分了 4 类，TKI 就照着分类来用就行，这样就可以更好地为非小细胞肺癌患者匹配靶向疗法。

2021 年 9 月 15 日，美国德克萨斯州休斯顿 MD Anderson 癌症中心团队在顶级期刊 Nature 发表了题为 Structure-based classification predicts drug response in EGFR-mutant NSCLC 的研究性论文，该论文研究通过对临床前模型、蛋白质 3D 结构和患者反应数据进行分析，按 EGFR 受体结构和功能对表皮生长因子受体（EGFR）突变研究确定了 4 个突变亚群分组，提高对不同突变癌基因靶向治疗药物敏感性的预测，为不同 EGFR 突变 NSCLC 患者匹配最佳的药物提供了一个准确的框架，可以有效地指导 EGFR 突变 NSCLC 患者的治疗和临床试验选择。

该研究发布后，众多专家学者对于该研究给予极高的评价，并认为该研究为继 IPASS 后靶向药物研究领域最重要的研究。为该研究提供详细的分子和结果信息的关键数据库之一来自基因组标志物指导治疗计划（Genomic Marker-Guided Therapy Initiative, GEMINI），这是肺癌登月计划（「癌症登月计划」的一部分）的一个大数据项目。

小知识

关于「癌症登月计划（Cancer Moonshot）」：

2012 年 9 月，美国最大的癌症研究中心 — 德克萨斯大学安德森癌症中心（MD Anderson）推出了「癌症登月计划」这一概念，目的是显著降低癌症的发病率和死亡率，使癌症可被预防、可被发现、可被治愈。

奥巴马于 2016 年 1 月 28 日签署总统备忘录，设立以副总统拜登为首的「白宫抗癌登月计划特别小组」，美国国家卫生研究院将拿出 1 亿 9500 万美元用于癌症研究，2017 财政年度白宫将要求国会批准在这一方面投入 7 亿 5500 万美元。

联邦各相关部会都将尽全力投入。2022 年 2 月 2 日，新当选的美国总统拜登宣布重新启动白宫的「抗癌登月」计划，承诺在未来 25 年内努力将癌症死亡率降低 50%。

登月是一件需要历经困难、长期坚持的项目，而癌症的治疗亦如此，而人类最终登上了月球，以此寓意人类最终会攻克癌症。

1.​研究人群

该研究共统计了 5 个基因分析患者数据库，对 16715 例携带 EGFR 突变的 NSCLC 患者的基因组数据库进行了基因组分析，其中 67.1% 为携带经典型 EGFR 突变，30.8% 则为非经典 EGFR 突变，另有 2.2% 为 T790M 突变或同时携带经典与非经典突变，相关特征如下：

图：16715 例携带 EGFR 突变，b 为非典型突变扩展；图源，参考文献 1

2.经典突变与非经典突变的疗效比较

研究测定了携带经典或非经典 EGFR 突变的 NSCLC 患者的治疗失败时间（TTF）。结果发现，非经典 EGFR 突变患者的 TTF 较经典突变患者短 (HR = 1.8, P < 0.0001)，当按照突变外显子位置分组时，也可以得到类似的结果。

而当按照不同 TKI 治疗进行分组时发现，接受一代 (HR = 1.9, P = 0.0005) 和三代 TKI(HR = 3.0, P < 0.0001) 治疗的经典 EGFR 突变患者的 TTF 较非经典突变患者更长，而接受二代 TKI 治疗的患者的 TTF 并未表现出显著性差异(HR = 1.7, P = 0.10)。

图：经典突变与非经典突变的治疗时间比较（TTF）；图源，参考文献 1

3.EGFR 结构分类与 EGFR 外显子分类预测 TKI 疗效比较

研究者建立了 76 个具有 EGFR 突变的细胞系（EGFR 18 - 21 外显子），并应用 18 种各代 EGFR-TKI（包括 ALK 抑制剂和 PKC 抑制剂）对这些细胞系进行了筛选，从而观察总结了 4 种 EGFR 突变 NSCLC 亚群。

比较不同亚群与外显子的药物敏感性的相关性显示，基于结构的亚群比基于外显子的亚群更具预测性（P<0.0001, 下图 b/c）。通过分类和回归树分析数据，机器学习进一步验证了这种基于结构的亚群方法的有效性。

图：基于结构-功能分类和外显子分类预测突变及药物敏感性的比较，参考文献 1

4.四种 EGFR 突变 NSCLC 亚群

图：基于结构-功能分类 EGFR 受体结构及其特点，参考文献 1

如上图所示，根据 EGFR 受体结构不同分为四类亚组，相关亚组介绍如下：

第 1 类（上图 A）：远离 ATP 结合口袋的经典型类似突变，对各类 EGFR-TKI 都有较好的疗效。

第 2 类（上图 B）：疏水核心发生的 T790M 样突变，包括 T790M 突变或合并 G719X、S768I 等突变类型，T790M 样突变在结构分类上还可再分成两个不同的 T790M 样突变亚群：三代 TKI 敏感型（T790M-like- 3S）和三代 TKI 耐药型（T790M-like- 3R）。

T790M-like- 3S 突变对三代 TKI 和一些 Ex20ins 活性抑制剂具有高选择性，对 ALK 和 PKC 抑制剂具有中度选择性。

T790M-like- 3R 突变，包括 T790M 和已知的耐药突变（即 C797S、L718X 或 L792 H）的复杂突变，对经典的 EGFR TKIs 具有耐药性，但保留了对选择性 ALK 和 PKC 抑制剂的敏感性，如 brigatinib 或 midostaurin。

这些数据支持进一步研究 ALK 和/或 PKC 的抑制剂，或为更广泛的 T790M-like- 3R 突变型开发新型非共价抑制剂。

第 3 类（上图 C）：EGFR 外显子 20 的 αC-螺旋 C 末端环中的插入性突变（Ex20ins-L），整体对 EGFR-TKI 不敏感，且此亚组的患者显示出较大的异质性。

大多数外显子 20 点突变属于 PACC 突变；外显子 20 在 αC-螺旋中的插入（例如，A763 处的 FQEA 插入 [A763insFQEA]）对 EGFR TKIs 是泛敏感的，属于经典样突变；其他发生在外显子 20 的 αC-螺旋 C 末端环中的插入突变 (A767–C775)，即 Ex20ins-L，对 EGFR TKIs 不敏感，仅对选择性第二代 TKIs（即波齐替尼（poziotinib）和 tarlox-TKI）和 Ex20ins 活性 TKIs 敏感。

进一步说明外显子内的突变是异质的，基于外显子的分类不太可能是指导治疗决策的最佳方法。

第 4 类（上图 D）：PCAA 型突变，即位于 ATP 结合口袋内表面或 α-C 螺旋区 C 端末尾的突变，被称为 P 环和 αC-螺旋压缩（PACC），如 G719X、S768I 等突变类型，这类突变由于 ATP 结合口袋突变变形，对大多数 TKI 不敏感，但对第二代 TKI 阿法替尼显示出较好的疗效。

5.PACC 与二代靶向药物疗效验证

图片说明：计算机模拟预测模型显示：图 C 奥希替尼（绿）与 G791S 结合不稳定，而；图 D 781Q 阻碍奥希替尼与 M793 相互作用，而二代靶向药物（poziotinib，蓝色）影响较小；图 E poziotinibY 与 G719S 结合并没有收到影响 图源：参考文献 1

研究对 PACC 亚型突变与靶向药物疗效进行了重点介绍。PACC 突变跨越 EGFR 外显子 18 - 21 的突变，包括 G719X、L747X、S768I、L792X 和 T854I，预计会改变 P-环或 αC-螺旋的方向。

奥希替尼与 PACC 突变 G719S 和 L718Q 相互作用的计算机分析模拟预测发现：P 环方向的变化会改变 TKI 稳定点的位置，使奥希替尼的吲哚环偏离 P 环，从而破坏药物结合的稳定性（上图 C/D）。

相比之下，二代 TKI 不与 EGFR 的 P-环相互作用，并在疏水裂隙中保持相互作用点（上图 D/E）。

图：PACC 突变对第二代 TKI 高度敏感，参考文献 1

比较 EGFR TKIs 对 PACC 突变的选择性的结果发现，二代 TKI 对 PACC 突变的选择性明显高于任何其他 TKIs（上图 a）。对于不伴有 T790M 突变的 PACC 突变-C797S 突变，三代 TKI 和 Ex20ins 活性抑制剂均产生耐药性，但一代/二代 TKIs 仍具有一定敏感性。

为了确定「基于结构-功能分类方法」是否能够比「基于外显子分类方法」更能识别最有可能治疗受益的患者人群，研究通过基因组标志物指导治疗计划数据库筛选出阿法替尼治疗的非典型 EGFR 突变的患者，并确定总有效率（ORR）和治疗持续时间（DOT）。统计分析结果/结论如下：

「基于结构-功能分类方法」，PACC 突变的患者（n = 156）的阿法替尼治疗时间（TTF）明显长于其他基于结构的组，（mTTF：17.1 个月， P < 0.0001）（下图 a/b）；

「基于外显子分类方法」发现外显子 18 突变的患者（n = 87）比外显子 19 - 21 突变的患者具有更长的治疗持续时间 mTTF：17.4 个月， P < 0.0001（下图 b）。

「基于结构-功能分类方法」与「基于外显子分类方法」比较其筛选的优势人群，「基于结构-功能分类方法」阿法替尼优势人群为 PACC 患者共 156 例，「基于外显子分类方法」筛选阿法替尼优势人群外显子 18 突变共 87 例。也就是说阿法替尼「基于结构-功能分类方法」筛选的优势人群为「基于外显子分类方法」人群约 2 倍；

1 / 2 / 3 代 EGFR-TKI 在 PACC 患者治疗时间（TTF）比较，2 代靶向药物显示出更好疗效，三者中位 TTF 分别为 21.7 个月 VS. 10.0 个月 VS. 4.1 个月；HR = 0.23，P < 0.0001，（下图 c）；相比之下，非 PACC 突变患者的 TTF 在不同类型的 TKIs 之间没有显著差异（下图 d）

接受二代 TKI 治疗时，PACC 突变患者相比非 PACC 突变患者具有更长的治疗时间，中位 TTF 分别为 21.7 个月和 10.0 个月；HR = 2.6， P = 0.0068（下图 e）

由此可见，「基于结构-功能分类方法」相比「基于外显子分类方法」更加有效的筛选出二代靶向药物阿法替尼的优势人群即：PACC 突变人群，从而确定了二代靶向药物获益更大的亚组。

图：PACC/非 PACC/外显子不同分类方法及其 EGFR-TKI 的疗效差异，参考文献 1

6.基于受体结构与 EGFR-TKI 疗效总结

总体来说，这项研究为 EGFR 突变的 NSCLC 患者提供了一个更精准的靶向药物选择与预后方法，这种基于结构功能分类的方法也对 EGFR 靶向药物的临床试验设计和药物开发提供了新的思路。该研究基于受体结构/基因突变的靶向药物疗效总结如下：

图源：作者总结制作

参考文献：1.Robichaux JP, Le X, Vijayan RSK, Hicks JK, Heeke S, Elamin YY, Lin HY, Udagawa H, Skoulidis F, Tran H, Varghese S, He J, Zhang F, Nilsson MB, Hu L, Poteete A, Rinsurongkawong W, Zhang X, Ren C, Liu X, Hong L, Zhang J, Diao L, Madison R, Schrock AB, Saam J, Raymond V, Fang B, Wang J, Ha MJ, Cross JB, Gray JE, Heymach JV. Structure-based classification predicts drug response in EGFR-mutant NSCLC. Nature. 2021 Sep;597(7878):732 - 737. doi: 10.1038 /s41586 - 021 - 03898 - 1. Epub 2021 Sep 15. PMID: 34526717; PMCID: PMC8481125.