妊娠期苯二氮䓬或Z药暴露与后代神经发育障碍风险：首项meta分析 | 研究速递

本项研究是迄今首项定量探讨妊娠期苯二氮䓬或Z药暴露与后代孤独症谱系障碍（ASD）和注意缺陷多动障碍（ADHD）风险相关性的meta分析，共纳入6项队列研究，总样本量3,915,098。

结果显示，无论主要分析中的主要结局、次要结局还是敏感性分析，妊娠期苯二氮䓬或Z药暴露均与后代ASD风险无显著相关性。

尽管分析显示，妊娠期某些时段暴露于苯二氮䓬或Z药与后代ADHD风险升高相关，且有统计学显著性意义，但幅度很小，风险比（HR）仅为1.05-1.08，且95%置信区间（CI）很窄。考虑到某些未经充分调整的偏倚有可能夸大风险，实际幅度或许更低。具体细节详见正文。

近年来，孤独症谱系障碍（ASD）和注意缺陷多动障碍（ADHD）等神经发育障碍的发病率呈上升趋势。其中一种解释是，胎儿在妊娠期内所暴露的危险因素较过去增加，包括环境毒素及神经精神药物。

很多产妇在妊娠早、中或晚期存在焦虑和失眠症状，是使用苯二氮䓬类药物及非苯二氮䓬类镇静助眠药（Z药）的潜在人群。既往有研究探讨了妊娠期使用苯二氮䓬和Z药与后代罹患ASD及ADHD的风险，但这些研究受到了大量未充分调整的混杂因素的影响，致使结果难以解读。

研究简介

在上述背景下，印度国家精神卫生和神经科学研究所Chittaranjan Andrade等开展了一项系统综述和meta分析，旨在评估妊娠期苯二氮䓬或Z药暴露与后代ASD和ADHD风险的相关性，5月15日在线发表于Acta Psychiatr Scand.（影响因子 6.7）。该研究也是迄今首项定量探讨这一课题的meta分析。

研究者系统检索了MEDLINE、EMBASE、SCOPUS 2023年12月之前收录的相关队列研究或病例对照研究，使用乔安娜·布里格斯研究所（JBI）队列研究批判性评估清单评价了纳入研究的质量。研究主要结局为妊娠期任何时段暴露于苯二氮䓬或Z药的后代ASD和ADHD风险，次要结局为妊娠期各个时段（孕早、中、晚期）的上述风险。由于无法获得足够的分类数据，研究者没有对苯二氮䓬和Z药进行单独分析。

研究结果

本项meta分析最终纳入6项回顾性队列研究，总样本量3,915,098；没有病例对照研究符合检索条件。这些队列研究分别来自香港特区、台湾地区、法国、丹麦、美国和挪威，时间跨度为1996年至2018年，发表于2010年至2023年，平均随访时间4至11年。所有研究均调整了孕产妇变量，部分研究同时调整了儿童及父亲变量。

针对4项研究、3,783,417名个体的分析显示，妊娠期任何时段（第1-9个月）暴露于苯二氮䓬或Z药与后代ASD风险无显著相关性（合并风险比[HR] 1.10, 95%置信区间[CI] 0.81-1.50; I2=75%；图1A）。

针对3项研究、1,539,335名个体的分析显示，孕早期（第1-3个月）暴露于苯二氮䓬或Z药与后代ASD风险无显著相关性（合并HR 1.15, 95%CI 0.83-1.58; I2=74%；图1B）。

针对3项研究、1,539,281名个体的分析显示，孕中期（第4-6个月）暴露于苯二氮䓬或Z药与后代ASD风险无显著相关性（合并HR 0.93, 95%CI 0.82-1.06; I2=1%；图1C）。

针对3项研究、1,539,253名个体的分析显示，孕晚期（第7-9个月）暴露于苯二氮䓬或Z药与后代ASD风险无显著相关性（合并HR 1.01, 95%CI 0.99-1.03; I2=0%；图1D）。

只有2项研究（共1,734,229名个体）分析了具体药物暴露与后代ASD风险的相关性，两项研究均针对氯硝西泮。结果显示，妊娠期任何时段暴露于氯硝西泮与后代ASD风险无显著相关性（合并HR 1.07, 95%CI 0.64-1.77; I2=0%）。

针对4项研究、2,000,777名个体的分析显示，妊娠期任何时段（第1-9个月）暴露于苯二氮䓬或Z药与后代ADHD风险显著相关但幅度很小（合并HR 1.07, 95%CI 1.03-1.12; I2=0%；图2A）。

针对4项研究、1,621,536名个体的分析显示，孕早期（第1-3个月）暴露于苯二氮䓬或Z药与后代ADHD风险显著相关但幅度很小（合并HR 1.08, 95%CI 1.00-1.17; I2=5%；图2B）。

针对3项研究、1,539,281名个体的分析显示，孕中期（第4-6个月）暴露于苯二氮䓬或Z药与后代ADHD风险显著相关但幅度很小（合并HR 1.07, 95%CI 1.03-1.12; I2=0%；图2C）。

针对4项研究、1,621,454名个体的分析显示，孕晚期（第7-9个月）暴露于苯二氮䓬或Z药与后代ADHD风险无显著相关性（合并HR 1.05, 95%CI 0.95-1.15; I2=0%；图2D）。

敏感性分析的结果与主要分析结果基本一致。除一项研究外，其他所有研究的总体偏倚风险均较低。

讨论和结论

苯二氮䓬或Z药可穿越胎盘屏障，理论上也可能穿越胎儿血脑屏障，进而对发育中的大脑产生影响。因此，本项meta分析具有重要的临床实践意义。

基于上述结果，无论主要分析中的主要结局、次要结局还是敏感性分析，妊娠期苯二氮䓬或Z药暴露均与后代ASD风险无显著相关性。针对ADHD，尽管有证据显示妊娠期某些时段暴露于苯二氮䓬或Z药与后代风险升高相关，且有统计学显著性意义，但幅度相当小，HR范围仅为1.05-1.08，且95%CI很窄。考虑到某些未经充分调整的偏倚有可能夸大风险，实际幅度或许更低。

此外，相关性不等于因果关系，现有结果难以证明ADHD风险的升高由药物暴露直接导致。并且，上述相关性即便在统计学上成立，可能也不具有临床意义，因为风险升高的幅度很小，而ADHD本身也是相对少见的事件。

总之，本项研究表明，妊娠期出现焦虑或失眠的女性或许不必因后代神经发育障碍风险升高而对苯二氮䓬或Z药有所顾虑。然而，临床需要同时纳入其他维度的证据，以恰当地处方上述药物。

文献索引：Andrade C, Varadharajan N, Bascarane S, et al. Gestational exposure to benzodiazepines or z-hypnotics and neurodevelopmental disorders in offspring: Systematic review and meta-analysis. Acta Psychiatr Scand. 2024 May 15. doi: 10.1111/acps.13696. Epub ahead of print. PMID: 38751163.

文章来源于：医脉通精神科