【518】年度盘点，传承创新 —— 2023非小细胞肺癌免疫治疗进展年度盘点

【518】年度盘点，传承创新 —— 2023非小细胞肺癌免疫治疗进展年度盘点

作者：中山大学肿瘤防治中心 方文峰 张力

“近年来，非小细胞肺癌（NSCLC）治疗模式取得革命性突破，以程序性死亡受体-（配体）1（PD-1/PD-L1）单抗为代表的免疫治疗方案，贯穿NSCLC治疗的各个阶段。2023年，免疫治疗呈“井喷式”发展，新靶点、新机制及新治疗策略的研究如雨后春笋般涌现，捷报频传，NSCLC患者正迎来更多生存希望。本报特邀中山大学肿瘤防治中心张力教授携方文峰教授，从一线到耐药，从单药到联合，从晚期到早期，从辅助到新辅助，全面盘点2023年度NSCLC免疫治疗最新研究进展，展望未来突破方向。”

百花齐放，方兴未艾

PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂（ICIs）在近十年间发展迅猛，重塑了NSCLC治疗格局，成为晚期NSCLC一线标准治疗。2023年各大学会公布的数据再次夯实其一线“霸主”地位。

2023欧洲肺癌大会（ELCC）公布的KEYNOTE-042研究中国人群5年数据更新结果显示，无论患者PD-L1表达水平如何，帕博利珠单抗单药治疗均可使PD-L1≥1%患者总生存（OS）获益翻倍。

EMPOWER-Lung-1&3研究更新数据表明，无论单药还是联合化疗均可为不适合同步放化疗的不可切除局晚期NSCLC患者带来生存获益。

对于PD-L1＜1%人群，KEYNOTE-189研究及KEYNOTE-407研究扩展队列数据显示，帕博利珠单抗联合化疗可提升PD-L1＜1%患者OS期、客观缓解率（ORR）及无进展生存（PFS）期，进一步支持将帕博利珠单抗联合化疗作为PD-L1<1%转移性NSCLC一线标准疗法。

CheckMate-227及CheckMate-9LA研究关于“双免”联合治疗的“试水”初见成效。接受双免一线治疗PD-L1≥1%的Ⅳ期/复发性NSCLC患者，6年OS率为22%。其中，15%患者完全缓解（CR），部分缓解（PR）率≥80%，6年OS率可达59%，PD-L1＜1%患者同样表现出优于传统化疗的OS获益。

CheckMate-9LA的4年OS随访数据表明，与化疗相比，“双免”联合化疗为转移性NSCLC带来的生存获益独立于PD-L1表达水平及肿瘤组织学类型，中位OS期分别为11个月和15.8个月。

开疆拓土，砥砺前行

免疫新辅助治疗进展

作为全球首个免疫新辅助Ⅲ期临床研究，CheckMate-816以具有挑战性的病理学完全缓解（pCR）和无事件生存（EFS）期作为主要研究终点，于2023欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布了探索性分析数据。结果显示，中位随访49.2个月，与化疗相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗中位EFS（mEFS）期分别为20.9个月和54.8个月[风险比（HR）：0.77；95%可信区间（CI）：0.51~1.15]，3年EFS率分别为44%和56%，3年OS率分别为61%和73%。

此外，2023年美国癌症临床研究学会（AACR）年会公布的CheckMate-816

研究中国人群亚组数据更加出彩，纳武利尤单抗联合化疗3年EFS率达近60%，与单纯化疗相比，3年EFS率提高达24%，疾病进展、复发或死亡风险下降达53%。且不论疾病分期、肿瘤组织学类型、PD-L1表达如何，各个关键亚组均可观察到纳武利尤单抗联合化疗的EFS获益趋势。

新辅助+辅助免疫治疗进展

KEYNOTE-091、Impower-010及CheckMate-816研究分别奠定了ICIs在NSCLC辅助治疗和新辅助治疗中的地位。而能否将辅助与新辅助结合，进一步刷新NSCLC患者生存数据，以KEYNOTE-671为代表的研究已初步交出令人满意的答卷，再次证明新辅助免疫+辅助免疫治疗模式可为围术期NSCLC患者带来EFS和OS双重获益。

KEYNOTE-671作为当前唯一采用EFS+OS双终点的“夹心饼”式早期NSCLC研究，中期分析数据于2023美国临床肿瘤学会（ASCO）年会惊艳亮相。在中位随访25.2个月后，帕博利珠单抗联合化疗新辅助治疗，并在术后单药辅助治疗将可切除的Ⅱ~ⅢB期NSCLC患者疾病复发、进展或死亡风险降低42%（HR：0.58，95%CI：0.46~0.72；P＜0.00001）。同年ESMO年会KEYNOTE-671研究OS数据公布，结果显示，与安慰剂相比，帕博利珠单抗新辅助+辅助治疗显著改善可切除Ⅱ~ⅢB期NSCLC患者的OS期，36个月OS率分别为64.0%和71.3%。在分析的大多数亚组中，OS获益总体一致。同时，2023ESMO年会进一步更新了EFS数据，帕博利珠单抗新辅助+辅助治疗组及安慰剂组的mEFS期分别为47.2个月及18.3个月（HR：0.59，95%CI：0.48~0.72），36个月EFS率分别为54.3%及35.4%，且所有亚组均取得了EFS获益趋势。KEYNOTE-671为目前唯一取得OS及EFS双终点阳性的“大满贯”研究，是改善可切除NSCLC患者生存期的里程碑式进展。

CheckMate-77T紧随其后，尽管纳武利尤单抗+化疗/纳武利尤单抗组主要研究终点mEFS期尚未达到，但从2023ESMO年会公布的数据来看，与对照组相比，围术期“夹心饼”式应用纳武利尤单抗+化疗/纳武利尤单抗治疗可显著降低术后复发风险达42%，两组患者mEFS期分别为18.4个月与未达到，18个月EFS率分别为70%与50%。亚组分析提示，不同分期、不同组织学类型、不同PD-L1表达水平的患者，接受纳武利尤单抗+化疗/纳武利尤单抗均更有可能实现pCR。此外，探索性分析显示，与未达到pCR/主要病理缓解（MPR）患者相比，达到pCR/MPR者EFS获益更优。

同样采用“夹心式”免疫治疗方案的AEGEAN研究，在2023AACR年会上首次公布研究数据。结果显示，中位随访11.7个月，度伐利尤单抗组及安慰剂组的pCR率分别为17.2%和4.3%，pCR率差异值达13.0%；mEFS期分别为未达到及25.9个月。且安全性研究显示，度伐利尤单抗围术期免疫治疗安全可耐受，并未对手术产生延期或取消等不利影响。

此外，2023ASCO年会公布了创新性采用“3+1+13”围术期免疫治疗新模式的Neotorch研究数据。结果显示，中位随访18.3个月，与单纯化疗相比，特瑞普利单抗围术期治疗均显著延长研究者及独立评审委员会（BIRC）评估的mEFS期，疾病复发、疾病进展或死亡风险均降低60%。值得注意的是，在PD-L1表达亚组分析中，PD-L11%~49%与PD-L1≥50%人群获益相似，均可使疾病复发、疾病进展或死亡风险降低约70%。此外，组织学亚组分析显示，无论鳞癌还是非鳞癌，特瑞普利单抗联合化疗均可取得显著EFS获益。

2023ELCC中，Ⅱ期LCMC3试验数据也崭露头角，在获得MPR可评估人群中，接受与未接受阿替利珠单抗辅助治疗患者的3年无病生存（DFS）率为83%和64%，中位随访3.1年，3年OS率为89%和77%（HR：0.48；95% CI：0.19~1.21）。对Ⅰ/Ⅱ期和Ⅲ期患者进行分层分析，结果显示，Ⅰ/Ⅱ期和Ⅲ期患者的3年DFS率分别为75%和70%，3年OS率分别为82%和81%。此外，未达到MPR人群，阿替利珠单抗辅助治疗也可取得生存获益，两组患者3年DFS率分别为80%及62%；3年OS率分别为87%和75%。

目前，IMpower-030、KEYNOTE-091及中国自主研发药物等多项临床试验仍在进展中，期待未来更多研究数据的公布，为早期NSCLC的免疫治疗提供有力的循证医学支持，推进免疫治疗关口前移，福荫更多NSCLC患者，给患者带来全新的长生存希望。

拨云见日，扩而充之

基因突变阳性患者的免疫治疗探索

约有73.9%的NSCLC患者伴驱动基因突变，而表皮生长因子受体（EGFR）是中国NSCLC患者中最常见的突变基因，EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是晚期携带EGFR突变NSCLC患者的标准疗法，但大部分患者TKI治疗后会出现耐药，导致疾病进展。一线含铂双药化疗疗效有限，PFS期仅4个月~6个月，中位OS期不足1年。如何延长TKI耐药后的生存时间，满足患者临床需求，探索仍在进行。

既往IMpower150研究亚组分析显示，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗可改善EGFR-TKI耐药后NSCLC患者预后。为进一步解决患者基因组组成及临床实践地域差异等问题，中国开展了Impower-151Ⅲ期研究。根据2023世界肺癌大会（WCLC）报道的数据来看，在意向性分析（ITT）人群中，与贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇或培美曲塞相比，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇或培美曲塞无显著研究者评估的PFS获益。在EGFR/间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性亚组中，两组PFS数据相似，四药及三药联合治疗的mPFS期分别为8.5个月与8.3个月。

2023ASCO年会更新的KEYNOTE-789研究结果显示，尽管分析结果更支持帕博利珠单抗联合治疗方案可降低死亡风险，但在化疗基础上联合帕博利珠单抗并未显著延长PFS期和OS期。而2023ELCC报告的BACH-NET研究数据也显示，TKI经治EGFR突变患者，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇四药联合的实际临床应用有待商榷。如何进一步优化免疫联合化疗在EGFR阳性患者TKI耐药后的治疗方案仍有探索空间。

尽管针对EGFR突变的经典研究双双折戟，但2023ESMO年会报告的ATTLAS（KCSG-LU19-04）研究显示，与紫杉醇+卡铂组相比，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇组既往接受过TKI治疗的EGFR/ALK突变NSCLC患者的mPFS期显著延长，ORR显著升高，且随着PD-L1表达增加，PFS获益增加。但该方案是否能改变TKI耐药的EGFR突变晚期NSCLC患者的治疗选择仍需要更多深入探索。

2023ESMO年会还报道了靶向KRAS基因突变的免疫研究。KRYSTAL-7研究显示，adagrasib+帕博利珠单抗在PD-L1≥50%的KRASG12C突变晚期NSCLC患者一线治疗中显示出可观的抗肿瘤活性（ORR为63%）及可控的安全性。另一项针对KRASG12C抑制剂MK-1084±帕博利珠单抗疗效和安全性的研究结果显示，MK-1084+帕博利珠单抗一线治疗PD-L1 肿瘤区域阳性评分≥50%的KRASG12C突变NSCLC初治患者，显示出良好的抗肿瘤活性。

近年来，国内外针对BRAFV600/MET14外显子/RET/KRASG12C等基因突变的临床研究实现接二连三的突破，TKI耐药后的治疗需求填补在即。

肿瘤免疫治疗耐药后的免疫治疗探索

免疫治疗可提高患者生存率及临床获益，但耐药也“在劫难逃”，如何破除耐药僵局，关于耐药机制及应对策略的探索也从未止步。MORPHEUS-Lung针对肿瘤免疫治疗耐药的晚期NSCLC患者进行研究，中期分析结果表明，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗是ICIs经治转移性NSCLC的潜在治疗方案，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗和化疗的PFS期分别为6.9个月和4.5个月（HR：0.77，95%CI：0.44~1.34）。此外，SAPPHIRE研究比较了sitravatinib分别联合纳武利尤单抗及化疗的临床疗效，结果显示，两组OS期分别为12.2与10.1个月，但该主要研究终点尚未达到。

特殊人群的免疫治疗探索

前期文献分析ICIs在年龄≥75岁患者人群中的疗效存在争议，老年患者免疫治疗受限。2023ESMO年会公布了一项关于老年患者免疫单药及联合治疗的疗效及安全性分析，结果显示，在老年患者中，免疫联合治疗的OS期较长。此外，一项对PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗与单纯化疗一线治疗老年晚期NSCLC的随机试验进行的荟萃分析显示，在≥65岁的患者中，与化疗相比，联合治疗与OS和PFS获益显著相关，提示高龄患者并非免疫治疗的禁忌人群。

不断探索，进无止境

手术是早期NSCLC最常见的治疗手段，5年总体生存率从92%（ⅠA1期）到41%（ⅢA期）不等。为进一步降低术后复发及死亡风险，许多临床试验试图通过增加辅助或新辅助治疗的方法改善早期NSCLC患者预后。但传统化疗方案辅助/新辅助治疗NSCLC获益有限，5年生存率仅分别提高5.4%和5%。ICIs在治疗晚期NSCLC中的“出彩”表现为早期NSCLC治疗点亮了“航标灯”，将免疫治疗防线前移能否使早期NSCLC患者从中取得相似的生存获益，是目前“炙手可热”的研究方向。

NSCLC新靶点治疗的探索

抗体药物偶联物（ADC）作为抗癌领域的治疗新星，在NSCLC领域中也在不断扩展完善。以TROPION-Lung系列研究为代表的人滋养细胞表面糖蛋白抗原2（TROP2）-ADC数据在2023ESMO年会上重磅公布，为晚期经治NSCLC治疗带来新希望。

TROPION-Lung01是TROP2-ADC首个肺癌Ⅲ期研究，与化疗相比，Dato-DXd可显著延长经治晚期/转移性NSCLC的PFS期，PFS获益主要由非鳞癌患者驱动。

Ⅱ期TROPION-Lung05研究显示，Dato-DXd治疗重度经治驱动基因阳性晚期NSCLC患者具有可观的抗肿瘤活性，总体ORR为35.8%。

而TROPION-Lung04则进一步探索Dato-DXd与免疫药物联合治疗NSCLC的应用前景，在2023WCLC中，初步研究结果公布，令人眼前一亮。数据截至2023年3月6日，中期分析结果显示，Dato-DXd+度伐利尤单抗（双药）和Dato-DXd+度伐利尤单抗+卡铂（三药）联合用于晚期/转移性NSCLC一线治疗时，ORR分别为50%和76.9%，DCR分别为92.9%和92.3%。所有PD-L1表达水平的患者均可观察到肿瘤缓解，三联疗法的缓解率普遍高于双联疗法，显示出可控的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性。

无独有偶，采用专有毒素-连接子策略的SKB264（MK-2870）也“跃跃欲试”，旨在评估SKB264联合帕博利珠单抗一线治疗转移性NSCLC的疗效及安全性，以便进一步提升NSCLC患者生存期，实现临床“治愈”。

2023年诺贝尔生理学或医学奖“花落”mRNA领域，重振了mRNA攻克癌症的“初心”。回顾2023年ASCO年会公布的关于mRNA-4157-P201联合帕博利珠单抗治疗经手术切除高风险黑色素瘤的疗效与安全性分析数据，在初始分析中，与帕博利珠单抗单药相比，mRNA-4157-P201联合帕博利珠单抗可使肿瘤远处转移或死亡风险降低达65%。

作为mRNA抗肿瘤领域的Ⅱ期随机试验，KEYNOTE-942首战告捷，而后续公布的3年随访数据进一步证实mRNA在抗肿瘤领域的疗效优势。与帕博利珠单抗单药治疗相比，mRNA-4157联合帕博利珠单抗治疗显著改善无复发生存（RFS）率，可使复发或死亡风险降低49%（并改善无远处转移生存（DMFS）率，使患者的远处转移或死亡风险降低62%。而mRNA-4157用于辅助治疗高危黑色素瘤和NSCLC的Ⅲ期研究已经启动，随着mRNA技术的不断完善，mRNA肿瘤疫苗临床试验的不断推进，期待mRNA在肿瘤治疗中能有所突破。

免疫新联合策略进展

在探索新药物、新靶点的同时，新型免疫联合治疗策略的探索也一直在路上。2023年，三项靶向双抗（PAPILLON、MARIPOSA、MARIPOSA-2）研究喜讯不断，为以PD-1/PD-L1通路为基础的免疫双抗治疗取得了一定进展。

2023ESMO年会上公布了PD-L1/细胞毒性T淋巴细胞相关抗原（CTLA-4）双抗KN046的4项研究数据。结果显示，KN046联合阿昔替尼一线治疗PD-L1≥1%晚期NSCLC的ORR为58.6%；KN046后线治疗肿瘤免疫治疗耐药或EGFR-TKI耐药患者有OS获益。PD-L1/TGF-β双抗SHR-1701联合贝伐珠单抗在经治晚期非鳞状NSCLC患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，中位PFS期为6.2个月。PD-1/T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白（TIGIT）双抗AZD2936以及PD-1/T淋巴细胞免疫球蛋白黏蛋白3（TIM-3）双抗AZD7789治疗肿瘤免疫治疗耐药晚期NSCLC的初步疗效及安全性尚可。

Eftilagimod alpha在Ⅱ期TACTI-002试验中联合帕博利珠单抗治疗PD-1/PD-L1抑制剂耐药的转移性NSCLC的中位OS期为9.9个月。INSIGHT-003研究发现eftilagimod alpha+帕博利珠单抗+化疗一线治疗非鳞状晚期/转移性NSCLC确认的ORR为66.7%。此外，其他新型靶点药物的联合也在陆续开展，免疫治疗研究的队伍不断壮大。

肿瘤周刊2024年03月07日B2版B3版.pdf