解密细胞状态和人类造血谱系

2024年1月22日《Nature》发表一项研究：人类血液系统是通过数量有限的长寿命造血干细胞（HSCs）的分化和大量扩增来维持的。这一过程受到干扰是导致多种疾病的原因，但人们对人类造血的克隆贡献以及这一过程如何随着年龄的增长而发生变化仍不甚了解。虽然最近在模型系统中进行的条形码研究得出了一些见解，但同时检测人类天然条形码中的细胞状态和系统发育一直是个挑战。在这里，我们介绍了一种改进的单细胞世系追踪系统，该系统基于对自然发生的线粒体 DNA（mtDNA）突变的深度检测，并同时读出转录状态和染色质可及性。我们利用该系统确定造血干细胞的克隆结构，并绘制克隆的生理状态和输出图。我们发现了造血干细胞克隆的功能异质性，这种异质性在数月内保持稳定，表现为造血干细胞总产量的差异以及不同成熟细胞类型的产生偏向。我们还发现，随着年龄的增长，造血干细胞克隆的多样性会急剧下降，从而形成具有多个不同克隆扩增的寡克隆结构。因此，我们的研究首次以单细胞分辨率提供了克隆分辨和细胞状态感知的人类造血图谱，揭示了人类造血干细胞克隆未被认识到的功能多样性，并为人类健康和疾病中一系列组织的克隆动态精细化研究铺平了道路。