泌尿传奇：尿路结石的历史166

兰德尔Alexander Randall

兰德尔Alexander Randall 是名有天分的医生，年青时，是约翰霍普金斯大学的泌尿外科住院医生，在约翰霍普金斯大学时，他做有关结石的基础研究，后来在宾夕法尼亚大学继续这方面的研究。1883年11月18日，兰德尔出生于马里兰州的安纳波利斯Annapolis，其父亲J. W. Randall是律师，兰德尔是家里唯一的儿子，他有3个姐妹，他在海湾长大，擅长风帆，20岁时，随“巴哈马探险号”出海3个月时间，这是他进入医学院之前的首次科学探险。他主修古典文学，后进入约翰霍普金斯医学院，1907年毕业。毕业后他在费城行医，在此他受迪弗John B. Deaver的影响，迪弗对生殖泌尿外科问题有兴趣，实际上，迪弗还影响了一群年青医生，他们后来成为泌尿外科医生。不久，兰德尔返回约翰霍普金斯医院，在泌尿外科主任杨手下工作，1910年至1912年，兰德尔是杨的第一批学生之一，之后他又返回费城，在费城，度过了他大部分职业生涯。1929年，兰德尔成为宾夕法尼亚大学的助理教授，1923年起，他一直负责住院医生培训项目，1937年，利希滕贝格von Lichtenberg作为访问教授到访期间，兰德尔将静脉肾盂造影引入美国。1931年，他出版了《前列腺梗阻的外科病理》，此书使其名声鹊起，该书记录了1218例病人的尸检情况，分析了前列腺对膀胱的影响。1931年，他担任AUA主席，1935年，他是美国泌尿外科考核协会the American Board of Urology的创始成员，在其主席演讲中，我们可以看到约翰霍普金斯大学对他的影响，他数次引用奥斯勒的话，并以奥斯勒方式，引用麦克雷的一首诗，作最后总结。1936年，兰德尔开始发表有关尿路结石实验工作的成果。

1935年11月14日晚上，在波士顿，兰德尔受邀在AUA新英格兰分会会议上展示他有关尿路结石的最新研究。这次演讲预示了此后现代结石研究中心的方向。听众中包括来自麻省总医院的奥尔布赖特，兰德尔说：“如有人欲解释上尿路结石的病因，他将面对当今的各种有关理论，发现这些理论使结石病因越来越复杂而非简化。”他接着讨论当时的5种理论，“有关肾结石的原因”：1、饮食理论，2个主要因素，首先是营养不良（儿童结石）和维生素A缺乏；2、感染理论；3、尿滞留；4、胶体机制失衡；5、甲状旁腺功能亢进（不知道兰德尔有没有看到奥尔布赖特在场？）。然后，他将当晚的演讲推向高潮，介绍他的新假说：“在肾盂结石生长与结石为什么出现之间，理论解释上存在着一条鸿沟。我们有很多理论，但支持事实却很少。”然后，他论及这些理论未谈到的3个争议观点，并提出现有的5种理论有相互重叠的地方，第一个是5种理论不能解释无症状晶体尿情况；第二个是结石常为单侧，5种理论也不能解释；第三个是任何一种理论都不能解释所有的结石病例。他讨论他3年来的研究结果，籍以解释结石形成机制，“让我长话短说，提出我的假说，我认为肾盂结石形成方面有2个基本因素”，“对于第1类结石或原发性肾结石，临床上，每位医生应很清楚，结石源于肾盂的一个病灶并逐步结晶变大。”现在我们知道，这种病灶就是兰德尔斑Randall’s plaques，兰德尔接着说，“与肾盂炎或显见的肿瘤不同，我们现有的病理教科书没有提及肾盂的这种病变。”但从历史上看，其实也不尽然，莫尔加尼Morgagni等曾提及肾小管的结晶沉积，1833年，克罗斯Crosse在其插画中曾描绘了肾乳头钙化。1862年，亨勒Henle观察到肾脏的钙性梗死，肾小管充盈石灰样物。1904年，比尔报告了100例肾脏研究，53%有肾脏石灰沉积，而24岁以下者，没有这种情况。最后，在兰德尔开始研究之前，哈金斯Huggins对因肾结石而行肾切除标本进行研究，清楚描述了肾脏的钙化和乳头样病变，与克罗斯的观察非常接近。

兰德尔的第2个假说是，“第2类结石，因某些梗阻因素致正常尿流滞留，从而在肾盂内形成结石。”

他谈到3年来他的实验工作，以及未来的研究方向，包括更多的尸体研究。

整场讨论被记录出版，并附有奥尔布赖特的评论，奥尔布赖特首先说明他为什么出席这次泌尿外科会议，“我非常感激会议方邀请我出席今晚会议，并有幸聆听这场非常有趣的演讲。”依相关记录，奥尔布赖特是当时唯一的质疑者，他先是介绍了他有关甲状旁腺功能亢进病人的工作，病例数已达29，19例23个肾脏患有尿路结石，他对兰德尔有关结石形成主因的观点提出质疑，“我们相信越来越多的理论认为尿液晶体的增加是大部分结石形成的主要原因。”他指出他对结石如何开始所知甚少，但如果尿液非超饱和状态，则如兰德尔所言的结石形成也没有可能。就此开始，兰德尔假设的争议持续不断直至现在。这种有关“初始事件”的争论在现代粒子物理领域也存在，如什么是原始粒子，我们能不能将其不断分裂下去？而对这些评论，兰德尔当然不能坦然处之，他反应说，“我对奥尔布赖特的工作特别感兴趣，但他只是回应他自己的问题，依我之见，不管肾小管有无被相关盐填塞，这些盐将从肾小管排出堆积于肾乳头，导致分泌状态改变并进一步形成结晶。”兰德尔在之后的评论中的确发现了奥尔布赖特的关键缺陷，但在此并没有触及奥尔布赖特的要点，即尿液超饱和必须是结石形成的先决条件。兰德尔继续回应，“当然，他（奥尔布赖特）只是描述了结石形成的一个方面，即磷酸钙结石的形成，而与尿酸结石的形成没有一丁点关系。”回头看，两个人都有正确的地方，但他们均忽视了结石形成的中心问题及参与事件，如同先有鸡还是先有蛋的问题。超饱和状态促使肾间质（兰德尔所言的内皮下结晶）或集合管结晶形成（II型兰德尔斑），并进一步形成外突的斑块（I型兰德尔斑）。

之后5年，兰德尔就结石形成主题发表了系列论文，涉及1935年11月会议开始的争论问题。他发表了有关尸检肾脏的大量资料。1937年3月1日，他在费城外科学会年会the Annual Oration of the Philadelphia Academy of Surgery上发表了《肾结石的起源和生长》，随之又在马萨诸塞州斯托克布里奇Stockbridge召开的美国生殖泌尿外科医师学会会议上发表了《肾结石的初始病变》。其中，他再次谈及他在波士顿说过的结石形成5种理论。他声称，“所以，有关结石起源的假说，我提出的两种说法经过推理，并基于一系列研究工作，以证明其准确性：首先，初始病变一定存在，其次，这种病变位于肾乳头或肾乳头附近。”然后，他提到104例病人的肾脏尸解情况，在12例病人肾内发现了小结石，他提出结石形成的4阶段过程，第一阶段，没有任何炎症反应的情况下，钙质沉积于肾乳头壁，位于肾乳头细胞表面下方。”第二阶段，“特征性的乳斑沉积，肉眼可见的是一个小黑点。”第三个阶段，乳斑增大为结石；第四阶段，结石从附着点脱落。他给每个阶段配以特别的病理标本来说明。他指出了尿路结石最初形成的样子，并指着取出的结石，进一步说明附着理论，指明结石核心的位置。

兰德尔对结石的兴趣又持续了多年，1940年，他发表了两项研究结果，其中更新了1154例尸解发现，展示了更多的病理学证据，结石发生部位没有感染，没有炎症反应，核心多数是磷酸钙成分。结石斑的发生率是19.6 %，随年龄增大而增多，60-69岁时达高峰，占29%。在结论里，兰德尔说：“这些事实确证肾结石最初源于肾乳头…”

在此期间，兰德尔的健康状况出现恶化，1937年，他接受大剂量的磺胺噻唑sulfathiazole 治疗，而磺胺噻唑在尿中难溶解，可能导致急性肾中毒，并因晶体尿而形成磺胺结石。后来他的肾功能有所改善，但血压高升。1941年，他遭受一次小中风，之后又多次中风，并在1951年11月18日因此去世。

兰德尔去世后，其他人继续结石斑的研究，在接下来的20年里，与兰德尔斑的较量中，奥尔布赖特的理论胜出，超饱和理论有一大批晶体化学和物理科学家的支持。但兰德尔的理论也没有从此沉寂。

本文源自Michael E. Moran所著《Urolithiasis A Comprehensive History》