湿法制粒工艺，API难以润湿，这个问题如何解决

发布于 2023-12-05 · 浏览 1479 · IP 上海上海

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在以前工作中，也遇到这样性质的API，化合物呢水溶性特别好，由于开发规格较大，导致整个处方中API占比相对较多，采用湿法制粒工艺进行制粒，发现经过制粒后，已经加入了大量的水，发现粉体床还是偏干，且粉体表面还可能存在水珠.......

当时也是遇到这个问题，故而翻译这样一篇英文文献。文中的思路或许可以给予你启示哦！！！

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摘要：湿法制粒是通过将搅拌的细颗粒与液体凝聚产生较大颗粒来增强粉末性能的过程。增大的“颗粒”的生产通常在高剪切制粒机中进行，这是一种在制药和食品行业中普遍使用的设备。在制药工业中，液体粘合剂和制剂中的粉末成分之间的良好润湿性被用来生产具有窄粒度分布的强力颗粒。制剂中疏水性药物的润湿性通常通过使用表面活性剂得到改善；但这可能并不总是可能的。以前关于非均相润湿制粒的工作[1-3]发现，随着处方疏水性的增加，平均颗粒尺寸减小。可用于制粒的亲水性组分比例的降低可能会影响平均颗粒尺寸的降低，但对此的解释尚未明确提出。对异质润湿粉末的造粒行为的观察和推理构成了本文的基础。

对不同程度的制剂疏水性进行制粒实验，并将制粒批次筛成不同大小的部分进行筛分分析分析，以确定整个制粒批次的平均颗粒组成和药物分布。筛分分析分析表明，颗粒批次中的药物分布强烈依赖于制剂的润湿性。这在以水作为制粒流体的批次中观察到，其中药物分布不均匀并导致一些筛分组分富集或缺乏药物含量。当制剂的润湿性提高时，药物在所有筛分和制剂疏水性上的分布更加均匀。随着处方疏水性的增加，平均颗粒尺寸减小，这支持了以前的工作，这是由于颗粒之间的液体桥接强度降低。

1.介绍

湿法制粒工艺通过搅拌的初级颗粒与液体粘合剂的聚结来改善粉末的性质，以扩大粒度。在制药行业，颗粒的均匀性对于良好的质量控制和满足食品和药物管理局(FDA)对片剂和颗粒材料的严格含量均匀性标准至关重要[4]。

在制剂中包含疏水性药物降低了粘合剂和粉末之间的润湿程度，因此可能导致药物在制粒混合物中的分布不均匀。这个问题在制药行业日益严重，每年生产和筛选的大约150,000种新化学药物化合物中，几乎有一半表现出较差的水溶性或疏水性[5,6]。克服疏水性药物润湿性差的常见工业实践是使用表面活性剂，但由于经济上不可行或与赋形剂不相容，不能总是使用表面活性剂[7]。因此，了解在湿法制粒中掺入疏水性药物的影响对于良好的制粒和颗粒设计变得越来越重要。

药物分布的不均匀性可能部分归因于造粒批次中药物和赋形剂之间粒度差异的影响。斯托克斯数论[8]对于给定的伪粉末粘度，表明斯托克斯数与粒子半径成正比。这表明较小的粒子半径更可能满足斯托克斯数小于阈值斯托克斯数的条件，并且更有可能发生成功的碰撞。这在药物颗粒小于赋形剂颗粒大小的研究中很明显。粗颗粒的含量主要由药物组成，而较小的部分则由细颗粒和未颗粒化的赋形剂组成[4,9-12]。这是由于小尺寸药物组分的优先制粒，其中粘合剂被药物颗粒吸收的多于粗赋形剂颗粒。富含药物的小颗粒聚结形成粗的富含药物的颗粒。因此，由于小药物颗粒的优先造粒，在这种条件下生产的颗粒总是富含药物。然而，造粒批次中药物的分布是不均匀的，除非可以增加造粒程度以造粒所有粉末[4,10,11]。

非均相润湿制粒还可以导致每个尺寸部分中的颗粒组成不同。因此，进行颗粒成分研究，也称为筛分分析，以研究颗粒均匀性与颗粒大小的关系[10,11]。在一项工业研究中，将两种精细药物（药物A和B）、微晶纤维素(Avicel)和乳糖一起造粒[10,11]。制粒过程从生产富含药物和乳糖的颗粒转变为富含药物和微晶纤维素的颗粒，此时颗粒混合物的40%大于125μm。这是因为Avicel组分能够在饱和之前将粘合剂水吸收到其多孔结构中，从而延迟其形成液桥的能力。随着粗颗粒部分的百分比增加(>125μm)，药物和赋形剂的浓度在所有颗粒大小部分中接近目标量，这表明更粗的颗粒大小可能是实现药物含量规格的理想选择（100%目标要求在削减>125μm)[10,11]。在药物粒度比赋形剂粒度更粗的情况下看到相反的趋势。较小的颗粒部分由高药物含量组成[4]。通过研磨药物和赋形剂粉末可以改善活性成分的分布，使药物分布均匀，如Vromans等人所证明的那样[4]。然而，由于颗粒聚集的趋势增加，颗粒尺寸的减小可能并不总是导致颗粒的均匀性[4,12]。

Lerk[13]和Aulton和Banks[1]等人进行了异质润湿造粒的基础工作，他们研究了粉末润湿性对平均颗粒尺寸的影响。粉末混合物的润湿性对得到的平均颗粒尺寸和制粒过程控制的难易程度有直接影响[1,2,13]。一些研究该造粒领域的研究发现，随着疏水成分比例的增加，所得颗粒尺寸减小[1-3]。这归因于粉末混合物的疏水性增加，这增加了混合物的接触角并可能减慢颗粒生长并产生更小的平均颗粒尺寸。然而，没有给出平均颗粒尺寸减小的机械解释，并形成了一个潜在的研究领域

预计处方中包含疏水性药物会影响粉末和药物的成核。可以通过液滴渗透时间tp来评估粉末和液体之间的相互作用。液滴渗透时间是单滴液体渗透到粉末表面所用的时间[16]。一项基础研究调查了粘合剂和亲水性粉末床对液滴渗透时间的影响，发现接触角是一个关键因素。这项工作后来扩展到观察处方润湿性对液滴渗透时间的影响[17]，发现低浓度的疏水成分会显着影响液滴渗透时间。液滴渗透时间的快速增加表明从亲水行为到疏水润湿行为的转变。这个转变点被定义为临界或阈值浓度比pc[17]。

对异质粉末混合物的造粒的研究表明，异质润湿造粒存在相互矛盾的行为。大多数关于颗粒均匀性的研究都集中在占处方不到10%的疏水成分上。本文的目的是在很宽的载药量范围内将简单的乳糖-水杨酸制剂制成颗粒，类似于Aulton和Banks的研究[1]，并分析每种不同颗粒大小部分的组成以确定随着疏水组分比例的增加，颗粒尺寸减小的原因[1-3]。Aulton和Banks的论文[1]经常被引用，但原始论文是一个简短的会议摘要，几乎没有实验细节。本文显着扩展了他们的工作[1]，包括深入分析颗粒大小、结构和组成作为处方疏水性的函数。

2.实验

2.1.材料表征

水杨酸（MerckPty.Ltd.）和乳糖一水合物200目（Wyndale，新西兰）分别被选为疏水和亲水组分。水杨酸（用SA表示）颗粒呈针状，被选择用于比较Aulton和Banks[1]的工作并代表处方中的疏水性药物成分。乳糖200目（用L2M表示）由战斧形颗粒组成，广泛用作片剂制造中的填充剂。乳糖和水杨酸“按原样”使用。制备不同比例的水杨酸和乳糖的粉末制剂（如表1所述）用于制粒实验。由于该项目正在研究湿法制粒期间药物的分布以进一步了解制粒过程，而不是研究在工业环境中的应用[14]，因此重量变化引起的成分变化估计为所需的粉末组成。由于粉末表面或小液滴接触区域下方的局部偏析，也可能发生额外的变化，但这很难量化。

表1中给出了水杨酸和乳糖200目粉末处方的粉末特性总结。平均颗粒密度由组分分数x和两种组分的真实密度计算得出[7,17]：

使用两种造粒液作为粘合剂，研究处方对药物分布的疏水性影响。使用水和5%(w/v)聚乙烯吡咯烷酮(PVP)（Sigma-Aldrich，K90级）的水溶液。将橙色和绿色染料分别添加到粘合剂中以帮助目视观察颗粒。水对水杨酸是完全疏水的（接触角约为103°[1]），而水性PVP与水杨酸发生络合反应，形成水溶性化学络合物[15]，接触角约为90°。因此，PVP过渡润湿水杨酸（从≈103°到<90°），本文将这种边界线润湿称为“过渡润湿”。

2.2.实验设置和程序

所有制粒和筛分测定实验均重复进行。制粒实验涉及制备750g不同比例的水杨酸和乳糖粉。将粉末在5L高剪切制粒机（KG-5型，KeyInternationalInc.）中制粒。叶轮速度设置为285rpm，这超出了最小绳索混合速度，以最大限度地减少从“碰撞”到“绳索”混合阶段的过渡混合状态之间的任何过渡波动。在造粒之前将粉末干混1分钟。通过扁平喷嘴（喷嘴SS650017）将5%PVP粘合剂液喷入造粒机1分钟20秒5L喷雾罐（喷雾系统），流速为90mL/min。添加120mL粘合剂后，该批次经历了2分钟的湿团聚。

制粒后，每批在60°C的烘箱中干燥过夜，并使用溜槽分离器收集颗粒批的代表性样品。然后进行筛分测定分析以确定每个筛分中颗粒的组成。使用机械干筛振动筛(Retsch,A200)以0.5的幅度将粒状材料筛过6个筛网，以测量颗粒尺寸分布并在以下筛分部分中收集至少5g颗粒：盘，125μm、250μm、425μm、710μm和1mm。对于每个尺寸级分，将5g样品溶解在100mL甲醇中以溶解水杨酸，但留下不溶解的乳糖粉末。将含有甲醇、乳糖粉末和溶解的水杨酸的溶液进行真空过滤（Whatman过滤器等级2，孔径8m）以滤出乳糖粉末。乳糖滤液质量的测量能够计算每个筛分部分中的平均颗粒组成。真空过滤法的校准表明该方法精确到理论粉末组成的±5%以内。

对粉末混合物进行单滴成核实验以测量液滴穿透时间。液滴渗透时间tp是液滴完全渗入粉末床所需的时间[16]。通过将粉末通过1.7mm筛子筛入培养皿中来模拟制粒机中松散堆积的粉末条件，用刮刀将粉末床的顶部刮平。使用1cm3/mL注射器和21号针尖将平均体积为12.3L的单个液滴轻轻地沉积到粉末床上。将注射器夹在一个装置上，以使所有实验运行的冲击高度保持恒定在0.5厘米。一旦液滴撞击到粉末床上，就使用秒表测量渗透时间，并通过从深绿色到浅绿色脚印的转变来表示完全渗透。将液滴穿透动力学与另一项研究中的水滴穿透动力学进行了比较[17]。总共进行了18次重复。一旦液滴渗透完成，成核粉末床在室温（22°C）下干燥过夜并挖掘以观察颗粒形态。使用数码显微镜相机（Motic）以不同的时间间隔捕获选定的实验。

3.结果

3.1.处方疏水性对平均粒度的影响

处方的疏水性对粉末颗粒和粘合剂之间的润湿程度有显着影响，从而影响平均粒度。平均颗粒大小随着疏水性药物比例的增加而减小的证据可以在颗粒大小分布中看到（图1和2）。水杨酸和乳糖的初级粒径分别约为20μm和37μm（见表1），在本研究中，任何低于90μm的材料都被认为是未造粒的粉末。

图1和2分别显示了PVP和水粘合剂粉末混合物中疏水性水杨酸(SA)比例的对数粒度分布的不同趋势。对于PVP颗粒，颗粒产品中细颗粒或未造粒粉末的量随着粉末混合物中水杨酸比例的增加而增加。然而，随着混合物中水杨酸比例的增加，颗粒尺寸分布曲线似乎显示出微弱的趋势，因为大多数处方混合物的中值颗粒尺寸集中在100μm尺寸部分附近（见图1）。随着水杨酸浓度的增加，平均颗粒尺寸减小的强烈趋势也可以在水制粒中看到（见图2）。随着水杨酸比例的增加，粒度分布曲线的峰值向左向90μm发展。平均颗粒尺寸向90μm的进展可能表明水杨酸颗粒的造粒较弱，因此导致细小的部分主要由未颗粒化的水杨酸组成，特别是对于高浓度水杨酸在处方。

与用水性PVP流体制粒产生的较宽分布曲线相比，水杨酸的弱制粒在用水制粒产生的窄粒度分布曲线中也很明显。在图3中还可以看到颗粒尺寸随处方疏水性的变化而减小，该图显示了d10和d50颗粒尺寸随PVP和水粘合剂处方疏水性的变化。为了进一步了解Aulton和Banks[1]工作背后的机制，我们将实验数据与Aulton和Banks数据进行了比较，以了解两项研究的相似性。在Aulton和Banks的工作中，虽然没有提供“平均”的定义，但给出了“平均”颗粒大小[1]。图3中的比较表明，对于PVP和水数据，d10和d50颗粒尺寸稳步减小，这支持了Aulton和Banks的工作。

然而，与PVP相比，水结合颗粒尺寸以更陡峭的速度减小，这可能表明不同的造粒机制（浸入与固体扩散成核，在第3.4节中更详细地讨论）发生在疏水性光谱的极端端。PVP的d10颗粒大小似乎与Aulton和Banks的数据最一致，这可能表明在他们的工作中使用了更细等级的初级粉末。然而应该注意的是，Aulton和Banks的研究是在流化床造粒机[1]中进行的，这意味着与本研究中使用的高剪切混合造粒机相比，造粒过程是在不同的条件下进行的。例如不同的粘合剂流速、同时干燥和不同的粉末搅拌方法）。尽管制粒条件不同，但高剪切混合器数据与流化床数据一致，表明随着处方疏水性的增加，颗粒尺寸减小是一致且重要的趋势

3.2.制剂疏水性对药物分布的影响

药物分布和作为筛分率函数的筛分质量分数分布示于图4-8。条形图显示尺寸分布，作为保留在每个筛子中的重量分数，而线显示每个尺寸级分的%药物声明，这表明每个颗粒级分的组成。“100%药品声明”是指该筛分的成分与理论药品声明完全相等（根据批次，为20%、50%、60%或80%）。“200%”的药物声明意味着该尺寸部分包含的药物是理论上预期的两倍。药品声明误差条反映了用于测量水杨酸含量的真空过滤方法中±5%的最大误差。每批的理论药物质量平衡在理论成分的10%以内，除了80wt%的水杨酸批次，发现实际药物含量和理论药物含量之间存在12.4%的差异。这种差异可归因于疏水性粉末的高静电荷，这可能导致在筛分分析分析过程中发生一些药物损失。每个造粒批次的药物分布，如图 4-8，可以更清楚地比较使用图。对于水性PVP和水，分别为9和10。

图4-10表明药物分布的均匀性很大程度上取决于制剂的润湿性。在粘合剂和粉末制剂之间的相互作用不是强疏水性的情况下，如PVP粘合剂的情况，可以在造粒批次中的所有颗粒大小部分实现药物的均匀分布。除了40wt%的水杨酸批次与理论量略有偏差外，颗粒的组成在所有尺寸部分都相对一致。因此，当制剂的润湿性主要是亲水性时，药物在整个颗粒批次中均匀分布，并且在所有颗粒大小部分中都接近100%的药物要求，而不管粉末混合物中疏水成分的比例如何。

相反，用水粘合剂制粒的疏水性制剂表现出较差的实现均匀颗粒组合物的能力。从图10可以看出，最高的药物声称主要出现在最细和最粗的尺寸部分中。因此，似乎最细的部分由未造粒的水杨酸粉末组成，而粗的部分富含水杨酸，而水杨酸是用乳糖粉末造粒的。随着制剂批次变得更加疏水，偏离理论药物含量的幅度逐渐变差。因此，这使得中间颗粒大小的部分缺乏水杨酸。因此，疏水性制剂的制粒损害了制粒性能。设计一种在粉末和粘合剂之间表现出亲水相互作用的处方将有助于实现FDA和其他监管机构设定的颗粒产品的均匀性标准。

3.3.液滴渗透时间的影响

以前的研究表明，液体粘合剂液滴渗透到粉末床中很大程度上取决于处方特性[16,17]。表2支持这些结论，因为液滴渗透时间受处方疏水性的强烈影响图11总结了5%PVP和水滴渗入不同疏水程度粉末床的液滴渗透时间tp。由于两种粉末之间的细微填充差异以及水杨酸的固有静电导致粉末床中颗粒的填充不良，空隙率ε在粉末处方疏水性的所有程度（从0.75到0.85）中稳步增加。

从图11可以看出，随着处方中水杨酸比例的增加，液滴渗透时间也会增加，这与之前的研究[17]一致。由于水性PVP会过渡润湿制剂中的水杨酸，因此与水成核的粉末制剂相比，渗透速率更快，后者对水杨酸完全疏水。一般来说，对于所有程度的制剂疏水性，与水滴（时间范围从1到626秒）相比，使用水性PVP液滴成核的制剂（时间范围从4到28秒）的液滴渗透时间范围很窄。

在图11中可以更清楚地看到液滴渗透时间范围的差异，该图显示了液滴渗透时间与粉末混合物中疏水性水杨酸的量之间的关系。图11中的数据包括粉末床组成中恒定的估计x轴误差±1%，y轴误差条代表平均值的标准误差。虽然预计渗透时间会随着疏水药物比例的增加而增加，但图11显示渗透时间的敏感性取决于制剂的疏水性。例如，对于水结合的核，渗透时间对粉末混合物中水杨酸的比例非常敏感，并且可以发现大约20wt%水杨酸的临界区域，其中渗透时间显着增加。这一点表明粘合剂液滴从主要的亲水渗透转变为较慢的主要疏水渗透[17]。对于使用水性PVP液滴成核的处方，在整个处方疏水性范围内渗透动力学没有变化，这说明了PVP与水杨酸发生的过渡润湿。渗透动力学对PVP粘合剂的处方疏水性相对不敏感。

3.4.液滴渗透行为和颗粒形态

图12表明液滴渗透到非均相润湿粉末床中可能是复杂的，从亲水成核到疏水成核的转变。对于粉末混合物中疏水组分的低比例，液滴立即向下渗透到粉末床中，表明粉末床表现出主要的亲水渗透行为或“浸入润湿”。当处方中含有大量水杨酸（40wt%水杨酸）时，有迹象表明粉末床具有一定程度的“固体散布成核”[18]或疏水颗粒散布在表面的疏水润湿性。液滴表面，而液滴仍在渗透到粉末床中。对于80%水杨酸粉末混合物，这在图12中更为突出

液滴撞击100%水杨酸粉末后（见图12中的底行），最初形成液态大理石，但大约2秒后，PVP和水杨酸之间发生过渡润湿[15]，因此导致浸入润湿，PVP液滴最终渗透到粉末床中形成核心饱和颗粒。5%(w/v)PVP液滴确实渗透到100%水杨酸粉末中的事实表明，疏水性粉末和粘合剂流体之间的接触角很高，但仍小于90°，表明液滴渗透仍然是可能的.总体而言，对于相同粉末系统，水性PVP的液滴渗透时间比纯水的渗透时间快得多[17]，这表明与降低的接触角相比，PVP粘合剂溶液的粘度增加是次要影响使用5%(w/v)PVP溶液代替纯水。

图13显示了颗粒形态从核心饱和颗粒到塌陷液态大理石形成饱和核的转变。颗粒形态和强度取决于制剂的疏水性。

由低比例水杨酸制成的颗粒表现出由具有高度饱和核的大颗粒组成的形态，其周围是半饱和粉末壳的外层，类似于其他地方提到的结构[16,19-21]。核心饱和颗粒表现出高颗粒强度，因为颗粒能够抵抗挖掘过程中施加在其上的任何变形力。然而，随着水杨酸比例的增加，颗粒结构开始减弱。这是40wt%水杨酸的情况，其中半饱和粉末外层与饱和核心分离。因此，在40至60wt%水杨酸的造粒批次中形成了异质颗粒形态，尽管预计造粒机中的机械力或变形力会破坏大部分半饱和粉末层，从而形成颗粒形态更一致。80wt%的水杨酸颗粒材料形态更均匀，其中批次仅由饱和核颗粒组成，这在纯水杨酸粉末的成核中也可以看到。然而，由于水杨酸颗粒之间的弱粘附性和芯对变形力的弱抵抗力，饱和芯是不规则形状的。由较高负载水杨酸产生的颗粒中缺乏半饱和粉末壳将有助于解释颗粒尺寸随着处方中疏水组分比例的增加而减小。用水成核的颗粒也发现了类似的趋势，但颗粒看起来不那么不规则，纯水杨酸的成核由破碎的透镜状中空颗粒组成[17]

4.讨论

4.1.疏水性对颗粒大小的影响

图3表明，在处方中加入疏水性粉末成分会降低平均颗粒大小，这支持了Aulton和Banks[1]的原始工作。我们将观察到的平均颗粒尺寸减小归因于两个互补效应：每滴形成较小的核（如图13所示），并且这些颗粒在结构上较弱，因为疏水性颗粒之间的液体桥越来越少。

图13和之前的研究[17]支持了随着疏水性增加核尺寸更小的关键发现，该研究表明，随着处方中水杨酸比例的增加，即使在下降时也会形成更小的颗粒。大小保持不变。这是由于成核机制和颗粒结构的转变。对于主要包含乳糖粉末的亲水性制剂，粘合剂液滴形成核心饱和颗粒。由含有较大比例水杨酸的制剂生产的颗粒仅由饱和核心组成，没有半饱和的外粉末层。一些混合成核[17]，涉及同时的固体扩散成核[18]和液滴渗透[16,17]也可能发生。

水杨酸在制粒过程中对乳糖或其他水杨酸粉末颗粒的弱粘附加剧了颗粒尺寸的减小。在成核阶段，造粒流体的润湿性决定了将初级粒子结合在一起的液桥的强度。在水杨酸和水发生造粒的地方，水杨酸和水之间的疏水相互作用导致粘合剂和颗粒之间的接触角很大，这将形成一个不规则的液桥[22]。这种类型的液桥减少了固液界面的接触面积，从而导致粘合剂弱粘附在颗粒上。对于含有高负载水杨酸和PVP制粒的制剂的制粒，甚至可以看到弱成核。尽管PVP粘合剂发生浸入润湿，但粘合剂通过粉末床的渗透是有限的[17]。如图13所示，粘合剂不会广泛扩散到粉末床中以形成围绕饱和芯的坚固的半饱和粉末壳。

对于以水作为制粒液的处方，水能够在乳糖颗粒之间形成强大的节状液体桥[22]，这将有助于在细胞核周围形成半饱和粉末层。这将是由主要亲水性粉末混合物制成的颗粒尺寸较粗的主要原因，即使在粉末混合物与水性PVP流体的成核中也是如此。图13支持了这一推理，其中由主要亲水性粉末系统生产的颗粒由厚的半饱和粉末层组成，该层随着处方疏水性的增加而减少。然后，平均颗粒尺寸的减小可归因于破碎率增加，产生破碎的颗粒和/或液体弹珠。因此，弱液桥和有限的粘合剂扩散的组合导致颗粒尺寸随着处方疏水性的增加而减小。

4.2.湿法制粒中的药物分布

为实现药物在制粒批次内的均匀分布，制粒液和粉末之间的良好润湿性是有利的。图4-10证明了这一点，其中使用水性PVP作为制粒液会导致水杨酸分布相当均匀。每个PVP批次的颗粒含有接近100%药物声称的理论成分的颗粒。造粒批次中药物分布对混合物中疏水组分比例的不敏感性可能部分归因于造粒过程中使用的药物和赋形剂的初级粒径。以前的工作已经证明，由于粘性斯托克斯定律理论有利于细颗粒的造粒，粗药物与细赋形剂的造粒（反之亦然）导致更细颗粒或更粗颗粒的优先造粒[8]。在这项工作中，通过对水杨酸和乳糖使用相似的初级粒径，可以最大限度地减少尺寸优先制粒效应（见表1）。因此，粉末成分能够更均匀地混合和造粒，这得到了Vromans等人的工作的支持。[4]谁发现类似大小的药物和赋形剂的造粒导致药物在整个造粒批次中均匀分布。

药物分布均匀也归因于PVP水溶液对水杨酸的亲水润湿性。因此，在这些处方与PVP粘合剂的成核过程中，会发生浸入润湿，然后通过机械叶轮力分散成核的水杨酸和乳糖粉末（“破坏性成核”[20]），这有助于水杨酸的均匀分布整个造粒批次中。在使用水作为制粒液的制粒批次中，药物分布受到严重影响，对于小于124μm和大于1000μm的颗粒，除了20wt%的水杨酸浓度外，所有情况下的药物要求都很高。这证实了水杨酸对水是完全疏水的，这导致不良的成核和/或造粒，留下富含水杨酸的细颗粒和粗颗粒材料以及缺乏药物含量的中间尺寸部分。由于亲水性乳糖粉末的优先润湿，组分的优先造粒可以解释药物分布不均匀。这将解释在125和710μm之间的颗粒中较低的药物含量。大于1000μm的颗粒中的高药物声明表明，乳糖的聚集将水杨酸包裹在粗块中。虽然水可以非常有效地造粒乳糖颗粒，但疏水性水杨酸会在颗粒之间形成非常弱的波状液体桥[22]。这些液桥很容易通过粒状材料的处理或叶轮力而被打破。与PVP制粒过程相反，机械叶轮力不利于颗粒之间的物质转移以分配药物，而是机械力倾向于从颗粒中破坏水杨酸成分。生成的水杨酸保持未颗粒化或经历弱粘附和破坏老化周期。这种现象将解释随着水杨酸含量的增加，颗粒尺寸急剧减小，如图3所示。使用疏水性制剂制粒使得实现均匀性标准变得困难，因为药物分布不均匀，并且之间存在制粒竞争。处方中的亲水和疏水成分。

4.3.液滴渗透行为

液滴渗透时间受粉末处方疏水性的强烈影响（见表2）。当主要亲水性粉末与粘合剂液滴成核时，渗透时间相对较短，如对于不超过20wt%水杨酸的处方，少于15秒。对于PVP粘合剂溶液，它显示出初始疏水行为和亲水润湿之间的过渡，液滴渗透时间略微增加到20秒，以渗透到80wt%水杨酸粉末混合物中。液滴渗透时间的逐渐增加表明了限制粘合剂通过二元粉末床的渗透[17]的进展。然而，与水系统相比，限制渗透并不是渗透动力学中的重要因素。相比之下，水和水杨酸之间的疏水相互作用表现为液滴穿透时间的急剧增加（图11），这也对应于成核现象的急剧转变（图13）。对于低程度的处方疏水性，有很强的浸湿性亲水成核行为，而对于高疏水性，渗透时间显着减慢或可能根本不渗透到粉床中，而是发生固体扩散成核[17]。

从水的液滴渗透时间曲线中可以看出[17]，亲水和疏水行为之间的转变点由渗透时间的快速增加定义。在所研究的系统中，渗透时间的快速增加发生在大约20wt%的水杨酸时。这个转变点被定义为临界或阈值浓度比pc[17]并且可以通过站点渗透理论[23,24]来解释。对于异质润湿粉末组分的二元系统，阈值浓度比pc定义了渗透达到其通过粉末毛细管成功液体渗透的最低限度的边界。对于包含大量疏水性粉末的二元系统，只有当系统中存在亲水通路和/或粘合剂必须克服疏水性毛细管壁的高接触角时，才能成功渗透。PVP成核最初表现出疏水行为，但过渡润湿逐渐将疏水处方转变为亲水体系，从而使液滴最终渗透到粉末床中。一旦水杨酸浓度超过40wt%，疏水效应变得更加显着，其中观察到固体扩散成核和同时浸入润湿（图12）。对于浓度低于40wt%的水杨酸，成核过程经历浸入润湿，产生核饱和颗粒（图12）。液滴渗透时间对应于制剂的润湿性，并很好地表明了在异质粉末造粒过程中所涉及的成核机制。液滴渗透时间还可以与造粒中药物分布的均匀性相关联批。如图所示。分别与PVP和水粘合剂的图9和10相比，药物声称与PVP和水成核制剂中20wt%水杨酸的理论药物声称相对一致。

当水杨酸的比例至少为40wt%时，可以看到与目标药物声明的较大偏差。这表明对于液滴渗透时间低于阈值浓度比pc的制剂，粉末的润湿是亲水的，而疏水效应最小，因此药物分布在整个批次中是均匀的。当超过阈值浓度比时，水杨酸的疏水性效应在渗透动力学和核结构中变得更加重要。这损害了制粒过程中药物分布的均匀性。因此，液滴渗透时间和阈值浓度比可能能够预测造粒批次的药物分布程度。这是进一步调查的主题。

4.4颗粒形态

图13中的颗粒形态提供了对异质润湿系统造粒过程中发生的复杂成核机制的深入了解。用于配制的亲水剂的造粒产生形态均匀且强度足以抵抗制粒机中的力或随后的处理的颗粒。由具有高比例乳糖的处方形成核心饱和颗粒允许乳糖溶解到水或水性PVP中。在干燥过程中，乳糖有助于将乳糖颗粒粘合在一起[17]。即使添加少量的水杨酸也会导致颗粒强度受损，即使在疏水性程度较低的情况下，也会损害颗粒产品的颗粒结构的均匀性。

然而，即使对于纯乳糖形成的核心饱和颗粒，半饱和外壳中形成的液桥比饱和核心区域中形成的液桥弱，因此半饱和粉末层可以脱落。这被称为“破坏性成核”[20]，当在水和水性PVP成核体系的处方中发现高比例的水杨酸时，这将是一个特别重要的机制。颗粒中较高比例的水杨酸会降低乳糖颗粒粘合在一起的可能性。液桥的粘合强度减弱会使颗粒在湍流制粒条件下更容易磨损和破碎，所得颗粒产物将由核饱和核组成，而没有原来的壳。

有限渗滤理论也支持这样的发现，即系统中水杨酸的存在减少了液体有效渗透通过粉末床的途径，这阻碍了液桥的形成并降低了颗粒强度。这可以解释为什么本文中的PVP有核颗粒与先前研究中的水有核颗粒相比在形状上更不规则[17]。在典型的制粒机条件下，与从低载药量生产的颗粒相比，以高载药量生产的颗粒的强度将无法抵抗机械叶轮力。

因此，在制粒和片剂制造中包含复杂的疏水性药物会损害制粒批次在颗粒形态和强度方面的均匀性。可以通过在粘合剂中加入聚合物来改善制剂的润湿性，如在水性PVP成核和造粒的情况下所见。

该研究表明，制剂润湿性是控制制粒过程中药物分布的关键因素。具有短渗透时间的制剂相对亲水，机械叶轮力对于在造粒批次中均匀分布药物以产生具有窄粒度分布和接近100%药物声称/含量的最终产品非常重要。然而，由于粉末和粘合剂之间的潜在疏水行为效应（特别是在高载药量时），可能无法实现颗粒形态的一致性，这会导致颗粒在制粒过程中破裂和磨损。对于具有较长液滴穿透时间的疏水性处方，形成的核会更小，并且由于粉末和粘合剂之间的粘附力较弱，叶轮力将对药物分布产生不利影响。为了改善药物分布，可以采用物理操作程序，例如更长的湿团聚时间，但这可以扩大颗粒尺寸分布。还可以选择具有所需药物含量的粗颗粒（例如在这种情况下为710μm颗粒）并回收不需要的颗粒。然而，这种方法可能在经济上不可行或耗费时间、能源和材料。使用表面化学方法并向粘合剂中添加聚合物或表面活性剂将提高处方的润湿性，尽管这并不总是可行的。非常低水平的疏水性粉末（该处方的比例约为20%）可用于制粒处方，而不会对粘合剂和粉末之间的润湿产生不利影响。然而，这可能不符合最终剂量设计的要求，因此预计表面活性剂和/或机械力在破坏结块的饱和粉末团块和均匀分布药物在造粒批次中发挥重要作用。

5.结论

非均相润湿制剂的成核和成核已经发现，对于亲水性和疏水性组分之间具有匹配粒度的制剂，非均相润湿性组分的成核和成核受到粉末润湿性和成核机制的复杂组合的影响。

这项研究是对Aulton和Banks[1]有影响力的工作的重要扩展，它验证了他们的原始结论，但对颗粒大小、结构和组成进行了更详细的分析。该研究证实，平均颗粒尺寸随着疏水性粉末比例的增加而减小。这归因于较弱和不太有效的液桥以及由于不存在半饱和外层而形成的较小尺寸的核。这些更小和更弱的颗粒也更容易变形和破损。

用亲水性制剂制粒产生了具有均匀药物含量、颗粒形态和大小的批次。相比之下，疏水性制剂的制粒损害了颗粒形态和尺寸均匀性，并使所有尺寸部分难以达到接近理想药物声明的一致药物含量。为了提高疏水性处方的润湿性，可以在粘合剂中加入聚合物或表面活性剂。随着粉末混合物中水杨酸比例的增加，液滴渗透时间增加，对于水性PVP有核情况，水杨酸的阈值浓度约为40wt%，而水的阈值浓度约为20wt%。案例。阈值表明亲水成核行为向疏水成核行为的转变，这可以通过液滴进入粉末床的混合固体成核-浸入润湿渗透来证明。阈值浓度也可以指示疏水作用的大小，从而指示造粒批次中药物分布的均匀性。

只要药物和赋形剂的初级粒径相对相似并且粉末和粘合剂之间存在亲水性润湿性，不均匀润湿制剂的制粒被认为不会对获得均匀的颗粒产品造成重大问题。产生强大的液桥，对颗粒生长和强度至关重要。在制粒过程中药物的均匀分布依赖于颗粒之间的有效材料转移，这取决于制剂的亲水润湿性和机械叶轮力以诱导颗粒材料转移。

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制剂工艺：制剂处方的疏水性对湿法制粒种药物分布的影响

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最后编辑于 2023-12-05 · 浏览 1479

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湿法制粒工艺，API难以润湿，这个问题如何解决

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