小核酸药物临床前药理药效平台，“一站式”服务赋能药物研发稳定性

小核酸药物因其候选靶点丰富、研发周期短、药效持久、特异性强以及临床开发成功率高等特点，有望成为继小分子药物、抗体药物之后的“第三次制药浪潮”。

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体内药效评价

小核酸药物评价模型优势

1、HUGO-GT^TM全人源化模型致病基因的全长覆盖，包含替换鼠源的UTR、外显子及内含子区域，相较于传统模型，其人源化程度更高，可以满足大多数药企及科研人员的项目需求，且没有专利及产权纠纷。

2、HUGO-GT^TM全人源化模型适用于多种药物临床前实验，例如ASO/CRISPR/siRNA等多种基因治疗方式。

3、HUGO-GT^TM模型的人源化区域与人类所携带的致病基因一致，能被小鼠良好地兼容，其质控已通过内部研发数据验证；且基于深入的管线调研，该模型人源化区域覆盖大部分药物靶点，便于高效的药物筛选。

4、针对研究人员的需求，我们也可提供定制或合作开发基因编辑小鼠模型，如基因敲除/敲入、点突变、人源化小鼠模型等，加速小核酸药物药效学验证实验的开展。

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小核酸药物生物分析

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小核酸药物体外药效评价

● 体外活性筛选和验证：mRNA/protein KD；

● 代谢产物活性试验；

● 脱靶分析试验。

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研究案例

以SMN2全人源化小鼠B6-hSMN2(SMA)为例

图1 靶向SMN2的ASO对B6-hSMN2(SMA)小鼠SMN蛋白和运动神经元的影响

以Spinraza公开信息为基础，合成与其结构和功能类似的反义寡核苷酸（ASO10-27，由GenScript合成），并以脑室内注射（icv）和皮下注射（s.c.）的方式，分别给予B6-hSMN2(SMA)小鼠不同剂量的ASO10-27。数据显示，脑室内注射（icv）的ASO可以增加B6-hSMN2(SMA)小鼠脑部SMN蛋白表达量（图1 a）和脊髓前角运动神经元个数（图1 b）。

图2 ASO处理提升B6-hSMN2(SMA)小鼠存活率并延缓组织病变

通过脑室内注射（icv）方式给药的B6-hSMN2(SMA)小鼠生存率明显提升，小鼠在78日龄仍保持存活。未经ASO治疗的B6-hSMN2(SMA)小鼠在35日龄出现脚趾坏死和断尾，ASO治疗组小鼠仅在43日龄出现脚趾轻微肿胀，未见脚趾坏死且尾巴尚存。在78日龄，部分ASO处理组小鼠才出现断尾现象，但仍未见脚趾坏死。